RU2713175C1 - Кислотно-минеральная композиция и энтеральный раствор в.а. маткевича для лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза - Google Patents

Abstract

Заявленная группа изобретений относится к области медицины и представляет собой состав для получения кислотно-минеральной композиции, предназначенной для приготовления энтерального раствора для лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза, включающей натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид, сульфат магния, а также соль, выбранную из натрия фосфата одно-, или дву-, или трехзамещенного, калия фосфата одно- или двузамещенного, натрия ацетата, взятых в количестве, обеспечивающем минерализацию энтерального раствора от 10,7 г до 14,0 г на 1 л, Na2ЭДТА или Nа3ДТПА в количестве, препятствующем образованию в растворе нерастворимых солей кальция и магния, а также карбоновые кислоты, выбранные из молочной, масляной, пропионовой и лимонной кислот, взятые в общем количестве, достаточном для поддержания рН раствора в диапазоне значений 4,61-5,8, и энтеральный раствор для лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза, включающий кислотно-минеральную композицию, полученную из компонентов заявленного состава, и питьевую очищенную воду, при этом очищенная вода содержится в количестве, обеспечивающем осмолярность раствора в интервале значений 280-310 мОсм/л. Использование заявленной группы изобретений обеспечивает длительный срок хранения раствора и сохранение его свойств при нагревании, раствор обеспечивает профилактику отеков после кишечного лаважа, способствует сокращению срока регенерации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при ее повреждениях и воспалении, снижению частоты внекишечных осложнений, связанных с повышенной проницаемостью кишечного барьера. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 1 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно, к гастроэнтерологии, колопроктологии, хирургии, терапии, аллергологии, токсикологии, наркологии, реаниматологии, дерматологии, нефрологии, комбустиологии, восстановительной медицине и др. и может быть использовано с целью проведения кишечного лаважа и энтеральной коррекции нарушений гомеостаза организма, сокращения срока регенерации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при ее повреждениях и воспалении, снижения частоты внекишечных осложнений, связанных с повышенной проницаемостью кишечного барьера, профилактики отеков после кишечного лаважа при различных заболеваниях.

Уровень техники

Из уровня техники известны различные кислотно-минеральные составы для лаважа желудочно-кишечного тракта. В частности, известен полиэтиленгликоль-электролитный водный раствор (торговое название «Фортране», «Лавакол»). Раствор применяют для проведения кишечного лаважа (КЛ) с целью детоксикации организма при острых отравлениях [Tenenbein М. Position Statement: Whole Bowel Irrigation / Clinical Toxicology, 1997. - №35 (7). - P. 753-762.], подготовки толстой кишки к диагностическим и оперативным вмешательствам [Костенко Н.В. Кишечный лаваж как метод подготовки толстой кишки к обследованию и операциям. Автореф. дисс. к.м.н., М, 1998. - 20 с.; Delmotte J.S. et al., Ann. Gastroenterology. Hepatol., 1988, 24, n 4 211-216.]. В основе механизма его действия лежит способность вызывать гиперосмолярную диарею. Входящий в состав раствора макрогол (например, 4000) - осмотически активное вещество, молекулы которого способны притягивать к себе воду, в том числе, в полость ЖКТ из кровеносного русла, создавая избыточный объем в кишке и, как следствие, сокращение ее мышечных волокон, вызывающих диарею.

Недостатком этого раствора является его гиперосмолярность по отношению к плазме, обуславливающая неконтролируемый транспорт воды из кровеносного русла в полость ЖКТ, вследствие которого могут развиваться сгущение крови, нарушение центральной гемодинамики и микроциркуляции. Другим недостатком этого раствора является то, что он содержит неполный набор макроэлементов, поэтому в результате диареи организм теряет недостающие в растворе макроэлементы, что может негативным образом сказываться насостоянии здоровья пациента. Недостатком этого раствора также является то, что значения его рН составляют 7,9-8,5, которые вызывают смещение рН внутренней среды кишки, в норме слабокислой, в щелочную сторону, что создает неблагоприятные условия обитания для нормальной кишечной флоры: бифидум- и лактобактерий, для которых благоприятной является слабокислая среда. Щелочная среда, подавляет рост нормофлоры, что выражается в снижении их численности, и способствует росту условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, т.е. щелочной раствор вызывает дисбактериоз кишечника [Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3-х т. / Б.А. Шендеров. - М.: ГРАНТЪ, 1998. - Т. I: Микрофлора человека и животных и ее функции. - 288 с.].

Известно средство для кишечного лаважа по патенту RU 2473330, представляющее собой электролитный раствор, основным действующим веществом в котором является сорбит в количестве 60-63 граммов. Сорбит, относящийся к классу шестиатомных спиртов, обладает осмотической активностью, благодаря чему вызывает послабляющее воздействие на кишечник.

Недостатком этого раствора является то, что он вызывает, подобно макроголу, гиперосмолярную диарею со всеми вытекающими представленными выше последствиями. В отличие от макрогола, использование сорбита, кроме того, вызывает слабость, тошноту, рвоту, головокружение, метеоризм, гипергликемию (у больных декомпенсированным сахарным диабетом), синдром раздраженного кишечника и ухудшение всасывания фруктозы, ацидоз, задержку мочеиспускания, сухость во рту и жажду, дегидратацию, застой крови в легких, гипотензию, тахикардию, боли, подобные стенокардитическим, нечеткость зрения, судороги, ринит, озноб, боль в спине, аллергические реакции, включая крапивницу. Сорбит, содержащийся в клетках нервов и глаз, может стать причиной невропатии, а также диабетической ретинопатии. Большие количества сорбита могут значительно изменять сердечно-легочную и почечную функцию. Противопоказаниями к использованию сорбита являются: гиперчувствительность, непереносимость фруктозы; декомпенсированный сахарный диабет, асцит, колит, холелитиаз, синдром раздраженной толстой кишки, ожирение. Не рекомендуется длительное применение в качестве слабительного [Сорбит. Описание вещества // Режим доступа: http://www.neboleem.net/sorbit.php; http://gipocrat.ru/farmacied_d1_22.phtml].

Таким образом, использование раствора с сорбитом для проведения кишечного лаважа чревато возникновением клинически значимых реакций и серьезных осложнений и возможно лишь в качестве слабительного средства в течение непродолжительного времени с учетом противопоказаний и риска побочных реакций.Из литературных источников известно, что все растворы, физико-химические свойства которых отличаются от физико-химических характеристик химуса, при промывании ЖКТ отрицательно влияют на состав крови и состояние микробиоценоза кишки [Гальперин, Ю.М. Пищеварение и гомеостаз / Ю.М. Гальперин, П.И. Лазарев. - М.: Наука, 1986. - 304 с.]. При небольших объемах промывающего раствора типа «Фортранс» (например, до 1,5-2 л), эти нарушения могут оказаться клинически незамеченными благодаря компенсаторным способностям организма. Проблема состоит в том, что для эффективного очищения ЖКТ и детоксикации организма требуется объем промывающего раствора, больший, чем объем ЖКТ. У взрослого человека массой тела 60-70 кг он в среднем равен 3 литрам. Чем больше объем промывающего раствора, тем эффективнее удается очистить кишечник. Так, например, в практике клинической токсикологии существует правило промывания желудка и толстой кишки «до чистых промывных вод». Для этого требуются десятки литров воды. При острых отравлениях применяют КЛ с использованием десятков литров раствора [Маткевич, В.А. Кишечный лаваж при острых пероральных отравлениях / В.А. Маткевич, Е.А. Лужников // Неотложная клиническая токсикология: рук-во для врачей / под ред. Е.А. Лужникова. - М.: Медпрактика-М, 2007. - Гл. VI. - С. 269-276.].

Известно, что состав внутренней среды тонкой кишки (химуса) достаточно жестко стабилизирован [Баклыкова Н.М. Состав и приготовление сред для внутрикишечного введения при перитоните. - Методические рекомендации. М., 1986. - 19 с.; Гальперин Ю.М, Попова Т.С. В кн.: Пути коррекции метаболических расстройств в экстренной и плановой хирургии. - М., 1976.]. Гомеостаз химуса обеспечивается микрофлорой кишечника и интенсивным массообменом между энтеральной средой и плазмой крови. Эти обстоятельства необходимо учитывать при выборе раствора для промывания кишечника. При несоответствии физико-химических характеристик раствора и химуса, при больших объемах раствора изменяется состав внутренней среды кишки и нарушается физиологический градиент концентраций химических веществ в полости кишки и крови, что вызывает их перераспределение, в результате которого возникают водно-электролитные нарушения плазмы крови. Характер и степень таких нарушений находятся в прямой зависимости от объема, характера и степени несбалансированности раствора, используемого для промывания. Так, например, при отсутствии или недостатке в промывающем растворе ионов калия, они из среды, имеющей большую концентрацию, то есть, из плазмы крови перемещаются в среду с меньшей концентрацией, т.е. в полость ЖКТ и с раствором удаляются из организма. При этом концентрация калия в плазме крови снижается. Его потери могут быть опасны для здоровья и жизни пациента. При избыточной концентрации калия в промывающем растворе возникает противоположное состояние. Массообмен других макроэлементов через кишечную стенку подчиняется такой же закономерности.

Изменение концентрационных значений электролитов плазмы крови (в особенности натрия) влечет за собой изменения ее осмоляльности и рН, водного баланса организма.

По этой причине, применение нефизиологичных по отношению к химусу растворов для промывания тонкой кишки в объеме более 3 л, например, фортранса, лавакола или содержащих другие осмотически активные вещества (сорбит, манит, лактулозу и др.), неизбежно приводит к названым нарушениям и негативным образом сказывается на состоянии пациентов [Баклыкова Н.М. / Возможности применения кишечного диализа для коррекции метаболических нарушений при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости // Труды НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Том XXIII. Москва. 1976. С. 152.; Глозман О.С., Касаткина А.П. Современные методы активной терапии острых токсикозов. - М., Медгиз. 1959. 276 с.].

Из уровня техники известен солевой энтеральный раствор (СЭР), созданный в соответствии с качественным составом анионов и катионов, содержащихся в химусе [Баклыкова Н.М. Состав и приготовление сред для внутрикишечного введения при перитоните. Методические рекомендации. М., 1986. - 19 с.]. Этот энтеральный раствор готовят ex tempore по рецепту, имеющему шесть вариантов, путем растворения солей дистиллированной водой. Как указывает автор, независимо от варианта рецепта, ионный состав готового раствора во всех случаях идентичный. В состав этого раствора, по 6-ти вариантам прописи, входят такие соли как: натрия и калия хлорид и фосфат, натрия ацетат, кальция хлорид и магния сульфат, лимонная кислота, а также дистиллированная вода в качестве растворителя солей. Осмолярность раствора составляет порядка 235 мОсм/л, его рН имеет значения 5,5-5,8.

СЭР применяют в качестве энтерального питания при перитоните, а также, для КЛ при функциональной кишечной непроходимости и острых пероральных отравлениях.

Недостатком СЭР является то, что он не подлежит длительному хранению, так как в течение нескольких часов после приготовления мутнеет, а затем, в нем образуется осадок. В целях профилактики тепловой потери тела пациента во время КЛ раствор перед употреблением необходимо подогревать до 37-40°С. Причем, нагревание раствора требует определенных условий и правил (водяная баня или специальное устройство). Быстрое нагревание или его перегревание, даже, немногим более 40°С, также вызывает помутнение. Помутнение раствора и выпадение осадка обусловлены тем, что входящие в состав раствора катионы кальция (Са²⁺) и магния (Mg²⁺) вступают в химическую реакцию с анионами SO₄ ^2- и PO₄ ^3- и образуют нерастворимые соли CaSO₄, Са₃(PO₄)₂ и MgHPO₄. Применение мутного или с осадком раствора недопустимо, так как его ионный состав в этих случаях уже не соответствует исходному составу, и чревато возникновением нарушений электролитного баланса крови во время КЛ. Нестабильность состава раствора снижает его потребительские качества как товара.

Другим недостатком этого раствора является то, что после процедуры КЛ довольно часто развивается гипергидратация организма (отеки) [Маткевич В.А. Кишечный лаваж при острых пероральных отравлениях. - Автореф. дисс. к.м.н., М., 1988]. Этот недостаток связан с тем, что величина осмотического давления раствора (235 мОсм/л) значительно ниже, чем - плазмы крови человека (нормальные значения варьируются в пределах 280-310 мОсм/кг и в среднем составляют 294,1±1,3 мОсм/кг) [Fabian M.J., Proctor K.G. Hemodynamic actions of acute ethanol after resuscitation from traumatic brain injury. J. Trauma. 2002; 53: 864-75]. Известно, что объем и скорость всасывания жидкости в ЖКТ находятся в прямой зависимости от градиента осмотического давления этой жидкости и плазмы крови. Вследствие того, что осмотическое давление СЭР значительно ниже коллоидно-осмотического давления плазмы крови, он легко всасывается из ЖКТ в кровь. Поступление его в избыточном количестве вызывает образование отеков, ухудшающих состояние пациента и требующих специальных лечебных мероприятий.

Недостатком раствора также является то, что для его приготовления в качестве растворителя солей автором рекомендуется использовать дистиллированную воду без других вариантов, что ограничивает технологические возможности данного решения.

Известен также СЭР по патенту на изобретение РФ №2178696, которому присущи недостатки, раскрытые при описании предыдущего аналога.

В качестве прототипа выбран СЭР, величина осмолярности которого соответствует величине осмолярности плазмы крови конкретного больного, что позволяет предупреждать нарушения водного баланса организма при проведении кишечного лаважа [Патент на изобретение РФ №2190412]. Изменение осмолярности раствора как в сторону повышения, так и в сторону уменьшения достигается изменением концентрации в нем солей. Готовить растворы с разной концентрацией можно путем растворения различного количества солей в заданном объеме воды, что в условиях массового производства неудобно, либо растворения заданного количества солей в разном объеме воды, что представляется более эргономичным.

Авторы указанного изобретения для получения раствора, имеющего необходимое значение осмолярности, соответствующее осмолярности плазмы крови, предложили рассчитывать необходимый для растворения заданного количества солей объем воды по формуле. При этом необходимо знать исходную величину коллоидно-осмотического давления плазмы крови. Величина объема воды, необходимого для приготовления раствора, обратно пропорциональна величине коллоидно-осмотического давления плазмы крови.

Недостатком данного технического решения является то, что для приготовления раствора с заданной осмолярностью, соответствующей величине осмоляльности плазмы крови конкретного пациента, в каждом случае необходимо предварительно сделать лабораторный анализ крови пациента для определения этого показателя, что возможно только в условиях медицинского учреждения, оснащенного лабораторией. В амбулаторных, полевых и домашних условиях это невыполнимо. Кроме того, такой подход исключает возможность серийного производства готового к употреблению раствора. Другим недостатком такого раствора является то, что он не стойкий и быстро мутнеет и дает осадок, а при повышении концентрации солей с целью увеличения его осмолярности, срок годности раствора еще больше сокращается. Кроме того, отсутствуют сведения о том, что раствор-прототип способствует ускорению регенерации слизистой оболочки ЖКТ при ее повреждениях и воспалении.

Раскрытие изобретения

Технической проблемой, решаемой заявляемым изобретением, является разработка состава энтерального раствора для лаважа желудочно-кишечного тракта, коррекции нарушений гомеостаза, лишенного недостатков, характерных для перечисленных выше аналогов.

Техническим результатом заявляемого изобретения является сохранение качественных характеристик кислотно-минеральной композиции (КМК) в виде сухого порошка и готового к употреблению раствора в течение длительного срока хранения раствора (не менее 1 года), и при нагревании раствора, при обеспечении возможности его использования в качестве средства, способствующего регенерации слизистой оболочки ЖКТ. Энтеральный раствор также может быть использован для профилактики отеков. Состав КМК и энтерального раствора является универсальным для выполнения пациентам лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза.

Указанный технический результат достигается тем, что для приготовления предлагаемых кислотно-минеральных композиций (КМК) и энтерального раствора, используют натрия фосфат одно- или дву-, или трехзамещенный, или калия фосфат одно- или двузамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат или без него, калия хлорид, кальция хлорид, магния сульфат, лимонную кислоту или без нее, а в качестве растворителя солей и кислот для приготовления энтерального раствора из КМК используют питьевую очищенную воду, в таком диапазоне объемов, в котором растворенные соли и кислоты создают осмолярность раствора в интервале значений 280-310 мОсм/л, кроме того, КМК и раствор дополнительно содержат полиаминополикарбоновые кислоты, препятствующие образованию в растворе нерастворимых солей, и короткоцепочные карбоновые (жирные) кислоты в количестве, обеспечивающим рН раствора в интервале значений 4,61-5,8.

Для приготовления КМК и предлагаемого энтерального раствора используют один из шести равноценных вариантов (см. таблицу 1 и 2):

• по первому варианту КМК и энтеральный раствор содержат натрия фосфат трехзамещенный, натрия хлорид, калия хлорид, лимонную, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Na₂ЭДTA или Na₃ДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат;

• по второму варианту КМК и энтеральный раствор содержат натрия фосфат двузамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, лимонную, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Na₂ЭДТА или Na₃ДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат;

• по третьему варианту КМК и энтеральный раствор содержат натрия фосфат однозамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Na₂ЭДТА или Na₃ДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат;

• по четвертому варианту КМК и энтеральный раствор содержат калия фосфат однозамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Na₂ЭДТА или Na₃ДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат;

• по пятому варианту КМК и энтеральный раствор содержат натрия фосфат однозамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия фосфат двузамещенный 3-х водный, лимонную, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Na₂ЭДТА или Na₃ДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат;

• по шестому варианту КМК и энтеральный раствор содержат натрия фосфат двузамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, лимонную, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Na₂ЭДТА или Na₃ДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат.

Во всех вариантах КМК кальция хлорид и магния сульфат, изолированы друг от друга и от смеси оставшихся ингредиентов. Соотношения ингредиентов в КМК по всем шести вариантам представлены в Таблице 1, соотношения ингредиентов в энтеральном растворе по всем шести вариантам представлены в Таблице 2, мас. %.

В изобретении использованы безводные кислоты - пропионовая, масляная (жидкости) и лимонная (порошок), а также, молочная кислота 80%.

Предлагаемое техническое решение обеспечивает энтеральному раствору дополнительные свойства, благодаря которым, его использование для КЛ способствует сокращению срока регенерации слизистой оболочки ЖКТ при ее повреждениях и воспалении, и, как следствие ускоренной регенерации слизистой оболочки ЖКТ - снижению частоты внекишечных инфекционных осложнений, вызванных повышенной проницаемостью кишечного барьера.

Заявляемый состав предлагаемого раствора характеризуется увеличением срока хранения энтерального раствора (до срока, отвечающего потребительскому свойству товара) и возможностью нагревания до 37-40°C с сохранением его свойств, что предупреждает его помутнение и образование в нем осадка, при ускорении регенерации эпителиоцитов ЖКТ. Данные свойства обеспечиваются посредством изменения качественного и количественного состава компонентов, в т.ч за счет добавления в раствор короткоцепочных жирных кислот (КЦЖК) и полиаминополикарбоновых кислот, блокирующих взаимодействие катионов и анионов, способных образовывать нерастворимые соли в растворе.

Заявляемый состав не вызывает отеки у пациентов после кишечного лаважа (и может применяться в т.ч. для профилактики отеков) за счет использования квазиосмотичного плазме крови раствора, значения осмолярности которого «покрывают» диапазон физиологических показателей (280-310 мОсм/кг) осмоляльности плазмы крови, что делает необязательным предварительное определение осмоляльности плазмы пациента перед КЛ, необходимое при использовании прототипа.

Энтеральный раствор, изоионичный химусу и квазиосмотичный плазме крови, содержит натрия фосфат одно- или дву-, или трехзамещенный, или калия фосфат одно- или двузамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, кальция хлорид, магния сульфат, лимонную кислоту (или без нее), очищенную питьевую воду, а также дополнительно содержит комплексоны в достаточном количестве для блокирования в растворе катионов Са²⁺ и Mg²⁺, в частности, полиаминополикарбоновые кислоты (ПАПКК) или их соли, например, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na₂ЭДТА, или «Трилон Б»), или тринатриевую соль диэтилентриаминпентоуксусной (Na₃ДТПА), или иминодиуксусную, или нитрилотриуксусную кислоты.

ПАПКК, например, Na₂ЭДТА и Na₃ДТПА, способны образовывать стойкие, мало диссоциирующие комплексы с двух-, трех- и четырехвалентными катионами, в данном случае - с катионами Са²⁺, соответственно образуя CaNa₂ЭДТА (тетацин) и CaNa₃ДТПА (пентацин), а также с катионами Mg²⁺, препятствуя их взаимодействию в солевом растворе с анионами SO₄ ^2- и PO₄ ^3- и, тем самым, предотвращая образование нерастворимых в воде солей: CaSO₄, Са₃(PO₄)₂ и MgHPO₄. При этом они не изменяют рН раствора и не снижают концентрацию кальция и магния в крови, быстро выводятся из организма с мочой и метаболизируются в почках до образования углекислого газа. Выводят тяжелые металлы и свободные радикалы из организма.

Раствор, содержащий тетацин или пентацин, можно нагревать и длительно хранить. Срок хранения раствора зависит от концентрации этих комплексонов. Для связывания катионов, например, кальция в растворе необходимо эквивалентное количество Na₂ЭДТА или Na₃ДТПА. Известно, что предлагаемые комплексоны предназначены для парентерального введения, так как плохо всасываются из ЖКТ, а именно, в кровь поступает всего 2-5% от их общего количества, принятого внутрь [Семенов Д.И., Трегубенко И.П. Комплексоны в биологии и медицине / Свердловск: УНЦ АН СССР, 1984. - 281 с. // Режим доступа: https://www.ipae.uran.ru/sites/default/files/Complexones.pdf]. Однократная лечебная доза при внутривенном введении составляет 2 г, а суточная - 4 г [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 томах. Т. 2. 11-е изд. стер. - М.: Медицина, 1988. С. 186.]. Предлагаемый раствор, содержащий Na₂ЭДТА или Na₃ДТПА, предназначен для приема внутрь. Расчеты показывают, что разовой дозе 2 г при внутривенном введении эквивалентна доза 40 г при пероральном приеме Na₂ЭДТА или Na₃ДТПА.

С целью выяснения зависимости продолжительности срока хранения раствора от концентрации Na₂ЭДТА в нем, нами были проведены исследования, которые показали, что концентрация Na₂ЭДТА 0,07-0,09%, что соответствует удельному содержанию 0,029-0,118 мас. % в 1-6 вариантах прописей предлагаемого раствора, обеспечивает стабилизацию его в течение 1-4 лет. В период наблюдения раствор оставался прозрачным и не имел осадка. При меньших концентрация Na₂ЭДТА в растворе (см. Таб. 3) раствор мутнел и давал осадок. Срок годности 1-4 года при соблюдении стерильности раствора отвечает условиям его серийного производства и массового потребления.

Зависимость сроков хранения энтерального раствора от концентрации в нем Na₂ЭДТА представлена в таблице 3.

Примечание: * - указанные сроки хранения раствора определены при комнатной температуре на свету. Срок наблюдения 4 года.

Нагревание раствора, содержащего 0,07-0,09% Na₂ЭДТА, до 40°С не вызывало его помутнения, в отличие от раствора-прототипа. Концентрация Na₂ЭДТА менее 0,07% не обеспечивала прозрачность раствора при его нагревании.

В зависимости от показаний КЛ проводят в объеме от 4 до 30 л СЭР [Маткевич В.А. Кишечный лаваж // Медицинская токсикология: национальное руководство / Под ред. Е.А. Лужникова. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2012. - Гл. 4. - С. 162-186.].

Расчеты показывают, что для приготовления раствора в объеме 30 л для получения концентрации 0,09% потребуется 27,0 г Na₂ЭДТА, часть от этого количества, составляющая 5%, которая включается в процесс резорбции, равна 1,35 г, что ниже одноразовой лечебной дозы при ее внутривенном введении. Указанный объем раствора вполне достаточен для проведения процедуры КЛ у больных с тяжелым соматическим статусом. При удовлетворительном состоянии пациента достаточен меньший объем раствора, например, 4,5 л, в котором при концентрации 0,09% содержится 4,05 г Na₂ЭДТА, 5% от этого количества составляет 0,2 г. На практике во время кишечного лаважа порядка 90% объема, введенного в ЖКТ раствора, удаляется естественным путем. В оставшейся внутри тела пациента части раствора содержание Na₂ЭДТА соответственно составляет 1/10 от общего количества. Такие дозы предлагаемых комплексонов являются безопасными для человека. CaNa₂ЭДТА и CaNa₃ДТПА хорошо растворимы в воде и, потому, та их часть, которая попадает в кровь, легко выводится из организма через почки [Семенов Д.И., Трегубенко И.П. Комплексоны в биологии и медицине / Свердловск: УНЦ АН СССР, 1984. - 281 с. // Режим доступа: https://www.ipae.uran.ru/sites/default/files/Complexones.pdf; Зорина Л.А. Современное состояние вопроса применения CaNa₂ЭДТА при интоксикации свинцом в клинике.- Гиг. Труда. - 1963. - №8. - С. 9-14.].

Кроме того, энтеральный раствор дополнительно содержит комплекс КЦЖК в количестве, обеспечивающем рН раствора в диапазоне значений 4,61-5,8, при их соотношении удельного веса в смеси, близком к физиологическому.

Опытным путем было установлено, что добавление в предлагаемый раствор кислот: молочной, пропионовой и масляной в количестве 0,026-0,092; 0,026-0,063 и 0,013-0,031 мас. % соответственно, закисляют его до значений рН в пределах 4,61-5,8. Добавление указанных кислот больше предлагаемого количества сопряжено со снижением рН раствора ниже 4,61, что является не физиологичным для кишечника, а с учетом использования его больших объемов, необходимых для КЛ, может негативным образом сказаться на состоянии пациента.

Выбор концентраций кислот и их соотношение в смеси сделан с учетом допустимых норм использования этих кислот в пищевой промышленности и их физиологическим содержанием в полости кишечника. По данным Т.Д. Боковой, Н.И. Урсовой и М.Д. Ардатской (2008) референтные значения пропионовой и масляной кислот составляют соответственно 1,79±0,95 и 1,75±0,85 мг/г фекалий [Бокова Т.Д., Урсова Н.И., Ардатская М.Д. Нарушения спектра короткоцепочечных жирных кислот у детей с ожирением и их коррекция с помощью нормофлорина-Д // Режим доступа: http://normoflorin.ru/нарушения-спектра-короткоцепочечных]. При таких концентрационных значениях в результате однократного физиологического опорожнения кишечника удаляется порядка 0,25-0,8 г пропионовой и 0,27-0,78 г масляной кислоты, что составляет всего 5% от их общего пула в кишечнике [Шендеров Б.А. Мишени и эффекты короткоцепочечных жирных кислот // Современная медицинская наука 2013, №1-2 Режим доступа: https://www.researchgate.net/publicatiori/286456237_Effekty_i_miseni_letucih_ztrnyh_kislot].

Молочная (α-оксипропионовая) кислота является натуральным продуктом и может рассматриваться как биологически безопасный продукт, поскольку является естественным метаболитом организма человека, животных и растений, обладает сильным антимикробным действием, способностью подавлять рост гнилостной микрофлоры кишечника, снижать образование токсичных продуктов разложения органических веществ в организме, улучшать обменные процессы, регулировать рН. Пищевая молочная кислота не имеет противопоказаний и разрешена в диете при различных заболеваниях почек, желчного пузыря и поджелудочной железы.

КЦЖК являются естественными метаболитами, образующимися в кишечнике в процессе переработки олиго- и полисахаридов сахаролитической микрофлорой. Закисляя кишечную среду, они тем самым, проявляют свой антагонизм по отношению к протеолитической, в том числе, условно-патогенной флоре, подавляя ее рост [Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3-х т. / Б.А. Шендеров. - М.: ГРАНТЪ, 1998. - Т. I: Микрофлора человека и животных и ее функции. - 288 с.]. При уменьшении пула условно-патогенной флоры снижается ее вирулентность и инвазивность. Таким образом, раствор, обогащенный КЦЖК, проявляет пребиотические свойства, способствующие профилактике и устранению воспалительных процессов в кишечнике.

Другим ключевым моментом является то, что в отличие от основной массы эукариотических клеток, которые получают питательные вещества исключительно посредством кровеносной системы, эпителиоциты слизистой оболочки ЖКТ в большей своей части получают питание из полости ЖКТ в виде КЦЖК, являющихся для этих клеток эксклюзивным пищевым (энергетическим) субстратом. Состояния, характеризующиеся дефицитом пищевого субстрата, вызывают атрофию слизистой оболочки ЖКТ. КЦЖК, содержащиеся в предлагаемом энтеральном растворе, могут использоваться эпителиальными клетками кишки в качестве дополнительного энергетического источника. Обеспечение адекватного дополнительного пищевого ресурса в условиях его исходного дефицита способствует росту эпителиоцитов, а, следовательно, ускоренной регенерации слизистой оболочки и заживлению ее дефектов.

В свою очередь, процесс восстановления целостности слизистой оболочки кишечника при ее повреждениях и воспалении чрезвычайно важен в аспекте профилактики и коррекции синдрома избыточной проницаемости кишечного барьера для микробных токсинов и самих патогенов, других биологически активных патологических веществ во внутреннюю среду организма, в том числе, в системный кровоток. Нормализация кишечной проницаемости способствует снижению риска развития внекишечных осложнений воспалительного характера, в том числе, пневмонии.

В предлагаемом растворе масса воды, составляющая в зависимости от прописи из шести вариантов 97,78-98,68 м % от общей массы раствора, обуславливает такую концентрацию солей и кислот, которой соответствует осмолярность раствора в диапазоне 280-310 мОсм/л. Осмолярность раствора зависит от концентрации солей и кислот, при одинаковых весовых значениях которых, их концентрация находится в обратной зависимости от количества воды, необходимого для их растворения. Благодаря осмотическому давлению раствора, близкому (квазиосмотичному) к физиологическим значениям коллоидно-осмотического давления плазмы крови, предупреждается избыточное поступление воды из ЖКТ в сосудистое русло, вследствие чего снижается риск возникновения отеков. Пациентам, склонным к отекам, целесообразно проводить КЛ раствором с максимальной величиной осмолярности - 310 мОсм/л. При значениях осмолярности раствора более 310 мОсм/л, появляется риск образования дефицита воды в организме после КЛ за счет ее перемещения из сосудистого русла в полость ЖКТ, а затем в виде диареи - наружу [Маткевич В.А. Кишечный лаваж // Медицинская токсикология: национальное руководство / Под ред. Е.А. Лужникова. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2012. - Гл. 4. - С. 162-186.].

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется иллюстративными материалами, на которых представлена картина ускоренного восстановления слизистой оболочки ЖКТ конкретного пациента (по итогам клинического наблюдения) благодаря применению предлагаемого раствора. На фиг. 1 представлена картина повреждения слизистой оболочки участков пищевода (химический ожог) пациента до начала лечения. На фиг. 2 и 3 представлена картина состояния слизистой оболочки разных отделов пищевода через 5 дней. На фиг. 4 и 5 -состояние слизистой оболочки желудка и 12-типерстной кишки, соответственно, в тот же срок.

Осуществление изобретения

Изготовление КМК и энтерального раствора (ЭР).

Производство предлагаемого раствора может быть осуществлено либо в готовом к употреблению виде, либо в виде полуфабриката - комплекта КМК (концентратов всех ингредиентов, с изолированным размещением от других компонентов магния сульфата (в виде порошка или раствора) и раствора кальция хлорида). Во втором случае, потребитель может приготовить раствор по прилагаемой инструкции сам. КМК может быть изготовлен в виде серии на определенный объем раствора, например, 4,5 или 30 л и т.д. с указанием общей массы ингредиентов и расчетного объема воды.

Энтеральный раствор из КМК готовят следующим образом. КМК, кроме солей магния и кальция, растворяют в 2/3 от заданного объема питьевой очищенной воды, затем добавляют магния сульфат (в виде порошка или раствора) и кальция хлорид в виде раствора. После этого доливают питьевую очищенную воду до заданного объема.

Предлагаемый раствор применяют следующим образом.

I. Кишечный лаваж.

Минимальный объем раствора, необходимый для эффективного промывания ЖКТ взрослого человека, равен 3,0-4,5 л раствора на 1 процедуру. Кишечный лаваж проводится натощак (голодный период должен быть не менее 5-6 часов). Проводить процедуру, особенно первую, лучше утром. Перед употреблением раствор подогревают (до 37-40°C).

Пациент пьет раствор порциями по 150-200 мл через каждые 5 минут. Обычно кишечник начинает самостоятельно опорожняться также порциями после того, как пациенты выпивают 1,5-2,5 л раствора. Процедура продолжается до того момента, когда испражнения становятся прозрачными (они могут быть желтоватого цвета), после чего пациент прекращает пить раствор, но в течение последующих 30-40 минут еще могут быть дефекации, затем кишечные выделения прекращаются. Спустя 1-1,5 часа, пациент должен принять пищу, богатую пищевыми волокнами (предпочтительны каши из цельных нешлифованных зерен на воде без сахара, курага). В дальнейшем пациент питается как обычно, исключая острую, жирную пищу, копчености и алкоголь в течение 2-3 дней.

Средняя продолжительность процедуры составляет 3 часа. После процедуры КЛ пациент может заниматься обычными делами, не опасаясь рецидива диареи.

В случаях, когда пациенты из-за тяжести состояния не могут самостоятельно принимать раствор, специалисты вводят его через зонд.

Показания к кишечному лаважу:

1. Экзо- и эндотоксикоз;

2. Дисбиоз кишечника;

3. Острый и хронический гепатит;

4. Острый и хронический панкреатит;

5. Гастриты, энтероколиты;

6. Дискинезия желчных путей;

7. Запор I-III степени функционального характера;

8. Кишечные инфекционные заболевания;

9. Хронический пиелонефрит;

10. Заболевания с поражением кожи (атопический дерматит, нейродермит, псориаз, экзема, угревая сыпь и др.);

11. Острые и хронические аллергические заболевания;

12. Бронхиальная астма, воспалительные неспецифические бронхолегочные заболевания;

13. Заболевания, связанные с гормональными расстройствами и нарушениями обмена веществ, в том числе, кальциноз (дерматомиозит, склеродермия, оссифицирующий миозит), патологическое окостенение скелета, артриты с отложением солей, отложение кальция в почках;

14. Алкогольный похмельный синдром, запой, абстинентный синдром (в т.ч., алкогольный галлюциноз, делирий);

15. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза;

16. Послеоперационные и травматические парезы кишки;

17. Ожоговая болезнь;

18. Лучевая болезнь;

19. Онкологические заболевания;

20. Подготовка к плановым операциям и эндоскопическим исследованиям;

21. Газовая гангрена.

В качестве профилактики заболеваний КЛ рекомендуется лицам:

После стрессов, погрешности в диете, рацион которых содержит недостаточное количество клетчатки, имеющим беспорядочное питание, ведущим малоподвижный образ жизни, склонным к ожирению, подверженным частым простудным заболеваниям, занятым в производстве с вредными для здоровья факторами, имеющим вредные привычки.

Абсолютными противопоказаниями являются кишечная непроходимость механической этиологии (опухоли кишечника, рубцовое сужение кишки, механическое сдавливание кишки извне и др.), желудочно-кишечные и другие внутренние кровотечения, угроза и перфорация полого органа ЖКТ, острый аппендицит, вторая половина беременности, гипертонический криз, острая сердечно-сосудистая патология и легочная недостаточность.

Относительными противопоказаниями являются желче- и мочекаменная болезнь, диабет I типа, обострение геморроя, первая половина беременности, гемофилия.

II. Нутриционная коррекция

Пациент принимает раствор порциями (например, по 200 мл) в течение 1 дня в общем объеме до 1,5 л. При употреблении раствора в объеме более 1,5 литров у взрослого человека может возникнуть диарея, т.е. получиться эффект кишечного лаважа.

Показания:

1. Недостаток электролитов в организме (например, их потеря с обильным потом, при диарее, ассоциированной с кишечной инфекцией и др.);

2. Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта;

3. Ацидоз, в том числе, у спортсменов в период интенсивных физических нагрузок, при алкогольном похмельном синдроме;

4. Шок, в том числе, постгеморрагический;

5. Лучевая болезнь;

6. Послеоперационный период.

Заявленные свойства предлагаемого раствора подтверждаются результатами проведенных исследований.

Под наблюдением находились 19 больных мужского пола в возрасте от 37 до 85 лет с тяжелыми отравлениями прижигающими жидкостями. В 11 случаях отравление было вызвано пероральным приемом щелочи, в 8-и - концентрированной уксусной кислоты. У всех больных с помощью эндоскопического исследования - эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) был выявлен химический ожог слизистой оболочки рта, глотки, пищевода и желудка. Из общего числа больных у 13-ти имелся ожог желудка 2-3 степени, у 6-ти - 3-4 степени. 11-ти больным, в том числе 3-м с ожогом желудка 3-4 степени, в комплекс лечебных мероприятий был включен КЛ с использованием предлагаемого раствора (наблюдаемая группа). Группу сравнения составили 8 больных, получивших стандартную терапию, которым КЛ осуществляли с помощью СЭР (прототип).

Больным наблюдаемой группы в первые часы химической травмы после назначения обезболивающих и спазмолитических средств и зондового промывания желудка давали пить по 200 мл каждые 5 минут предлагаемый раствор. С учетом специфики отравления (риск кровотечения) в данных случаях раствор не подогревали, его температура составляла 18-22°С. Через 1,5-2 часа у больных появлялась диарея. Промывание ЖКТ проводили до появления из прямой кишки светлых полупрозрачных вод. Общий объем раствора составлял от 3 до 4,5 л. Процедуру КЛ пациенты переносили удовлетворительно, реакций и осложнений не было. В последующие дни в качестве нутриционной коррекции пациентам давали тот же раствор внутрь порциями по 200 мл в общем объеме 1,5-3 л в день.

Сравнительная оценка результатов лечения показала, что у больных наблюдаемой группы на 5-е сутки отмечалась четкая положительная динамика процесса очищения пораженных участков слизистой оболочки пищевода и желудка: исчезли некротические массы, уменьшилась толщина наложений фибрина, появились участки грануляций. В группе сравнения к этому сроку признаков заживления местных дефектов слизистой оболочки пищевода и желудка еще не отмечалось. Частота пневмонии в наблюдаемой и группе сравнения составила 18,2 и 37,5%, соответственно. В группе сравнения умерло 2-е больных, а в наблюдаемой - все остались живы, при этом средний срок госпитализации у них сократился по сравнению с первой группой на 25%.

Таким образом, использование предлагаемого раствора в составе комплексной терапии отравлений прижигающими жидкостями способствует ускорению процессов заживления пораженных участков слизистой оболочки, снижению частоты пневмонии как осложнения отравления на 48,5% и сокращению среднего срока госпитализации.

В качестве примера ускоренного восстановления слизистой оболочки ЖКТ благодаря применению предлагаемого раствора может служить клиническое наблюдение.

Больной Д. 44 лет. Диагноз: Отравление уксусной эссенцией от 17.01.2017 г.

Первое исследование ЭГДС было сделано 18.01.2017 г. при поступлении больного в стационар.

Описание картины ЭГДС: Слизистая пищевода выражено отечная, со сливными циркулярными наложениями светлого фибрина различной плотности. Видны множественные эрозии. Слизистая желудка гиперемирована, отечная с множественными острыми эрозиями до 0,2 см в диаметре с чистым дном. Слизистая 12-перстной кишки со сливными наложениями светлого фибрина. Слизистая постбульбарного отдела также гиперемирована, отечная, определяются множественные линейные язвенные дефекты с чистым дном глубиной до 0,2 см и линейные эрозии с чистым дном.

Заключение: Распространенный эрозивно-язвенный ожоговый эзофагит, распространенный эрозивный ожоговый гастрит, распространенный язвенный ожоговый дуоденит.

На фиг. 1 представлена картина повреждения слизистой оболочки участков пищевода (химический ожог) пациента до начала лечения.

Дополнительно к комплексу стандартной терапии, в первый же день пациенту был проведен КЛ по представленной выше методике, предлагаемым раствором в объеме 4,5 л, приготовленным по второму варианту прописи (удельный вес ингредиентов в м %): Натрия фосфата двузамещенного 12-ти водного - 0,61; натрия хлорида - 0,375; натрия ацетата 3-х водного - 0,074; калия хлорида - 0,168; кислот: лимонной - 0,055, молочной - 0,026, пропионовой - 0,026 и масляной - 0,013; Na₂ЭДТА - 0,029, кальция хлорида - 0,164; магния сульфата - 0,137 и питьевой очищенной воды - 98,35.

В последующие 5 дней в качестве нутриционной коррекции пациенту был назначен тот же раствор внутрь порциями по 200 мл в общем объеме 2-3 л в течение дня. Осложнений и побочных явлений не было, переносил прием раствора хорошо. Состояние пациента улучшалось, отмечалась нормализация водно-электролитного баланса. На пятый день лечебных мероприятий пациенту была проведена повторная ЭГДС.

Описание картины ЭГДС от 23.01.2017 г.:

Четкая положительная динамика состояния ожоговой поверхности: пищевод - слизистая умеренно отечная, в верхней трети фибрин фрагментировался, остаются сливные циркулярные наложения светлого фибрина различной плотности в средней трети пищевода, на участке с 35 до 40 см слизистая очистилась от фибрина. Слизистая желудка гиперемирована, умеренна отечная, эрозии эпителизировались. Слизистая 12-перстной кишки гиперемирована, отечная, язвенные дефекты зарубцевались.

На фиг. 2 и 3 представлена картина состояния слизистой оболочки разных отделов пищевода через 5 дней. На фиг. 4 и 5 - состояние слизистой оболочки желудка и 12-типерстной кишки, соответственно, в тот же срок.

Течение заболевания протекало гладко, без осложнений и закончилось выздоровлением.

Предлагаемое техническое решение является новым, так как оно не очевидно из уровня техники. Имеет существенное отличие от прототипа - обеспечивает длительный срок хранения раствора (более 1 года) и сохранение его свойств при нагревании за счет предупреждения образования в нем нерастворимых солей, обеспечивает профилактику отеков после кишечного лаважа без необходимости обязательного лабораторного исследования осмоляльности плазмы крови за счет диапазона осмотического давления раствора, перекрывающего физиологические значения осмоляльности плазмы крови, что исключает избыточное поступление воды во время КЛ из полости ЖКТ в кровь, способствует сокращению срока регенерации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при ее повреждениях и воспалении, снижению частоты внекишечных осложнений, связанных с повышенной проницаемостью кишечного барьера, за счет пребиотических свойств раствора.

Улучшенные потребительские качества предлагаемого раствора позволяют производить его серийно, длительно хранить и транспортировать, использовать не только в специализированных лечебных учреждениях, но и в других, а также в амбулаторных и полевых условиях, что расширяет сферу его применения, которое более технологично и эргономично в сравнении с прототипом.

Claims (71)

1. Состав для получения кислотно-минеральной композиции, предназначенной для приготовления энтерального раствора для лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза, включающей натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид, сульфат магния, а также соль, выбранную из натрия фосфата одно-, или дву-, или трехзамещенного, калия фосфата одно- или двузамещенного, натрия ацетата, взятых в количестве, обеспечивающем минерализацию энтерального раствора от 10,7 г до 14,0 г на 1 л, Na2ЭДТА или Nа3ДТПА в количестве, препятствующем образованию в растворе нерастворимых солей кальция и магния, а также карбоновые кислоты, выбранные из молочной, масляной, пропионовой и лимонной кислот, взятые в общем количестве, достаточном для поддержания рН раствора в диапазоне значений 4,61-5,8, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Натрия фосфат 3-замещенный 12-водный 35,7-40,48;

Натрия хлорид 17,68-20,03;

Калия хлорид 9,52-10,79;

Кальция хлорид 9,27-10,5;

Магния сульфат 7,73-8,75;

Nа2ЭДТА или Nа3ДТПА 1,5-5,8;

Лимонная кислота безводная 3,1-7,0;

Молочная кислота 1,48-4,9;

Пропионовая кислота 1,48-3,36;

Масляная кислота 0,74-1,68;

или

Натрия фосфат 2-замещенный 12-водный 33,0-36,48;

Натрия хлорид 20,24-22,34;

Натрия ацетат 3-водный 4,0-4,43;

Калия хлорид 9,08-10,03;

Кальция хлорид 8,85-9,77;

Магния сульфат 7,37-8,14;

Nа2ЭДТА или Nа3ДТПА 1,47-5,4;

Лимонная кислота безводная 2,95-4,56;

Молочная кислота 1,4-4,56;

Пропионовая кислота 1,4-3,13;

Масляная кислота 0,71-1,56;

или

Натрия фосфат 1-замещенный безводный 16,29-17,92;

Натрия хлорид 22,34-24,59;

Натрия ацетат 3-водный 18,76-20,64;

Калия хлорид 10,03-11,04;

Кальция хлорид 9,77-10,75;

Магния сульфат 8,14-8,96;

Na2ЭДTA или Nа3ДТПА 1,63-5,95;

Молочная кислота 1,56-5,0;

Пропионовая кислота 1,56-3,44;

Масляная кислота 0,78-1,72;

или

Натрия хлорид 29,63-32,73;

Натрия ацетат 3-водный 19,32-21,35;

Калия хлорид 2,24-2,47;

Калия фосфат 1-замещенный 14,91-16,48;

Кальция хлорид 10,17-11,24;

Магния сульфат 8,47-9,36;

Na2ЭДТА или Na3ДТПА 1,69-6,22;

Молочная кислота 1,63-5,24;

Пропионовая кислота 1,63-3,59;

Масляная кислота 0,81-1,8,

или

Натрия фосфат 1-замещенный безводный 5,99-6,71;

Натрия хлорид 30,82-34,5;

Натрия ацетат 3-водный 9,72-10,88;

Калия фосфат 2-замещенный 3-водный 15,51-17,36;

Кальция хлорид 9,99-11,18;

Магния сульфат 8,32-9,31;

Na2ЭДТА или Na3ДТПА 1,66-6,18;

Лимонная кислота безводная 3,33-5,22;

Молочная кислота 1,6-5,22;

Пропионовая кислота 1,6-3,58;

Масляная кислота 0,8-1,79;

или

Натрия фосфат 2-замещенный безводный 16,85-19,09;

Натрия хлорид 25,13-28,46;

Натрия ацетат 3-водный 4,98-5,64;

Калия хлорид 11,28-12,78;

Кальция хлорид 10,99-12,45;

Магния сульфат 9,16-10,37;

Na2ЭДТА или Na3ДТПА 1,83-6,89;

Лимонная кислота безводная 3,66-5,81;

Молочная кислота 1,76-5,81;

Пропионовая кислота 1,76-3,98;

Масляная кислота 0,88-1,99.

2. Состав по п. 1, характеризующийся тем, что кальция хлорид и магния сульфат изолированы друг от друга и от смеси других компонентов.

3. Энтеральный раствор для лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза, включающий кислотно-минеральную композицию, полученную из компонентов по п. 1, и питьевую очищенную воду, при этом очищенная вода содержится в количестве, обеспечивающем осмолярность раствора в интервале значений 280-310 мОсм/л.

Images