WO2020162788A1 - Кислотно-минеральная композиция для энтерального раствора - Google Patents

Кислотно-минеральная композиция для энтерального раствора Download PDF

Info

Publication number
WO2020162788A1
WO2020162788A1 PCT/RU2019/001036 RU2019001036W WO2020162788A1 WO 2020162788 A1 WO2020162788 A1 WO 2020162788A1 RU 2019001036 W RU2019001036 W RU 2019001036W WO 2020162788 A1 WO2020162788 A1 WO 2020162788A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
solution
sodium
chloride
water
Prior art date
Application number
PCT/RU2019/001036
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Виктор Анатольевич МАТКЕВИЧ
Original Assignee
Виктор Анатольевич МАТКЕВИЧ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Виктор Анатольевич МАТКЕВИЧ filed Critical Виктор Анатольевич МАТКЕВИЧ
Priority to US17/419,856 priority Critical patent/US20220072033A1/en
Priority to CN201980088572.0A priority patent/CN113347966A/zh
Priority to EP19914572.3A priority patent/EP3845226A4/en
Publication of WO2020162788A1 publication Critical patent/WO2020162788A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely, to gastroenterology, coloproctology, surgery, therapy, allergology, toxicology, narcology, resuscitation, dermatology, nephrology, combustiology, restorative medicine, etc. and can be used for the purpose of intestinal lavage and enteric correction of disorders homeostasis of the body, shortening the regeneration period of the mucous membrane of the gastrointestinal tract (GIT) in case of damage and inflammation, reducing the frequency of extraintestinal complications associated with increased permeability of the intestinal barrier, preventing edema after intestinal lavage in various diseases.
  • GIT mucous membrane of the gastrointestinal tract
  • compositions for lavage of the gastrointestinal tract are known from the prior art.
  • a polyethylene glycol-electrolyte aqueous solution is known (trade names "Fortrane", "Lavacol”).
  • the solution is used for intestinal lavage (CL) to detoxify the body in acute poisoning [Tenenbein M. Position Statement: Whole Bowel Irrigation / Clinical Toxicology, 1997. - JVe 35 (7). - P. 753-762.], Preparation of the colon for diagnostic and surgical interventions [Kostenko N. In. Intestinal lavage as a method of preparing the large intestine for examination and operations. Author's abstract. diss. Ph.D., M., 1998.
  • Macrogol included in the solution (for example, 4000) is an osmotically active substance, the molecules of which are able to attract water to themselves, including into the gastrointestinal cavity from the bloodstream, creating excess volume in the intestine and, as a result, contraction of its muscle fibers, causing diarrhea.
  • the disadvantage of this solution is its hyperosmolarity in relation to plasma, which causes uncontrolled transport of water from the bloodstream to the gastrointestinal tract, as a result of which thickening of blood, disturbance of central hemodynamics and microcirculation can develop.
  • Another disadvantage of this solution is that it contains an incomplete set of macronutrients, therefore, as a result of diarrhea, the body loses the macronutrients missing in the solution, which can negatively affect the patient's health.
  • Sorbitol found in nerve cells and eye, can cause neuropathy, as well as diabetic retinopathy. Large amounts of sorbitol can significantly alter cardiopulmonary and renal function. Contraindications to the use of sorbitol are: hypersensitivity, fructose intolerance; decompensated diabetes mellitus, ascites, colitis, cholelithiasis, irritable bowel syndrome, obesity. Long-term use as a laxative is not recommended [Sorbitol. Description of the substance // Access mode: http://www.neboleem.net/sorbit.php; http://gipocrat.ru/farmacied_dl_22.phtml].
  • Chyme homeostasis is provided by the intestinal microflora and intensive mass transfer between the enteric environment and blood plasma. These circumstances must be taken into account when choosing a solution for intestinal lavage.
  • the composition of the internal environment of the intestine changes and the physiological gradient of the concentrations of chemicals in the intestinal cavity and blood is disturbed, which causes their redistribution, as a result of which water-electrolyte disturbances of the blood plasma occur.
  • the nature and degree of such disturbances is in direct proportion to the volume, nature and degree of imbalance of the solution used for washing. So, for example, in the absence or lack of potassium ions in the washing solution, they move from the medium having a high concentration, that is, from the blood plasma to the medium with a lower concentration, i.e. into the gastrointestinal tract and with the solution are removed from the body.
  • a change in the concentration values of blood plasma electrolytes entails changes in its osmolality and pH, and the body's water balance.
  • saline enteric solution created in accordance with the qualitative composition of the anions and cations contained in the chyme [Baklykova HM Composition and preparation of media for intraintestinal administration in peritonitis. Guidelines. M., 1986. - 19 p.].
  • This enteral solution is prepared ex tempore according to a six-way recipe by dissolving salts with distilled water. As the author points out, regardless of the recipe version, the ionic composition of the finished solution is identical in all cases.
  • composition of this solution includes such salts as: sodium and potassium chloride and phosphate, sodium acetate, calcium chloride and magnesium sulfate, citric acid, as well as distilled water as a solvent for salts.
  • the osmolarity of the solution is about 235 mOsm / l, its pH is 5, 5-5, 8.
  • SR is used as enteral nutrition for peritonitis, as well as for CL with functional intestinal obstruction and acute oral poisoning.
  • SR SR-free styrene-maleic anhydride
  • the solution In order to prevent heat loss of the patient's body during CL, the solution must be warmed up to 37-40 DC before use. Moreover, heating the solution requires certain conditions and rules (a water bath or a special device). Rapid heating or overheating, even slightly over 40 DC, also causes turbidity. Turbidity of the solution and precipitation are due to the fact that the cations of calcium (Ca2 +) and magnesium (Mg2 +) included in the solution enter into a chemical reaction with the anions S042- and P043- and form insoluble salts CaS04, Ca3 (P04) 2 and MgHP04.
  • the SR is selected, the value of osmolarity of which corresponds to the value of the osmolality of the blood plasma of a particular patient, which makes it possible to prevent violations of the body's water balance during intestinal lavage [RF Invention Patent N ° 2190412].
  • a change in the osmolarity of a solution, both upward and downward, is achieved by changing the concentration of salts in it. Solutions with different concentrations can be prepared by dissolving different amounts of salts in a given volume of water, which is inconvenient under conditions of mass production, or dissolving a given amount of salts in a different volume of water, which seems to be more ergonomic.
  • the authors of this invention in order to obtain a solution having the required osmolarity value corresponding to the osmolarity of the blood plasma, proposed to calculate the volume of water required to dissolve a given amount of salts according to the formula. In this case, it is necessary to know the initial value of the colloidal osmotic pressure of blood plasma.
  • the amount of water required to prepare the solution is inversely proportional to the colloidal osmotic pressure of blood plasma.
  • the disadvantage of this technical solution is that in order to prepare a solution with a given osmolarity corresponding to the osmolality of the blood plasma of a particular patient, in each case, it is necessary to first make a laboratory analysis of the patient's blood to determine this indicator, which is possible only in a medical institution equipped with a laboratory. This is not feasible in outpatient, field and home settings. In addition, this approach excludes the possibility of batch production of a ready-to-use solution. Another disadvantage of such a solution is that it is not persistent and quickly becomes cloudy and gives a precipitate, and with an increase in the concentration of salts in order to increase its osmolarity, the shelf life of the solution is further reduced. In addition, there is no information that the prototype solution promotes the acceleration of the regeneration of the gastrointestinal mucosa in case of damage and inflammation.
  • the technical problem solved by the claimed invention is the development of the composition of an enteral solution for lavage of the gastrointestinal tract, correction of homeostasis disorders, devoid of the disadvantages characteristic of the above analogs.
  • the technical result of the claimed invention is the preservation of the qualitative characteristics of the acid-mineral composition (CMC) in the form of a dry powder and a ready-to-use solution for a long storage period of the solution (at least 1 year), and when the solution is heated, while ensuring the possibility of its use as a means , contributing to the regeneration of the gastrointestinal mucosa.
  • Enteral solution can also be used to prevent edema.
  • the composition of the CMC and the enteral solution is universal for performing gastrointestinal lavage and / or correction of homeostasis disorders in patients.
  • the specified technical result is achieved by the fact that for the preparation of the proposed acid-mineral compositions (CMC) and enteral solution, sodium phosphate is used mono- or bi-, or trisubstituted, or potassium phosphate mono- or disubstituted, sodium chloride, sodium acetate or without it, potassium chloride, calcium chloride, magnesium sulfate, citric acid or without it, and purified drinking water is used as a solvent for salts and acids to prepare an enteral solution from CMC, in a volume range in which dissolved salts and acids create the osmolarity of the solution in the range of values 280-310 mOsm / L, in addition, the CMC and the solution additionally contain polyaminopolycarboxylic acids, which prevent the formation of insoluble salts in the solution, and short-chain carboxylic (fatty) acids in an amount that provides the pH of the solution in the range of 4.61-5.8.
  • KMC acid-mineral compositions
  • Lactic acid 1.48 ⁇ 1.9 1.4-4.56 1.56-5.0 1.63-5.24 1.6-5.22 1.76-5.81
  • Ia2EDTA or aZDTPA 0.029-0.117 0.029-0.117 0.029-0.118 0.03-0.118 0.03-0.118 0.03-0.118 0.03-0.118
  • the KMC and the enteral solution contain sodium phosphate trisubstituted, sodium chloride, potassium chloride, citric, lactic, propionic and butyric acids, a complexone, for example, Ia2EDTA or azDTPA, as well as calcium chloride and magnesium sulfate;
  • KMC and enteral solution contain disubstituted sodium phosphate, sodium chloride, sodium acetate, potassium chloride, citric, lactic, propionic and butyric acids, a complexone, for example, Na23flTA or AZDTPA, as well as calcium chloride and magnesium sulfate;
  • the CMC and the enteral solution contain monosodium phosphate, sodium chloride, sodium acetate, potassium chloride, lactic, propionic and butyric acids, a complexone, for example, Ia2EDTA or IaZDTPA, as well as calcium chloride and magnesium sulfate;
  • KMC and enteral solution contain monosubstituted potassium phosphate, sodium chloride, sodium acetate, potassium chloride, lactic, propionic and butyric acids, a complexone, for example, Ia2EDTA or IaZDTPA, as well as calcium chloride and magnesium sulfate;
  • CMC and enteral solution contain monosodium phosphate, sodium chloride, sodium acetate, potassium phosphate disubstituted 3-water, citric, lactic, propionic and butyric acids, a complexone, for example, Ia2EDTA or azDTPA, as well as calcium chloride and magnesium sulfate;
  • the CMC and the enteral solution contain disubstituted sodium phosphate, sodium chloride, sodium acetate, potassium chloride, citric, lactic, propionic and butyric acids, a complexone, for example, Ia2EDTA or IaZDTPA, as well as calcium chloride and magnesium sulfate.
  • the invention uses anhydrous acids - propionic, butyric (liquid) and citric (powder), as well as lactic acid 80%.
  • the proposed technical solution provides the enteral solution with additional properties, due to which, its use for CL contributes to the reduction of the regeneration period of the gastrointestinal mucosa in case of damage and inflammation, and, as a consequence of the accelerated regeneration of the gastrointestinal mucosa - a decrease in the frequency of extraintestinal infectious complications caused by increased intestinal barrier permeability ...
  • the claimed composition of the proposed solution is characterized by an increase in the shelf life of the enteral solution (up to the period corresponding to the consumer property of the product) and the possibility of heating up to 37 ⁇ 10 ° C while maintaining its properties, which prevents its turbidity and the formation of sediment in it, while accelerating the regeneration of gastrointestinal epithelial cells.
  • These properties are provided by changing the qualitative and quantitative composition of the components, including by adding short-chain fatty acids (SCFA) and polyaminopolycarboxylic acids to the solution, which block the interaction of cations and anions capable of forming insoluble salts in solution.
  • SCFA short-chain fatty acids
  • polyaminopolycarboxylic acids polyaminopolycarboxylic acids
  • the claimed composition does not cause edema in patients after intestinal lavage (and can be used, inter alia, for the prevention of edema) due to the use of a quasi-osmotic blood plasma solution, the osmolarity values of which "cover" the range of physiological parameters (280-310 mOsm / kg) of plasma osmolality blood, which makes it unnecessary to preliminary determine the osmolality of the patient's plasma before CL, which is necessary when using the prototype.
  • Enteral solution isoionic to chyme and quasi-osmotic to blood plasma, contains sodium phosphate mono- or di-, or trisubstituted, or potassium phosphate mono- or disubstituted, sodium chloride, sodium acetate, potassium chloride, calcium chloride, magnesium sulfate, citric acid (or without it), purified drinking water, and additionally contains complexones in sufficient quantities to block Ca2 + and Mg2 + cations in solution, in particular, polyaminopolycarboxylic acids (PAPKA) or their salts, for example, disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid (1Ha2EDTA, or "Trilon B"), or trisodium salt of diethylenetriaminepentoacetic (1ChaZDTPA), or iminodiacetic, or nitrilotriacetic acid.
  • PAPKA polyaminopolycarboxylic acids
  • PAPCA for example, 1Pa2EDTA and 1PaZDTPA
  • 1Pa2EDTA and 1PaZDTPA are capable of forming stable, slightly dissociating complexes with two-, three-, and tetravalent cations, in this case, with Ca2 + cations, respectively forming Ca1Pa2EDTA (tetacin) and CaKaZDTPA (pentacin), as well as with Mg2 + , preventing their interaction in a saline solution with the S042- and P043- anions and, thereby, preventing the formation of water-insoluble salts: CaS04, Ca3 (P04) 2 and MgHP04.
  • the solution containing tetacin or pentacin can be heated and stored for a long time.
  • the shelf life of the solution depends on the concentration of these complexones.
  • an equivalent amount of Na2EDTA or NaZDTPA is required.
  • the proposed chelators are intended for parenteral administration, since they are poorly absorbed from the gastrointestinal tract, namely, only 2-5% of their total amount taken orally enters the bloodstream [Semenov DI, Tregubenko IP Chelators in biology and medicine / Sverdlovsk: UC AN SSSR, 1984 - 281 p.
  • a single therapeutic dose for intravenous administration is 2 g, and the daily dose is 4 g [Mashkovsky M.D. Medicines. In 2 volumes. T. 2. 11th ed. ster - M .: Medicine, 1988. S. 186.].
  • the proposed solution containing 1Ca2EDTA or IaZDTPA is intended for oral administration. Calculations show that a single dose of 2 g for intravenous administration is equivalent to a dose of 40 g for oral administration of a2EDTA or 1 aZDTPA.
  • Heating a solution containing 0.07-0.09% Na2EDTA to 40 ° C did not cause turbidity, unlike the prototype solution.
  • the concentration of a2EDTA less than 0.07% did not ensure the transparency of the solution upon heating.
  • CL is carried out in a volume of 4 to 30 liters of SR [Matkevich V. A. Intestinal lavage // Medical toxicology: national guidelines / Ed. E.A. Luzhnikov. M .: GEOTAR-Medicine, 2012 - Ch. 4.- P. 162 - 186.].
  • the enteral solution additionally contains the SCFA complex in an amount that provides the pH of the solution in the range of 4.61-5.8, with their specific gravity ratio in the mixture close to physiological.
  • Lactic (a-hydroxypropionic) acid is a natural product and can be considered as a biologically safe product, since it is a natural metabolite of the human body, animals and plants, has a strong antimicrobial effect, the ability to suppress the growth of putrefactive intestinal microflora, reduce the formation of toxic decomposition products of organic substances in the body , improve metabolic processes, regulate pH.
  • Food lactic acid has no contraindications and is allowed in the diet for various diseases of the kidneys, gall bladder and pancreas.
  • SCFAs are natural metabolites formed in the intestine during the processing of oligo- and polysaccharides by the saccharolytic microflora. Acidifying the intestinal environment, they thereby show their antagonism in relation to the proteolytic, including conditionally pathogenic flora, suppressing its growth [Shenderov, BA Medical microbial ecology and functional nutrition: in 3 volumes / B.A. Shenderov.- M .: GRANT, 1998.- T. I: Microflora of man and animals and its functions. - 288 p.]. With a decrease in the pool of opportunistic flora, its virulence and invasiveness decrease. Thus, the solution enriched with SCFA exhibits prebiotic properties that contribute to the prevention and elimination of inflammatory processes in the intestine.
  • the process of restoring the integrity of the intestinal mucosa in case of damage and inflammation is extremely important in the aspect of prevention and correction of the syndrome of excessive permeability of the intestinal barrier for microbial toxins and pathogens themselves, other biologically active pathological substances into the internal environment of the body, including the systemic blood flow. Normalization of intestinal permeability helps to reduce the risk of developing extraintestinal complications of an inflammatory nature, including pneumonia.
  • the mass of water which, depending on the recipe from six options, 97, 78-98, 68m% of the total mass of the solution, determines the concentration of salts and acids, which corresponds to the osmolarity of the solution in the range of 280-310 mOsm / l.
  • the osmolarity of a solution depends on the concentration of salts and acids, at the same weight values of which, their concentration is inversely related to the amount of water required for their dissolution.
  • FIG.1 / 5 shows a picture of damage to the mucous membrane of the esophagus (chemical burn) of the patient before treatment.
  • FIG. 2/5 and 3/5 show a picture of the state of the mucous membrane of different parts of the esophagus after 5 days.
  • FIG. 4/5 and 5/5 - the state of the mucous membrane of the stomach and duodenum, respectively, at the same time.
  • the production of the proposed solution can be carried out either in a ready-to-use form, or in the form of a semi-finished product - a set of KMC (concentrates of all ingredients, with isolated placement from other components of magnesium sulfate (in the form of a powder or solution) and a calcium chloride solution).
  • KMC can be made in the form of a batch for a certain volume of solution, for example, 4.5 or 30 liters, etc. indicating the total weight of the ingredients and the estimated volume of water.
  • Enteric solution from KMC is prepared as follows. CMC, in addition to magnesium and calcium salts, is dissolved in 2/3 of a given volume of purified drinking water, then magnesium sulfate (in the form of a powder or solution) and calcium chloride in the form of a solution are added. After that, drinking purified water is added to the specified volume.
  • the proposed solution is used as follows.
  • the gastrointestinal tract of an adult is 3.0-4.5 liters of solution for 1 procedure. Intestinal lavage is performed on an empty stomach (the fasting period should be at least 5-6 hours). It is better to carry out the procedure, especially the first, in the morning. Before use, the solution is heated (up to 37-40 PS). The patient drinks the solution in portions of 150-200 ml every 5 minutes. Usually, the intestines begin to empty themselves on their own also in portions after patients drink 1.5-2.5 liters of solution. The procedure continues until the feces become transparent (they may be yellowish), after which the patient stops drinking the solution, but during the next 3C -0 minutes there may still be bowel movements, then the intestinal discharge stops.
  • the patient should take food rich in dietary fiber (porridge made from whole unpolished grains in water without sugar, dried apricots are preferred). In the future, the patient eats as usual, excluding spicy, fatty foods, smoked meats and alcohol for 2-3 days. The average duration of the procedure is 3 hours. After the CL procedure, the patient can go about their normal activities without fear of recurrent diarrhea.
  • Alcoholic hangover syndrome hard drinking, withdrawal symptoms (including alcoholic hallucinosis, delirium);
  • Absolute contraindications are intestinal obstruction of mechanical etiology (intestinal tumors, cicatricial narrowing of the intestine, mechanical compression of the intestine from the outside, etc.), gastrointestinal and other internal bleeding, threat and perforation of the hollow organ of the gastrointestinal tract, acute appendicitis, the second half of pregnancy, hypertensive crisis, acute cardiovascular disease and pulmonary failure.
  • Relative contraindications are bile and urolithiasis, type I diabetes, exacerbation of hemorrhoids, the first half of pregnancy, hemophilia.
  • Nutritional correction The patient takes the solution in portions (for example, 200 ml) for 1 day in a total volume of up to 1.5 liters. When using a solution in a volume of more than 1.5 liters, an adult may experience diarrhea, i.e. get the effect of intestinal lavage.
  • Acidosis including among athletes during periods of intense physical activity, with alcohol hangover syndrome;
  • the claimed properties of the proposed solution are confirmed by the results of the studies.
  • the poisoning was caused by oral intake of alkali, in 8 - concentrated acetic acid.
  • EGDS endoscopic examination - esophagogastroduodenoscopy
  • a chemical burn of the mucous membrane of the mouth, pharynx, esophagus and stomach was revealed.
  • 13 had a stomach burn of 2-3 degrees, 6 - 3-4 degrees.
  • 11 patients, including the third with a 3-4 degree stomach burn were included in the complex of therapeutic measures with CL using the proposed solution (observed group).
  • the comparison group consisted of 8 patients, who received standard therapy, who received CL using SR (prototype).
  • the use of the proposed solution as part of the complex therapy of poisoning with cauterizing liquids helps to accelerate the healing processes of the affected areas of the mucous membrane, reduce the frequency of pneumonia as a complication of poisoning by 48.5% and reduce the average length of hospitalization.
  • Clinical observation can serve as an example of accelerated recovery of the gastrointestinal mucosa due to the use of the proposed solution.
  • the mucous membrane of the esophagus is markedly edematous, with draining circular overlays of light fibrin of varying density. Multiple erosion is visible.
  • the gastric mucosa is hyperemic, edematous with multiple acute erosions up to 0.2 cm in diameter with a clean bottom.
  • the mucous membrane of the postbulbar region is also hyperemic, edematous, multiple linear ulcerative defects with a clear bottom up to 0.2 cm deep and linear erosion with a clean bottom are determined.
  • Figure 1 shows a picture of damage to the mucous membrane of the esophagus (chemical burn) of the patient before treatment.
  • the patient underwent CL according to the above method, the proposed solution in a volume of 4.5 liters, prepared according to the second variant of the recipe (specific gravity of ingredients in m%): Sodium phosphate disubstituted 12 water - 0.61; sodium chloride - 0.375; sodium acetate 3-aqueous - 0.074; potassium chloride - 0.168; acids: citric - 0.055, lactic - 0.026, propionic - 0.026 and butyric - 0.013; a2EDTA - 0.029, calcium chloride - 0.164; magnesium sulfate - 0.137 and drinking purified water - 98.35.
  • the patient was prescribed the same solution inside in portions of 200 ml in a total volume of 2-3 liters during the day. There were no complications or side effects, he tolerated the solution well. The patient's condition improved, the water-electrolyte balance was normalized. On the fifth day of treatment, the patient underwent repeated EGD.
  • a clear positive dynamics of the state of the burn surface the esophagus - mucous membrane is moderately edematous, in the upper third the fibrin is fragmented, there are confluent circular overlays of light fibrin of varying density in the middle third of the esophagus, in the area from 35 to 40 cm the mucous membrane is cleared of fibrin.
  • Gastric mucosa hyperemic, moderate edematous, erosion epithelialized.
  • the mucous membrane of the duodenum is hyperemic, edematous, ulcerative defects healed.
  • Figures 2 and 3 show a picture of the state of the mucous membrane of different parts of the esophagus after 5 days.
  • Figures 4 and 5 show the state of the mucous membrane of the stomach and duodenum, respectively, at the same time.
  • the proposed technical solution is new, since it is not obvious from the prior art. It has a significant difference from the prototype - it provides a long shelf life of the solution (more than 1 year) and the preservation of its properties when heated by preventing the formation of insoluble salts in it, ensures the prevention of edema after intestinal lavage without the need for an obligatory laboratory study of blood plasma osmolality due to the range of osmotic pressure solution that overlaps the physiological values of blood plasma osmolality, which excludes excess water flow during CL from the gastrointestinal tract into the blood, helps to reduce the regeneration time of the gastrointestinal mucosa in case of damage and inflammation, and to reduce the frequency of extraintestinal complications associated with increased intestinal barrier permeability , due to the prebiotic properties of the solution.
  • the improved consumer qualities of the proposed solution allow it to be produced in series, stored and transported for a long time, used not only in specialized medical institutions, but also in others, as well as in outpatient and field conditions, which expands the scope of its application, which is more technologically advanced and ergonomic in comparison with prototype.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно, к гастроэнтерологии, токсикологии и др. и может быть использовано для лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза. Для приготовления кислотно-минеральной композиции и энтерального раствора используют смесь солей натрия, калия, кальция и магния, взятых в количестве, обеспечивающих минерализацию энтерального раствора от 10,7 г до 14,0 г на 1 л раствора, полиаминополикарбоновые кислоты или их натриевые соли, в количестве, препятствующем образованию в растворе нерастворимых солей кальция и магния, а также короткоцепочные карбоновые жирные кислоты - молочную, масляную и пропионовую, и лимонную кислоту, взятые в общем количестве, достаточном для поддержания 4,61-5,8 pH раствора. В качестве растворителя для приготовления энтерального раствора используют питьевую очищенную воду в количестве, обеспечивающем осмолярность раствора 280-310 мОсм/л и pH 4,61-5,8. Предлагаемый состав обеспечивает длительный срок хранения раствора (более 1 года) и сохранение его свойств при нагревании и способствует сокращению срока регенерации слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта.

Description

КИСЛОТНО-МИНЕРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ
ЭНТЕРАЛЬНОГО РАСТВОРА
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к области медицины, а именно, к гастроэнтерологии, колопроктологии, хирургии, терапии, аллергологии, токсикологии, наркологии, реаниматологии, дерматологии, нефрологии, комбустиологии, восстановительной медицине и др. и может быть использовано с целью проведения кишечного лаважа и энтеральной коррекции нарушений гомеостаза организма, сокращения срока регенерации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при ее повреждениях и воспалении, снижения частоты внекишечных осложнений, связанных с повышенной проницаемостью кишечного барьера, профилактики отеков после кишечного лаважа при различных заболеваниях.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Из уровня техники известны различные кислотно-минеральные составы для лаважа желудочно-кишечного тракта. В частности, известен полиэтиленгликоль- электролитный водный раствор (торговое название «Фортране», «Лавакол»). Раствор применяют для проведения кишечного лаважа (КЛ) с целью детоксикации организма при острых отравлениях [Tenenbein М. Position Statement: Whole Bowel Irrigation / Clinical Toxicology, 1997. - JVe 35 (7). - P. 753-762.], подготовки толстой кишки к диагностическим и оперативным вмешательствам [Костенко Н.В. Кишечный лаваж как метод подготовки толстой кишки к обследованию и операциям. Автореф. дисс. к.м.н., М., 1998. -20 с.; Delmotte J.S. et al., Ann. Gastroenterology. Hepatol., 1988, 24, n 4 211-216.]. В основе механизма его действия лежит способность вызывать гиперосмолярную диарею. Входящий в состав раствора макрогол (например, 4000) - осмотически активное вещество, молекулы которого способны притягивать к себе воду, в том числе, в полость ЖКТ из кровеносного русла, создавая избыточный объем в кишке и, как следствие, сокращение ее мышечных волокон, вызывающих диарею.
Недостатком этого раствора является его гиперосмолярность по отношению к плазме, обуславливающая неконтролируемый транспорт воды из кровеносного русла в полость ЖКТ, вследствие которого могут развиваться сгущение крови, нарушение центральной гемодинамики и микроциркуляции. Другим недостатком этого раствора является то, что он содержит неполный набор макроэлементов, поэтому в результате диареи организм теряет недостающие в растворе макроэлементы, что может негативным образом сказываться на состоянии здоровья пациента. Недостатком этого раствора также является то, что значения его pH составляют 7, 9-8, 5, которые вызывают смещение pH внутренней среды кишки, в норме слабокислой, в щелочную сторону, что создает неблагоприятные условия обитания для нормальной кишечной флоры: бифидум- и лактобактерий, для которых благоприятной является слабокислая среда. Щелочная среда, подавляет рост нормофлоры, что выражается в снижении их численности, и способствует росту условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, т.е. щелочной раствор вызывает дисбактериоз кишечника [Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3-х т. / Б.А. Шендеров.- М.: ГРАНТЪ, 1998 - Т. I: Микрофлора человека и животных и ее функции - 288 с.].
Известно средство для кишечного лаважа по патенту RU 2473330, представляющее собой электролитный раствор, основным действующим веществом в котором является сорбит в количестве 60-63 граммов. Сорбит, относящийся к классу шестиатомных спиртов, обладает осмотической активностью, благодаря чему вызывает послабляющее воздействие на кишечник.
Недостатком этого раствора является то, что он вызывает, подобно макроголу, гиперосмолярную диарею со всеми вытекающими представленными выше последствиями. В отличие от макрогола, использование сорбита, кроме того, вызывает слабость, тошноту, рвоту, головокружение, метеоризм, гипергликемию (у больных декомпенсированным сахарным диабетом), синдром раздраженного кишечника и ухудшение всасывания фруктозы, ацидоз, задержку мочеиспускания, сухость во рту и жажду, дегидратацию, застой крови в легких, гипотензию, тахикардию, боли, подобные стенокардитическим, нечеткость зрения, судороги, ринит, озноб, боль в спине, аллергические реакции, включая крапивницу. Сорбит, содержащийся в клетках нервов и глаз, может стать причиной невропатии, а также диабетической ретинопатии. Большие количества сорбита могут значительно изменять сердечно-легочную и почечную функцию. Противопоказаниями к использованию сорбита являются: гиперчувствительность, непереносимость фруктозы; декомпенсированный сахарный диабет, асцит, колит, холелитиаз, синдром раздраженной толстой кишки, ожирение. Не рекомендуется длительное применение в качестве слабительного [Сорбит. Описание вещества // Режим доступа: http://www.neboleem.net/sorbit.php; http://gipocrat.ru/farmacied_dl_22.phtml].
Таким образом, использование раствора с сорбитом для проведения кишечного лаважа чревато возникновением клинически значимых реакций и серьезных осложнений и возможно лишь в качестве слабительного средства в течение непродолжительного времени с учетом противопоказаний и риска побочных реакций.
Из литературных источников известно, что все растворы, физико-химические свойства которых отличаются от физико-химических характеристик химуса, при промывании ЖКТ отрицательно влияют на состав крови и состояние микробиоценоза кишки [Гальперин, Ю.М. Пищеварение и гомеостаз / Ю.М. Гальперин, П.И. Лазарев - М.: Наука, 1986 - 304 с.]. При небольших объемах промывающего раствора типа «Фортране» (например, до 1,5-2 л), эти нарушения могут оказаться клинически незамеченными благодаря компенсаторным способностям организма. Проблема состоит в том, что для эффективного очищения ЖКТ и детоксикации организма требуется объем промывающего раствора, больший, чем объем ЖКТ. У взрослого человека массой тела 60-70 кг он в среднем равен 3 литрам. Чем больше объем промывающего раствора, тем эффективнее удается очистить кишечник. Так, например, в практике клинической токсикологии существует правило промывания желудка и толстой кишки «до чистых промывных вод». Для этого требуются десятки литров воды. При острых отравлениях применяют КЛ с использованием десятков литров раствора [Маткевич, В. А. Кишечный лаваж при острых пероральных отравлениях / В.А. Маткевич, Е.А. Лужников // Неотложная клиническая токсикология: рук-во для врачей / под ред. Е.А. Лужникова - М.: Медпрактика-М, 2007.- Гл. VI.- С. 269-276.].
Известно, что состав внутренней среды тонкой кишки (химуса) достаточно жестко стабилизирован [Баклыкова Н.М. Состав и приготовление сред для внутрикишечного введения при перитоните. - Методические рекомендации. М., 1986.- 19 с.; Гальперин Ю.М, Попова Т.С. В кн.: Пути коррекции метаболических расстройств в экстренной и плановой хирургии. - М., 1976.]. Гомеостаз химуса обеспечивается микрофлорой кишечника и интенсивным массообменом между энтеральной средой и плазмой крови. Эти обстоятельства необходимо учитывать при выборе раствора для промывания кишечника. При несоответствии физико-химических характеристик раствора и химуса, при больших объемах раствора изменяется состав внутренней среды кишки и нарушается физиологический градиент концентраций химических веществ в полости кишки и крови, что вызывает их перераспределение, в результате которого возникают водно-электролитные нарушения плазмы крови. Характер и степень таких нарушений находятся в прямой зависимости от объема, характера и степени несбалансированности раствора, используемого для промывания. Так, например, при отсутствии или недостатке в промывающем растворе ионов калия, они из среды, имеющей большую концентрацию, то есть, из плазмы крови перемещаются в среду с меньшей концентрацией, т.е. в полость ЖКТ и с раствором удаляются из организма. При этом концентрация калия в плазме крови снижается. Его потери могут быть опасны для здоровья и жизни пациента. При избыточной концентрации калия в промывающем растворе возникает противоположное состояние. Массообмен других макроэлементов через кишечную стенку подчиняется такой же закономерности.
Изменение концентрационных значений электролитов плазмы крови (в особенности натрия) влечет за собой изменения ее осмоляльности и pH, водного баланса организма.
По этой причине, применение нефизиологичных по отношению к химусу растворов для промывания тонкой кишки в объеме более 3 л, например, фортранса, лавакола или содержащих другие осмотически активные вещества (сорбит, манит, лактулозу и др.), неизбежно приводит к названым нарушениям и негативным образом сказывается на состоянии пациентов [Баклыкова Н.М. /Возможности применения кишечного диализа для коррекции метаболических нарушений при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости //Труды НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Том XXIII. Москва. 1976. С.152.; Глозман О. С., Касаткина А.П. Современные методы активной терапии острых токсикозов. - М., Медгиз. 1959. 276 с.].
Из уровня техники известен солевой энтеральный раствор (СЭР), созданный в соответствии с качественным составом анионов и катионов, содержащихся в химусе [Баклыкова H.M. Состав и приготовление сред для внутрикишечного введения при перитоните. Методические рекомендации. М., 1986. - 19 с.]. Этот энтеральный раствор готовят ex tempore по рецепту, имеющему шесть вариантов, путем растворения солей дистиллированной водой. Как указывает автор, независимо от варианта рецепта, ионный состав готового раствора во всех случаях идентичный. В состав этого раствора, по 6-ти вариантам прописи, входят такие соли как: натрия и калия хлорид и фосфат, натрия ацетат, кальция хлорид и магния сульфат, лимонная кислота, а также дистиллированная вода в качестве растворителя солей. Осмолярность раствора составляет порядка 235 мОсм/л, его pH имеет значения 5, 5-5, 8.
СЭР применяют в качестве энтерального питания при перитоните, а также, для КЛ при функциональной кишечной непроходимости и острых пероральных отравлениях.
Недостатком СЭР является то, что он не подлежит длительному хранению, так как в течение нескольких часов после приготовления мутнеет, а затем, в нем образуется осадок. В целях профилактики тепловой потери тела пациента во время КЛ раствор перед употреблением необходимо подогревать до 37-40 DC. Причем, нагревание раствора требует определенных условий и правил (водяная баня или специальное устройство). Быстрое нагревание или его перегревание, даже, немногим более 40 DC, также вызывает помутнение. Помутнение раствора и выпадение осадка обусловлены тем, что входящие в состав раствора катионы кальция (Са2+) и магния (Mg2+) вступают в химическую реакцию с анионами S042- и Р043- и образуют нерастворимые соли CaS04, СаЗ(Р04)2 и MgHP04. Применение мутного или с осадком раствора недопустимо, так как его ионный состав в этих случаях уже не соответствует исходному составу, и чревато возникновением нарушений электролитного баланса крови во время КЛ. Нестабильность состава раствора снижает его потребительские качества как товара.
Другим недостатком этого раствора является то, что после процедуры КЛ довольно часто развивается гипергидратация организма (отеки) [Маткевич В. А.
Кишечный лаваж при острых пероральных отравлениях. - Автореф. дисс. к.м.н., М., 1988].
Этот недостаток связан с тем, что величина осмотического давления раствора (235 мОсм/л) значительно ниже, чем - плазмы крови человека (нормальные значения варьируются в пределах 280-310 мОсм/кг и в среднем составляют 294,1 ±1,3 мОсм/кг)
[Fabian M.J., Proctor K.G. Hemodynamic actions of acute ethanol after resuscitation from traumatic brain injury. J. Trauma. 2002; 53:864-75]. Известно, что объем и скорость всасывания жидкости в ЖКТ находятся в прямой зависимости от градиента осмотического давления этой жидкости и плазмы крови. Вследствие того, что осмотическое давление СЭР значительно ниже коллоидно-осмотического давления плазмы крови, он легко всасывается из ЖКТ в кровь. Поступление его в избыточном количестве вызывает образование отеков, ухудшающих состояние пациента и требующих специальных лечебных мероприятий.
Недостатком раствора также является то, что для его приготовления в качестве растворителя солей автором рекомендуется использовать дистиллированную воду без других вариантов, что ограничивает технологические возможности данного решения.
Известен также СЭР по патенту на изобретение РФ N° 2178696, которому присущи недостатки, раскрытые при описании предыдущего аналога.
В качестве прототипа выбран СЭР, величина осмолярности которого соответствует величине осмоляльности плазмы крови конкретного больного, что позволяет предупреждать нарушения водного баланса организма при проведении кишечного лаважа [Патент на изобретение РФ N° 2190412]. Изменение осмолярности раствора как в сторону повышения, так и в сторону уменьшения достигается изменением концентрации в нем солей. Готовить растворы с разной концентрацией можно путем растворения различного количества солей в заданном объеме воды, что в условиях массового производства неудобно, либо растворения заданного количества солей в разном объеме воды, что представляется более эргономичным.
Авторы указанного изобретения для получения раствора, имеющего необходимое значение осмолярности, соответствующее осмолярности плазмы крови, предложили рассчитывать необходимый для растворения заданного количества солей объем воды по формуле. При этом необходимо знать исходную величину коллоидно-осмотического давления плазмы крови. Величина объема воды, необходимого для приготовления раствора, обратно пропорциональна величине коллоидно-осмотического давления плазмы крови.
Недостатком данного технического решения является то, что для приготовления раствора с заданной осмолярностью, соответствующей величине осмоляльности плазмы крови конкретного пациента, в каждом случае необходимо предварительно сделать лабораторный анализ крови пациента для определения этого показателя, что возможно только в условиях медицинского учреждения, оснащенного лабораторией. В амбулаторных, полевых и домашних условиях это невыполнимо. Кроме того, такой подход исключает возможность серийного производства готового к употреблению раствора. Другим недостатком такого раствора является то, что он не стойкий и быстро мутнеет и дает осадок, а при повышении концентрации солей с целью увеличения его осмолярности, срок годности раствора еще больше сокращается. Кроме того, отсутствуют сведения о том, что раствор-прототип способствует ускорению регенерации слизистой оболочки ЖКТ при ее повреждениях и воспалении.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Технической проблемой, решаемой заявляемым изобретением, является разработка состава энтерального раствора для лаважа желудочно-кишечного тракта, коррекции нарушений гомеостаза, лишенного недостатков, характерных для перечисленных выше аналогов.
Техническим результатом заявляемого изобретения является сохранение качественных характеристик кислотно-минеральной композиции (КМК) в виде сухого порошка и готового к употреблению раствора в течение длительного срока хранения раствора (не менее 1 года), и при нагревании раствора, при обеспечении возможности его использования в качестве средства, способствующего регенерации слизистой оболочки ЖКТ. Энтеральный раствор также может быть использован для профилактики отеков. Состав КМК и энтерального раствора является универсальным для выполнения пациентам лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза.
Указанный технический результат достигается тем, что для приготовления предлагаемых кислотно-минеральных композиций (КМК) и энтерального раствора, используют натрия фосфат одно- или дву-, или трехзамещенный, или калия фосфат одно- или двузамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат или без него, калия хлорид, кальция хлорид, магния сульфат, лимонную кислоту или без нее, а в качестве растворителя солей и кислот для приготовления энтерального раствора из КМК используют питьевую очищенную воду, в таком диапазоне объемов, в котором растворенные соли и кислоты создают осмолярность раствора в интервале значений 280-310 мОсм/л, кроме того, КМК и раствор дополнительно содержат полиаминополикарбоновые кислоты, препятствующие образованию в растворе нерастворимых солей, и короткоцепочные карбоновые (жирные) кислоты в количестве, обеспечивающим pH раствора в интервале значений 4,61-5,8.
Для приготовления КМК и предлагаемого энтерального раствора используют один из шести равноценных вариантов (см. таблицу 1 и 2): Таблица 1
Варианты прописи кислотно-минеральных композиций (КМК)
Ингредиенты Варианты прописи, ингредиенты в м% к общей массе КМК I II III IV V VI
Натрия фосфат 3-замещенный 12-водный. 35,7^-0,48 - - -
Натрия фосфат 2-замещенный 12-водный. - 33-36,48 -
Натрия фосфат 2-замещенный безводный. _ _ _ _ _
16,85-19,09
Натрия фосфат 1 -замещенный безводный. - - 16,29-17,92 -
5,99-6,71
Натрия хлорид 17,68-20,03 20,24-22,34 22,34-24,59 29,63-32,73 30,82- 34,5 25,13-28,46
Натрия ацетат 3 -водный. - 4,0-4,43 18,76-20,64 19,32-21,35 9,72-
10,88 4,98-5,64
Калия хлорид 9,52-10,79 9,08-10,03 10,03-11,04 2,24-2,47
11,28-12,78 Калия фосфат 1 -замещенный. - - - 14,91-16,48 - -
Калия фосфат 2- замещенный 3-водный. 15,51-
17,36 - Кальция хлорид 9,27-10,5 8,85-9,77 9,77-10,75 10,17-11,24 9,99-1,18 10,99-12,45
Магния сульфат 7,73-8,75 7,37-8,14 8,14-8,96 8,47-9,36 8,32-,31 9,16-10,37 а2ЭДТА или ЗДТПА 1,5-5, 8 1,47-5,4 1,63-5,95 1,69-6,22
1,66-6,18 1,83-6,89
Лимонная кислота безводная 3, 1-7,0 2,95-4,56 - - 3,33-,22 3,66-5,81
Молочная кислота 1 ,48^1,9 1,4-4,56 1,56-5,0 1,63-5,24 1,6-5,22 1,76-5,81
Пропионовая кислота 1,48-3,36 1,4-3,13 1,56-3,44 1,63-3,59
1,6-3,58 1,76-3,98
Масляная кислота 0,74-1,68 0,71-1,56 0,78-1,72 0,81-1,8 0,8-1,79
0,88-1,99
Таблица 2
Варианты прописи предлагаемого энтерального раствора
Ингредиенты Варианты прописи, ингредиенты в м% к общей массе раствора I II III IV V VI
Натрия фосфат 3-замещенный 12-водный. 0,63-0,754 - - - -
Натрия фосфат 2-замещенный 12-водный. 0,61-0,73 Натрия фосфат 2-замещенный безводный.
0,252-0,301
Натрия фосфат 1 -замещенный безводный. - - 0,273-0,327 -
0,098-0,118 -
Натрия хлорид 0,31-0,37 0,375-0,45 0,375-0,448 0,478-0,571 0,507-
0,605 0,376-0,449
Натрия ацетат 3 -водный. - 0,074-0,089 0,315-0,376 0,312-0,373 0,16—
0,191 0,075-0,089
Калия хлорид 0,168-0,2 0,168-0,2 0,168-0,2 0,036-0,043 -
0,169-0,202
Калия фосфат 1 -замещенный. - - - 0,241-0,288 - -
Калия фосфат 2- замещенный 3-водный. - - - - 0,255-
0,304 -
Кальция хлорид 0,164-0,196 0,164-0,196 0,164-0,196 0,164-0,196 0,164-
ОД 96 0,164-0,196
Магния сульфат 0,137-0,163 0,137-0,163 0,137-0,163 0,137-0,163 0, 137-
ОД 63 0,137-0,164
Иа2ЭДТА или аЗДТПА 0,029-0,117 0,029-0,117 0,029-0,118 0,03-0,118 0,03-0,118 0,03-0,118
Лимонная кислота безводная 0,055-0,13 0,055-0,091 - - 0,055-
0,091 0,055-0,092
Молочная кислота 0,026-0,091 0,026-0,091 0,026-0,091 0,026-0,091 0,026-
0,091 0,026-0,092
Пропионовая кислота 0,026-0,063 0,026-0,063 0,026-0,063 0,026-0,063 0,026-0,063 0,026-0,063
Масляная кислота 0,013-0,031 0,013-0,031 0,013-0,031 0,013-0,031 0,013-
0,031 0,013-0,031 Вода питьевая очищенная97,9-98,4 97,78-98,35 97,98-98,47 98,06-98,54 98,03-98,53 98,2-98,68
• по первому варианту КМК и энтеральный раствор содержат натрия фосфат трехзамещенный, натрия хлорид, калия хлорид, лимонную, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Иа2ЭДТА или аЗДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат;
• по второму варианту КМК и энтеральный раствор содержат натрия фосфат двузамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, лимонную, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Na23flTA или аЗДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат;
• по третьему варианту КМК и энтеральный раствор содержат натрия фосфат однозамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Иа2ЭДТА или ИаЗДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат;
• по четвертому варианту КМК и энтеральный раствор содержат калия фосфат однозамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Иа2ЭДТА или ИаЗДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат;
• по пятому варианту КМК и энтеральный раствор содержат натрия фосфат однозамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия фосфат двузамещенный 3-х водный, лимонную, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Иа2ЭДТА или аЗДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат;
• по шестому варианту КМК и энтеральный раствор содержат натрия фосфат двузамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, лимонную, молочную, пропионовую и масляную кислоты, комплексон, например, Иа2ЭДТА или ИаЗДТПА, а также, кальция хлорид и магния сульфат.
Во всех вариантах КМК кальция хлорид и магния сульфат, изолированы друг от друга и от смеси оставшихся ингредиентов. Соотношения ингредиентов в КМК по всем шести вариантам представлены в Таблице 1, соотношения ингредиентов в энтеральном растворе по всем шести вариантам представлены в Таблице 2, мас.%.
В изобретении использованы безводные кислоты - пропионовая, масляная (жидкости) и лимонная (порошок), а также, молочная кислота 80%.
Предлагаемое техническое решение обеспечивает энтеральному раствору дополнительные свойства, благодаря которым, его использование для КЛ способствует сокращению срока регенерации слизистой оболочки ЖКТ при ее повреждениях и воспалении, и, как следствие ускоренной регенерации слизистой оболочки ЖКТ - снижению частоты внекишечных инфекционных осложнений, вызванных повышенной проницаемостью кишечного барьера.
Заявляемый состав предлагаемого раствора характеризуется увеличением срока хранения энтерального раствора (до срока, отвечающего потребительскому свойству товара) и возможностью нагревания до 37^ЮоС с сохранением его свойств, что предупреждает его помутнение и образование в нем осадка, при ускорении регенерации эпителиоцитов ЖКТ. Данные свойства обеспечиваются посредством изменения качественного и количественного состава компонентов, в т.ч за счет добавления в раствор короткоцепочных жирных кислот (КЦЖК) и полиаминополикарбоновых кислот, блокирующих взаимодействие катионов и анионов, способных образовывать нерастворимые соли в растворе.
Заявляемый состав не вызывает отеки у пациентов после кишечного лаважа (и может применяться в т.ч. для профилактики отеков) за счет использования квазиосмотичного плазме крови раствора, значения осмолярности которого «покрывают» диапазон физиологических показателей (280-310 мОсм/кг) осмоляльности плазмы крови, что делает необязательным предварительное определение осмоляльности плазмы пациента перед КЛ, необходимое при использовании прототипа.
Энтеральный раствор, изоионичный химусу и квазиосмотичный плазме крови, содержит натрия фосфат одно- или дву-, или трехзамещенный, или калия фосфат одно- или двузамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, кальция хлорид, магния сульфат, лимонную кислоту (или без нее), очищенную питьевую воду, а также дополнительно содержит комплексоны в достаточном количестве для блокирования в растворе катионов Са2+ и Mg2+, в частности, полиаминополикарбоновые кислоты (ПАПКК) или их соли, например, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (1Ча2ЭДТА, или «Трилон Б»), или тринатриевую соль диэтилентриаминпентоуксусной (1ЧаЗДТПА), или иминодиуксусную, или нитрилотриуксусную кислоты.
ПАПКК, например, 1Ча2ЭДТА и 1ЧаЗДТПА, способны образовывать стойкие, мало диссоциирующие комплексы с двух-, трех- и четырехвалентными катионами, в данном случае - с катионами Са2+, соответственно образуя Са1Ча2ЭДТА (тетацин) и СаКаЗДТПА (пентацин), а также с катионами Mg2+, препятствуя их взаимодействию в солевом растворе с анионами S042- и Р043- и, тем самым, предотвращая образование нерастворимых в воде солей: CaS04, СаЗ(Р04)2 и MgHP04. При этом они не изменяют pH раствора и не снижают концентрацию кальция и магния в крови, быстро выводятся из организма с мочой и метаболизируются в почках до образования углекислого газа. Выводят тяжелые металлы и свободные радикалы из организма.
Раствор, содержащий тетацин или пентацин, можно нагревать и длительно хранить. Срок хранения раствора зависит от концентрации этих комплексонов. Для связывания катионов, например, кальция в растворе необходимо эквивалентное количество Иа2ЭДТА или НаЗДТПА. Известно, что предлагаемые комплексоны предназначены для парентерального введения, так как плохо всасываются из ЖКТ, а именно, в кровь поступает всего 2-5% от их общего количества, принятого внутрь [Семенов Д. И., Трегубенко И. П. Комплексоны в биологии и медицине/ Свердловск: УНЦ АН СССР, 1984 - 281 с. // Режим доступа: https://www.ipae.uran.ru/sites/default/files/Complexones.pdf]. Однократная лечебная доза при внутривенном введении составляет 2 г, а суточная - 4 г [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 томах. Т. 2. 11-е изд. стер - М.: Медицина, 1988. С. 186.]. Предлагаемый раствор, содержащий 1Ча2ЭДТА или ИаЗДТПА, предназначен для приема внутрь. Расчеты показывают, что разовой дозе 2 г при внутривенном введении эквивалентна доза 40 г при пероральном приеме а2ЭДТА или 1 аЗДТПА.
С целью выяснения зависимости продолжительности срока хранения раствора от концентрации Ма2ЭДТА в нем, нами были проведены исследования, которые показали, что концентрация Иа2ЭДТА 0,07-0,09%, что соответствует удельному содержанию 0, 029- ОД 18 мас.% в 1-6 вариантах прописей предлагаемого раствора, обеспечивает стабилизацию его в течение 1-4 лет. В период наблюдения раствор оставался прозрачным и не имел осадка. При меньших концентрация а2ЭДТА в растворе (см. Таб. 3) раствор мутнел и давал осадок. Срок годности 1-4 года при соблюдении стерильности раствора отвечает условиям его серийного производства и массового потребления.
Зависимость сроков хранения энтерального раствора от концентрации в нем Ка2ЭДТА представлена в таблице 3. Таблица 3
Зависимость срока хранения предлагаемого раствора от концентрации Иа2ЭДТА
Концентрация Ка2ЭДТА в растворе (варианты прописи 1-6) Срок хранения раствора*
0 1-3 дня 0,0275 дней
0,0367 дней
0,04 17 дней
0,05 30 дней
0,06 6 месяцев 0,07 Около 1 года
0,09 до 4 лет
Примечание: * - указанные сроки хранения раствора определены при комнатной температуре на свету. Срок наблюдения 4 года.
Нагревание раствора, содержащего 0,07-0,09% Ка2ЭДТА, до 40°С не вызывало его помутнения, в отличие от раствора-прототипа. Концентрация а2ЭДТА менее 0,07% не обеспечивала прозрачность раствора при его нагревании.
В зависимости от показаний КЛ проводят в объеме от 4 до 30 л СЭР [ Маткевич В. А. Кишечный лаваж // Медицинская токсикология: национальное руководство / Под ред. Е.А. Лужникова. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2012 - Гл. 4.- С. 162— 186.].
Расчеты показывают, что для приготовления раствора в объеме 30 л для получения концентрации 0,09% потребуется 27,0 г Иа2ЭДТА, часть от этого количества, составляющая 5%, которая включается в процесс резорбции, равна 1,35 г, что ниже одноразовой лечебной дозы при ее внутривенном введении. Указанный объем раствора вполне достаточен для проведения процедуры КЛ у больных с тяжелым соматическим статусом. При удовлетворительном состоянии пациента достаточен меньший объем раствора, например, 4,5 л, в котором при концентрации 0,09% содержится 4,05 г 1Ча2ЭДТА, 5% от этого количества составляет 0,2 г. На практике во время кишечного лаважа порядка 90% объема, введенного в ЖКТ раствора, удаляется естественным путем. В оставшейся внутри тела пациента части раствора содержание Ма2ЭДТА соответственно составляет 1/10 от общего количества. Такие дозы предлагаемых комплексонов являются безопасными для человека. Са1Ча2ЭДТА и СаМаЗДТПА хорошо растворимы в воде и, потому, та их часть, которая попадает в кровь, легко выводится из организма через почки [Семенов Д. И., Трегубенко И. П. Комплексоны в биологии и медицине/ Свердловск: УНЦ АН СССР, 1984.- 281 с. // Режим доступа: https://www.ipae.uran.ru/sites/default/files/Complexones.pdf; Зорина Л. А. Современное состояние вопроса применения СаИа2ЭДТА при интоксикации свинцом в клинике - Гиг. Труда - 1963.- N° 8.- С. 9-14.].
Кроме того, энтеральный раствор дополнительно содержит комплекс КЦЖК в количестве, обеспечивающем pH раствора в диапазоне значений 4,61-5,8, при их соотношении удельного веса в смеси, близком к физиологическому.
Опытным путем было установлено, что добавление в предлагаемый раствор кислот: молочной, пропионовой и масляной в количестве 0,026-0,092; 0,026-0,063 и 0,013-0,031 мас.% соответственно, закисляют его до значений pH в пределах 4,61-5,8. Добавление указанных кислот больше предлагаемого количества сопряжено со снижением pH раствора ниже 4,61, что является не физиологичным для кишечника, а с учетом использования его больших объемов, необходимых для КЛ, может негативным образом сказаться на состоянии пациента.
Выбор концентраций кислот и их соотношение в смеси сделан с учетом допустимых норм использования этих кислот в пищевой промышленности и их физиологическим содержанием в полости кишечника. По данным Т.Д. Боковой, Н.И.
Урсовой и М.Д. Ардатской (2008) референтные значения пропионовой и масляной кислот составляют соответственно 1,79±0,95 и 1,75±0,85 мг/г фекалий [Бокова Т.Д., Урсова Н.И.,
Ардатская М.Д. Нарушения спектра короткоцепочечных жирных кислот у детей с ожирением и их коррекция с помощью нормофлорина-Д // Режим доступа: Ьир://погтоАопп.ги/нарушения-спектра-короткоцепочечных]. При таких концентрационных значениях в результате однократного физиологического опорожнения кишечника удаляется порядка 0,25-0,8 г пропионовой и 0,27-0,78 г масляной кислоты, что составляет всего 5% от их общего пула в кишечнике [Шендеров Б. А. Мишени и эффекты короткоцепочечных жирных кислот // Современная медицинская наука 2013, J4° 1-2 Режим доступа:
https://www.researchgate.net/publication/286456237_Effekty_i_miseni_letucih_ztrnyh_kislot].
Молочная (a-оксипропионовая) кислота является натуральным продуктом и может рассматриваться как биологически безопасный продукт, поскольку является естественным метаболитом организма человека, животных и растений, обладает сильным антимикробным действием, способностью подавлять рост гнилостной микрофлоры кишечника, снижать образование токсичных продуктов разложения органических веществ в организме, улучшать обменные процессы, регулировать pH. Пищевая молочная кислота не имеет противопоказаний и разрешена в диете при различных заболеваниях почек, желчного пузыря и поджелудочной железы.
КЦЖК являются естественными метаболитами, образующимися в кишечнике в процессе переработки олиго- и полисахаридов сахаролитической микрофлорой. Закисляя кишечную среду, они тем самым, проявляют свой антагонизм по отношению к протеолитической, в том числе, условно-патогенной флоре, подавляя ее рост [Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3-х т. / Б.А. Шендеров.- М.: ГРАНТЪ, 1998.- Т. I: Микрофлора человека и животных и ее функции. - 288 с.]. При уменьшении пула условно-патогенной флоры снижается ее вирулентность и инвазивность. Таким образом, раствор, обогащенный КЦЖК, проявляет пребиотические свойства, способствующие профилактике и устранению воспалительных процессов в кишечнике.
Другим ключевым моментом является то, что в отличие от основной массы эукариотических клеток, которые получают питательные вещества исключительно посредством кровеносной системы, эпителиоциты слизистой оболочки ЖКТ в большей своей части получают питание из полости ЖКТ в виде КЦЖК, являющихся для этих клеток эксклюзивным пищевым (энергетическим) субстратом. Состояния, характеризующиеся дефицитом пищевого субстрата, вызывают атрофию слизистой оболочки ЖКТ. КЦЖК, содержащиеся в предлагаемом энтеральном растворе, могут использоваться эпителиальными клетками кишки в качестве дополнительного энергетического источника. Обеспечение адекватного дополнительного пищевого ресурса в условиях его исходного дефицита способствует росту эпителиоцитов, а, следовательно, ускоренной регенерации слизистой оболочки и заживлению ее дефектов.
В свою очередь, процесс восстановления целостности слизистой оболочки кишечника при ее повреждениях и воспалении чрезвычайно важен в аспекте профилактики и коррекции синдрома избыточной проницаемости кишечного барьера для микробных токсинов и самих патогенов, других биологически активных патологических веществ во внутреннюю среду организма, в том числе, в системный кровоток. Нормализация кишечной проницаемости способствует снижению риска развития внекишечных осложнений воспалительного характера, в том числе, пневмонии.
В предлагаемом растворе масса воды, составляющая в зависимости от прописи из шести вариантов 97, 78-98, 68м% от общей массы раствора, обуславливает такую концентрацию солей и кислот, которой соответствует осмолярность раствора в диапазоне 280-310 мОсм/л. Осмолярность раствора зависит от концентрации солей и кислот, при одинаковых весовых значениях которых, их концентрация находится в обратной зависимости от количества воды, необходимого для их растворения. Благодаря осмотическому давлению раствора, близкому (квазиосмотичному) к физиологическим значениям коллоидно-осмотического давления плазмы крови, предупреждается избыточное поступление воды из ЖКТ в сосудистое русло, вследствие чего снижается риск возникновения отеков. Пациентам, склонным к отекам, целесообразно проводить КЛ раствором с максимальной величиной осмолярности - 310 мОсм/л. При значениях осмолярности раствора более 310 мОсм/л, появляется риск образования дефицита воды в организме после КЛ за счет ее перемещения из сосудистого русла в полость ЖКТ, а затем в виде диареи - наружу [Маткевич В. А. Кишечный лаваж // Медицинская токсикология: национальное руководство / Под ред. Е.А. Лужникова. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2012 - Гл. 4 - С. 162-186.].
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ Изобретение поясняется иллюстративными материалами, на которых представлена картина ускоренного восстановления слизистой оболочки ЖКТ конкретного пациента (по итогам клинического наблюдения) благодаря применению предлагаемого раствора. На фиг.1/5 представлена картина повреждения слизистой оболочки участков пищевода (химический ожог) пациента до начала лечения. На фиг. 2/5 и 3/5 представлена картина состояния слизистой оболочки разных отделов пищевода через 5 дней. На фиг. 4/5 и 5/5 - состояние слизистой оболочки желудка и 12-типерстной кишки, соответственно, в тот же срок.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изготовление КМК и энтерального раствора (ЭР).
Производство предлагаемого раствора может быть осуществлено либо в готовом к употреблению виде, либо в виде полуфабриката - комплекта КМК (концентратов всех ингредиентов, с изолированным размещением от других компонентов магния сульфата (в виде порошка или раствора) и раствора кальция хлорида). Во втором случае, потребитель может приготовить раствор по прилагаемой инструкции сам. КМК может быть изготовлен в виде серии на определенный объем раствора, например, 4,5 или 30 л и т.д. с указанием общей массы ингредиентов и расчетного объема воды.
Энтеральный раствор из КМК готовят следующим образом. КМК, кроме солей магния и кальция, растворяют в 2/3 от заданного объема питьевой очищенной воды, затем добавляют магния сульфат (в виде порошка или раствора) и кальция хлорид в виде раствора. После этого доливают питьевую очищенную воду до заданного объема.
Предлагаемый раствор применяют следующим образом.
I. Кишечный лаваж. Минимальный объем раствора, необходимый для эффективного промывания
ЖКТ взрослого человека, равен 3,0-4, 5 л раствора на 1 процедуру. Кишечный лаваж проводится натощак (голодный период должен быть не менее 5-6 часов). Проводить процедуру, особенно первую, лучше утром. Перед употреблением раствор подогревают (до 37-40 ПС). Пациент пьет раствор порциями по 150-200 мл через каждые 5 минут. Обычно кишечник начинает самостоятельно опорожняться также порциями после того, как пациенты выпивают 1,5-2, 5 л раствора. Процедура продолжается до того момента, когда испражнения становятся прозрачными (они могут быть желтоватого цвета), после чего пациент прекращает пить раствор, но в течение последующих ЗС -0 минут еще могут быть дефекации, затем кишечные выделения прекращаются. Спустя 1-1,5 часа, пациент должен принять пищу, богатую пищевыми волокнами (предпочтительны каши из цельных нешлифованных зерен на воде без сахара, курага). В дальнейшем пациент питается как обычно, исключая острую, жирную пищу, копчености и алкоголь в течение 2-3 дней. Средняя продолжительность процедуры составляет 3 часа. После процедуры КЛ пациент может заниматься обычными делами, не опасаясь рецидива диареи.
В случаях, когда пациенты из-за тяжести состояния не могут самостоятельно принимать раствор, специалисты вводят его через зонд.
Показания к кишечному лаважу: 1. Экзо- и эндотоксикоз;
2. Дисбиоз кишечника;
3. Острый и хронический гепатит;
4. Острый и хронический панкреатит;
5. Гастриты, энтероколиты; 6. Дискинезия желчных путей;
7. Запор 1*Ш степени функционального характера;
8. Кишечные инфекционные заболевания;
9. Хронический пиелонефрит;
10. Заболевания с поражением кожи (атопический дерматит, нейродермит, псориаз, экзема, угревая сыпь и др.);
11. Острые и хронические аллергические заболевания; 12. Бронхиальная астма, воспалительные неспецифические бронхолегочные заболевания;
13. Заболевания, связанные с гормональными расстройствами и нарушениями обмена веществ, в том числе, кальциноз (дерматомиозит, склеродермия, оссифицирующий миозит), патологическое окостенение скелета, артриты с отложением солей, отложение кальция в почках;
14. Алкогольный похмельный синдром, запой, абстинентный синдром (в т.ч., алкогольный галлюциноз, делирий);
15. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза; 16. Послеоперационные и травматические парезы кишки;
17. Ожоговая болезнь;
18. Лучевая болезнь;
19. Онкологические заболевания;
20. Подготовка к плановым операциям и эндоскопическим исследованиям; 21. Газовая гангрена.
В качестве профилактики заболеваний КЛ рекомендуется лицам:
После стрессов, погрешности в диете, рацион которых содержит недостаточное количество клетчатки, имеющим беспорядочное питание, ведущим малоподвижный образ жизни, склонным к ожирению, подверженным частым простудным заболеваниям, занятым в производстве с вредными для здоровья факторами, имеющим вредные привычки.
Абсолютными противопоказаниями являются кишечная непроходимость механической этиологии (опухоли кишечника, рубцовое сужение кишки, механическое сдавливание кишки извне и др.), желудочно-кишечные и другие внутренние кровотечения, угроза и перфорация полого органа ЖКТ, острый аппендицит, вторая половина беременности, гипертонический криз, острая сердечно-сосудистая патология и легочная недостаточность . Относительными противопоказаниями являются желче- и мочекамен-щая болезнь, диабет I типа, обострение геморроя, первая половина беременности, гемофилия.
II. Нутриционная коррекция Пациент принимает раствор порциями (например, по 200 мл) в течение 1 дня в общем объеме до 1,5 л. При употреблении раствора в объеме более 1,5 литров у взрослого человека может возникнуть диарея, т.е. получиться эффект кишечного лаважа.
Показания:
1. Недостаток электролитов в организме (например, их потеря с обильным потом, при диарее, ассоциированной с кишечной инфекцией и др.);
2. Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта;
3. Ацидоз, в том числе, у спортсменов в период интенсивных физических нагрузок, при алкогольном похмельном синдроме;
4. Шок, в том числе, постгеморрагический; 5. Лучевая болезнь;
6. Послеоперационный период.
Заявленные свойства предлагаемого раствора подтверждаются результатами проведенных исследований. Под наблюдением находились 19 больных мужского пола в возрасте от 37 до 85 лет с тяжелыми отравлениями прижигающими жидкостями. В 11 случаях отравление было вызвано пероральным приемом щелочи, в 8-и - концентрированной уксусной кислоты. У всех больных с помощью эндоскопического исследования - эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) был выявлен химический ожог слизистой оболочки рта, глотки, пищевода и желудка. Из общего числа больных у 13-ти имелся ожог желудка 2-3 степени, у 6-ти - 3-4 степени. 11 -ти больным, в том числе 3-м с ожогом желудка 3-4 степени, в комплекс лечебных мероприятий был включен КЛ с использованием предлагаемого раствора (наблюдаемая группа). Группу сравнения составили 8 больных, получивших стандартную терапию, которым КЛ осуществляли с помощью СЭР (прототип).
Больным наблюдаемой группы в первые часы химической травмы после назначения обезболивающих и спазмолитических средств и зондового промывания желудка давали пить по 200 мл каждые 5 минут предлагаемый раствор. С учетом специфики отравления (риск кровотечения) в данных случаях раствор не подогревали, его температура составляла 18-22оС. Через 1,5-2 часа у больных появлялась диарея. Промывание ЖКТ проводили до появления из прямой кишки светлых полупрозрачных вод. Общий объем раствора составлял от 3 до 4,5 л. Процедуру КЛ пациенты переносили удовлетворительно, реакций и осложнений не было. В последующие дни в качестве нутриционной коррекции пациентам давали тот же раствор внутрь порциями по 200 мл в общем объеме 1,5-3 л в день.
Сравнительная оценка результатов лечения показала, что у больных наблюдаемой группы на 5-е сутки отмечалась четкая положительная динамика процесса очищения пораженных участков слизистой оболочки пищевода и желудка: исчезли некротические массы, уменьшилась толщина наложений фибрина, появились участки грануляций. В группе сравнения к этому сроку признаков заживления местных дефектов слизистой оболочки пищевода и желудка еще не отмечалось. Частота пневмонии в наблюдаемой и группе сравнения составила 18,2 и 37,5%, соответственно. В группе сравнения умерло 2-е больных, а в наблюдаемой - все остались живы, при этом средний срок госпитализации у них сократился по сравнению с первой группой на 25%.
Таким образом, использование предлагаемого раствора в составе комплексной терапии отравлений прижигающими жидкостями способствует ускорению процессов заживления пораженных участков слизистой оболочки, снижению частоты пневмонии как осложнения отравления на 48,5% и сокращению среднего срока госпитализации.
В качестве примера ускоренного восстановления слизистой оболочки ЖКТ благодаря применению предлагаемого раствора может служить клиническое наблюдение.
Больной Д. 44 лет. Диагноз: Отравление уксусной эссенцией от 17.01.2017 г.
Первое исследование ЭГДС было сделано 18.01.2017 г. при поступлении больного в стационар. Описание картины ЭГДС: Слизистая пищевода выражено отечная, со сливными циркулярными наложениями светлого фибрина различной плотности. Видны множественные эрозии. Слизистая желудка гиперемирована, отечная с множественными острыми эрозиями до 0,2 см в диаметре с чистым дном. Слизистая 12- перстной кишки со сливными наложениями светлого фибрина. Слизистая постбульбарного отдела также гиперемирована, отечная, определяются множественные линейные язвенные дефекты с чистым дном глубиной до 0,2 см и линейные эрозии с чистым дном.
Заключение: Распространенный эрозивно-язвенный ожоговый эзофагит, распространенный эрозивный ожоговый гастрит, распространенный язвенный ожоговый дуоденит.
На рисунке 1 представлена картина повреждения слизистой оболочки участков пищевода (химический ожог) пациента до начала лечения.
Дополнительно к комплексу стандартной терапии, в первый же день пациенту был проведен КЛ по представленной выше методике, предлагаемым раствором в объеме 4,5 л, приготовленным по второму варианту прописи (удельный вес ингредиентов в м %): Натрия фосфата двузамещенного 12-ти водного - 0,61; натрия хлорида - 0,375; натрия ацетата 3-х водного - 0,074; калия хлорида - 0,168; кислот: лимонной - 0,055, молочной - 0,026, пропионовой - 0,026 и масляной - 0,013; а2ЭДТА - 0,029, кальция хлорида - 0,164; магния сульфата - 0,137 и питьевой очищенной воды - 98,35.
В последующие 5 дней в качестве нутриционной коррекции пациенту был назначен тот же раствор внутрь порциями по 200 мл в общем объеме 2-3 л в течение дня. Осложнений и побочных явлений не было, переносил прием раствора хорошо. Состояние пациента улучшалось, отмечалась нормализация водно-электролитного баланса. На пятый день лечебных мероприятий пациенту была проведена повторная ЭГДС.
Описание картины ЭГДС от 23.01.2017 г.:
Четкая положительная динамика состояния ожоговой поверхности: пищевод - слизистая умеренно отечная, в верхней трети фибрин фрагментировался, остаются сливные циркулярные наложения светлого фибрина различной плотности в средней трети пищевода, на участке с 35 до 40 см слизистая очистилась от фибрина. Слизистая желудка гиперемирована, умеренна отечная, эрозии эпителизировались. Слизистая 12 -перстной кишки гиперемирована, отечная, язвенные дефекты зарубцевались.
На рисунках 2 и 3 представлена картина состояния слизистой оболочки разных отделов пищевода через 5 дней. На рисунках 4 и 5 - состояние слизистой оболочки желудка и 12-типерстной кишки, соответственно, в тот же срок.
Течение заболевания протекало гладко, без осложнений и закончилось выздоровлением.
Предлагаемое техническое решение является новым, так как оно не очевидно из уровня техники. Имеет существенное отличие от прототипа - обеспечивает длительный срок хранения раствора (более 1 года) и сохранение его свойств при нагревании за счет предупреждения образования в нем нерастворимых солей, обеспечивает профилактику отеков после кишечного лаважа без необходимости обязательного лабораторного исследования осмоляльности плазмы крови за счет диапазона осмотического давления раствора, перекрывающего физиологические значения осмоляльности плазмы крови, что исключает избыточное поступление воды во время КЛ из полости ЖКТ в кровь, способствует сокращению срока регенерации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при ее повреждениях и воспалении, снижению частоты внекишечных осложнений, связанных с повышенной проницаемостью кишечного барьера, за счет пребиотических свойств раствора.
Улучшенные потребительские качества предлагаемого раствора позволяют производить его серийно, длительно хранить и транспортировать, использовать не только в специализированных лечебных учреждениях, но и в других, а также в амбулаторных и полевых условиях, что расширяет сферу его применения, которое более технологично и эргономично в сравнении с прототипом.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Кислотно-минеральная композиция для получения энтерального раствора для лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза, включающая смесь солей натрия, калия, кальция и магния, взятых в количестве, обеспечивающих минерализацию энтерального раствора от 10,7 г до 14,0 г на 1 л раствора; полиаминополикарбоновые кислоты или их натриевые соли, в количестве, препятствующем образованию в растворе нерастворимых солей кальция и магния, а также короткоцепочные карбоновые жирные кислоты (КЦЖК) - молочную, масляную и пропионовую, и лимонную кислоту, взятые в общем количестве, достаточном для поддержания pH раствора в диапазоне значений 4,61-5,8.
2. Кислотно-минеральная композиция по п.1, характеризующаяся тем, что в качестве солей используют натрия фосфат одно- или дву- или трехзамещенный, и/или калия фосфат одно- или двузамещенный, натрия хлорид, натрия ацетат, калия хлорид, кальция хлорид, магния сульфат.
3. Кислотно-минеральная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что кальция хлорид и магния сульфат, изолированы друг от друга и от других компонентов.
4. Кислотно-минеральная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%: Натрия фосфат 3-замещенный 12-водный - 35,7—40,48;
Натрия хлорид - 17,68-20,03;
Калия хлорид - 9,52-10,79;
Кальция хлорид - 9,27-10,5;
Магния сульфат - 7,73-8,75; Иа2ЭДТА или аЗДТПА - 1 ,5-5,8;
Лимонная кислота безводная - 3,1 -7,0;
Молочная кислота - 1,48—4,9; Пропионовая кислота - 1,48-3,36;
Масляная кислота - 0,74-1,68.
5. Кислотно-минеральная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%: Натрия фосфат 2-замещенный 12-водный - 33,0-36,48;
Натрия хлорид - 20,24-22,34;
Натрия ацетат 3-водный - 4,0-4,43;
Калия хлорид - 9 ,08- 10 ,03 ;
Кальция хлорид - 8,85-9,77; Магния сульфат - 7,37-8, 14; а2ЭДТА или аЗДТПА - 1,47-5,4;
Лимонная кислота безводная - 2,95^1,56;
Молочная кислота - 1 ,4— 4,56;
Пропионовая кислота - 1,4-3,13; Масляная кислота - 0,71-1,56;
6. Кислотно-минеральная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
Натрия фосфат 1-замещенный безводный - 16,29-17,92;
Натрия хлорид - 22,34-24,59; Натрия ацетат 3-водный - 18,76-20,64;
Калия хлорид - 10,03-11 ,04;
Кальция хлорид - 9,77-10,75;
Магния сульфат - 8,14-8,96;
Иа2ЭДТА или ^ЗДТПА - 1,63-5,95; Молочная кислота - 1,56-5,0;
Пропионовая кислота - 1,56-3,44;
Масляная кислота - 0,78-1,72.
7. Кислотно-минеральная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
Натрия хлорид - 29,63-32,73;
Натрия ацетат 3-водный - 19,32-21,35;
Калия хлорид - 2,24-2,47;
Калия фосфат 1-замещенный - 14,91-16,48; Кальция хлорид - 10,17-11,24;
Магния сульфат - 8,47-9,36;
Ка2ЭДТА или КаЗДТПЛ - 1,69-6,22;
Молочная кислота - 1,63-5,24;
Пропионовая кислота - 1,63-3,59; Масляная кислота - 0,81-1,8.
8. Кислотно-минеральная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
Натрия фосфат 1-замещенный безводный - 5,99-6,71;
Натрия хлорид - 30,82-34,5; Натрия ацетат 3-водный - 9,72-10,88;
Калия фосфат 2- замещенный 3-водный - 15,51-17,36;
Кальция хлорид - 9,99-11,18;
Магния сульфат - 8,32-9,31;
Иа2ЭДТА или аЗДТПА - 1,66-6,18; Лимонная кислота безводная - 3,33-5,22;
Молочная кислота - 1,6-5,22;
Пропионовая кислота - 1,6-3,58;
Масляная кислота - 0,8-1,79.
9. Кислотно-минеральная композиция по п.1, характеризующаяся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
Натрия фосфат 2-замещенный безводный - 16,85-19,09;
Натрия хлорид - 25,13-28,46;
Натрия ацетат 3-водный - 4,98-5,64; Калия хлорид - 11,28-12,78;
Кальция хлорид - 10,99-12,45;
Магния сульфат - 9,16-10,37;
Иа2ЭДТА или ИаЗДТПА - 1,83-6,89;
Лимонная кислота безводная - 3,66-5,81; Молочная кислота - 1,76-5,81;
Пропионовая кислота - 1,76-3,98;
Масляная кислота - 0,88-1,99.
10. Энтеральный раствор для лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза, включающий кислотно-минеральную композицию по п.1 и питьевую очищенная вода, при этом очищенная вода содержится в количестве, обеспечивающем осмолярность раствора в интервале значений 280-310 мОсм/л и pH - 4,61-5,8.
11. Энтеральный раствор по п.10, характеризующийся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%: Натрия фосфат 3-замещенный 12-водный - 0,63-0,754; Натрия хлорид - 0,31-0,37;
Калия хлорид - 0,168-0,2;
Кальция хлорид - 0,164-0,196;
Магния сульфат - 0,137-0,163; Иа2ЭДТА или Na3 ДТП А - 0,029-0, 117;
Лимонная кислота безводная - 0,055-0,13;
Молочная кислота - 0,026-0,091;
Пропионовая кислота - 0,026-0,063;
Масляная кислота - 0,013-0,031 ; Вода питьевая очищенная - 97,9-98,4.
12. Энтеральный раствор по п.10, характеризующийся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
Натрия фосфат 2-замещенный 12-водный - 0,61-0,73;
Натрия хлорид - 0,375-0,45; Натрия ацетат 3-водный - 0,074-0,089;
Калия хлорид - 0,168-0,2;
Кальция хлорид - 0,164-0,196;
Магния сульфат - 0,137-0,163; а2ЭДТА или аЗДТПА - 0,029-0,117; Лимонная кислота безводная - 0,055-0,091 ;
Молочная кислота - 0,026-0,091 ;
Пропионовая кислота - 0,026-0,063;
Масляная кислота - 0,013-0,031 ;
Вода питьевая очищенная - 97,78-98,35.
13. Энтеральный раствор по п.10, характеризующийся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
Натрия фосфат 1 -замещенный безводный - 0,273-0,327;
Натрия хлорид - 0,375-0,448; Натрия ацетат 3-водный - 0,315-0,376;
Калия хлорид - 0,168-0,2;
Кальция хлорид - 0,164-0,196;
Магния сульфат - 0,137-0, 163 ;
Иа2ЭДТА или ИаЗДТПА - 0,029-0,118; Молочная кислота - 0,026-0,091 ;
Пропионовая кислота - 0,026-0,063;
Масляная кислота - 0,013-0,031 ;
Вода питьевая очищенная - 97,98-98,47.
14. Энтеральный раствор по п.10, характеризующийся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
Натрия хлорид - 0,478-0,571;
Натрия ацетат 3-водный - 0,312-0,373;
Калия хлорид - 0,036-0,043;
Калия фосфат 1-замещенный - 0,241-0,288; Кальция хлорид - 0,164-0, 196;
Магния сульфат - 0,137-0,163;
На2ЭДТА или ЫаЗДТПА - 0,03-0,118;
Молочная кислота - 0,026-0,091 ;
Пропионовая кислота - 0,026-0,063; Масляная кислота - 0,013-0,031 ;
Вода питьевая очищенная - 98,06-98,54.
15. Энтеральный раствор по п.10, характеризующийся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%: Натрия фосфат 1 -замещенный безводный - 0,098-0, 118;
Натрия хлорид - 0,507-0,605;
Натрия ацетат 3-водный - 0,16-0,191;
Калия фосфат 2- замещенный 3-водный - 0,255-0,304;
Кальция хлорид - 0,164—0,196; Магния сульфат - 0,137-0, 163;
Ма2ЭДТА или аЗДТПА - 0,03-0,118;
Лимонная кислота безводная - 0,055-0,091;
Молочная кислота - 0,026-0,091 ;
Пропионовая кислота - 0,026-0,063; Масляная кислота - 0,013-0,031 ;
Вода питьевая очищенная - 98,03-98,53.
16. Энтеральный раствор по п.10, характеризующийся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
Натрия фосфат 2-замещенный безводный - 0,252-0,301; Натрия хлорид - 0,376-0,449;
Натрия ацетат 3-водный - 0,075-0,089;
Калия хлорид - 0,169-0,202;
Кальция хлорид - 0,164-0,196;
Магния сульфат - 0,137-0,164; Иа2ЭДТА или аЗДТПА - 0,03-0,118;
Лимонная кислота безводная - 0,055-0,092; Молочная кислота - 0,026-0,092;
Пропионовая кислота - 0,026-0,063;
Масляная кислота - 0,013-0,031 ;
Вода питьевая очищенная - 98,2-98,68.
PCT/RU2019/001036 2019-02-04 2019-12-27 Кислотно-минеральная композиция для энтерального раствора WO2020162788A1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/419,856 US20220072033A1 (en) 2019-02-04 2019-12-27 Acid-mineral composition for an enteral solution
CN201980088572.0A CN113347966A (zh) 2019-02-04 2019-12-27 肠溶用酸性矿物组合物
EP19914572.3A EP3845226A4 (en) 2019-02-04 2019-12-27 ACID-MINERAL COMPOSITION FOR ENTERAL SOLUTION

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019103048A RU2713175C1 (ru) 2019-02-04 2019-02-04 Кислотно-минеральная композиция и энтеральный раствор в.а. маткевича для лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза
RU2019103048 2019-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020162788A1 true WO2020162788A1 (ru) 2020-08-13

Family

ID=69624989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2019/001036 WO2020162788A1 (ru) 2019-02-04 2019-12-27 Кислотно-минеральная композиция для энтерального раствора

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220072033A1 (ru)
EP (1) EP3845226A4 (ru)
CN (1) CN113347966A (ru)
RU (1) RU2713175C1 (ru)
WO (1) WO2020162788A1 (ru)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2178696C2 (ru) 2000-03-22 2002-01-27 Маткевич Виктор Анатольевич Энтеральная смесь для кишечного лаважа, коррекции метаболических расстройств организма, профилактики и лечения дисбактериоза кишечника
RU2190412C2 (ru) 2000-02-03 2002-10-10 Московский городской научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Способ детоксикации организма
CN101804068A (zh) * 2006-03-06 2010-08-18 桑苏君 聚乙二醇-电解质口服溶液
RU2473330C1 (ru) 2011-12-09 2013-01-27 Александр Павлович Погромов Средство для кишечного лаважа
WO2014022760A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Msm Innovations, Inc. Method and kit for bowel preparation
WO2014141121A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aptalis Pharma Ltd. Composition containing digestive enzymes and nutrients suitable for enteral administration
RU2536994C1 (ru) * 2013-05-17 2014-12-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Нпо "Нефрон" Концентрированный кислотный компонент, набор для его получения, концентрированный раствор кислотного компонента для получения гемодиализирующего раствора и способ его получения
CN104997816A (zh) * 2015-08-04 2015-10-28 成都普瑞法科技开发有限公司 改善胃肠道功能的松花粉组合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9007967D0 (en) * 1990-04-09 1990-06-06 Nycomed As Compounds
US6447763B1 (en) * 1998-06-12 2002-09-10 Ian L. Gordon Method and system for production and collection of lavage induced stool (LIS) for chemical and biologic tests of cells
WO2016015055A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Colon cleansing compositions
CN109096885A (zh) * 2018-07-20 2018-12-28 马玉玲 一种零部件表面防腐防锈剂

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2190412C2 (ru) 2000-02-03 2002-10-10 Московский городской научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Способ детоксикации организма
RU2178696C2 (ru) 2000-03-22 2002-01-27 Маткевич Виктор Анатольевич Энтеральная смесь для кишечного лаважа, коррекции метаболических расстройств организма, профилактики и лечения дисбактериоза кишечника
CN101804068A (zh) * 2006-03-06 2010-08-18 桑苏君 聚乙二醇-电解质口服溶液
RU2473330C1 (ru) 2011-12-09 2013-01-27 Александр Павлович Погромов Средство для кишечного лаважа
WO2014022760A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Msm Innovations, Inc. Method and kit for bowel preparation
WO2014141121A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aptalis Pharma Ltd. Composition containing digestive enzymes and nutrients suitable for enteral administration
RU2536994C1 (ru) * 2013-05-17 2014-12-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Нпо "Нефрон" Концентрированный кислотный компонент, набор для его получения, концентрированный раствор кислотного компонента для получения гемодиализирующего раствора и способ его получения
CN104997816A (zh) * 2015-08-04 2015-10-28 成都普瑞法科技开发有限公司 改善胃肠道功能的松花粉组合物及其用途

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAKLYKOVA N.M.: "Compositions and Preparation of Media for Intraintestinal Introduction at Peritonitis", METHODICAL RECOMMENDATIONS, 1986, pages 19
DELMOTTE J.S. ET AL., ANN. GASTROENTEROLOGY. HEPATOL., vol. 24, no. 4, 1988, pages 211 - 216
FABIAN M.J.: "Proctor K.G. Hemodynamic Actions of Acute Ethanol after Resuscitation from Traumatic Brain Injury", J. TRAUMA, vol. 53, 2002, pages 864 - 75
GALPERIN YU.M, DIGESTION AND HOMEOSTASIS / GALPERIN, 1986, pages 304
GALPERIN YU.M.POPOVA T.S.: "Methods for Correcting Metabolic Disorders in Urgent and Planned Surgery", vol. XXIII, 1976, article "Possibilities of Using Intestinal Dialysis for Correcting Metabolic Disorders at Acute Surgical Diseases of the Abdominal Cavity Organs", pages: 152
GLOZMAN O.S.KASATKINA A.P.: "Modern Methods of Active Therapy of Acute Toxicoses", 1959, MEDGIZ, pages: 276
KOSTENKO N.V.: "Intestinal Lavage as a Method for Preparing the Large Intestine for an Examination and Operations", AUTHOR'S ABSTRACT OF THE THESIS FOR PHD IN MEDICAL SCIENCES, 1998, pages 20
MASHKOVSKY M.D.: "Medicinal Agents", vol. 2, 1988, M.: MEDICINE, pages: 186
MATKEVICH V.A.: "Author's abstract of the thesis for PhD in medical sciences", INTESTINAL LAVAGE AT ACUTE ORAL INTOXICATIONS, 1988
MATKEVICH V.A.: "Intestinal Lavage // Medical Toxicology: National Manual", 2012, M.: GEOTAR-MEDICINE, pages: 162 - 186
MATKEVICH V.A.: "Medical Toxicology: National Manual", 2012, article "Intestinal Lavage", pages: 162 - 186
MATKEVICH V.A.: "Urgent Clinical Toxicology: Manual for Physicians", 2007, pages: 269 - 276
See also references of EP3845226A4
SEMENOV D.I.TREGUBENKO I.P.: "Complexons in Biology and Medicine", 1984, SVERDLOVSK: UNTS OF USSR AS, pages: 281
SHENDEROV B.A.: "Targets and Effects of Short-Chain Fatty Acids", SOVREMENNAYA MEDITSINSKAYA NAUKA, 2013, Retrieved from the Internet <URL:https://www.researchgate.net/publication/286456237_Effekty_i_miseni_letucih_ztrnyh_kislot>
SHENDEROV B.A.: "V. I: Microflora of a Human Being and Animals and Its Functions", 1998, M.: GRANT, article "Medical Microbial Ecology and Functional Nutrition: in 3 volumes", pages: 288
SHENDEROV B.A.: "V. I: Microflora of Human Being and Animals and Its Functions", 1998, SHENDEROV B.A., article "Medicinal Microbial Ecology and Functional Nutrition: in 3 Volumes", pages: 288
SORBITOL. DESCRIPTION OF THE SUBSTANCE, Retrieved from the Internet <URL:http://www.neboleem.net/sorbit.php;http://gipocrat.ru/farmaciedd122.phtml>
T.D. BOKOVAN.I. URSOVAM.D. ARDATSKAYA, DISORDERS OF THE SPECTRUM OF SHORT-CHAIN FATTY ACIDS IN CHILDREN WITH OBESITY, AND THEIR CORRECTION WITH THE USE OF NORMOFLORIN-D, Retrieved from the Internet <URL:http://normoflorin.ru/disorders-spectrum-short-chain>
TENENBEIN M., POSITION STATEMENT: WHOLE BOWEL IRRIGATION / CLINICAL TOXICOLOGY, vol. 35, no. 7, 1997, pages 753 - 762
ZORINA L.A.: "Modern State of the Issue of Using CaNa2EDTA at Lead Intoxication in Clinics", 1963, LABOT HYGIENE, pages: 9 - 14

Also Published As

Publication number Publication date
CN113347966A (zh) 2021-09-03
RU2713175C1 (ru) 2020-02-04
US20220072033A1 (en) 2022-03-10
EP3845226A1 (en) 2021-07-07
EP3845226A4 (en) 2022-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Canani et al. Butyrate as an effective treatment of congenital chloride diarrhea
Misel et al. Sodium benzoate for treatment of hepatic encephalopathy
JP2011144199A (ja) 透析のための緩衝組成物
Onishi et al. Catharticinduced fatal hypermagnesemia in the elderly
CN102836419B (zh) 一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法
US4888182A (en) Compositions and methods of treating calcium renal stones
RU2713175C1 (ru) Кислотно-минеральная композиция и энтеральный раствор в.а. маткевича для лаважа желудочно-кишечного тракта и/или коррекции нарушений гомеостаза
DK175840B1 (da) Behandling af osteoporose
EP0074426A1 (en) Pharmaceutical oral dosage forms of an active agent capable of forming or releasing bicarbonate ions
Adamkin et al. Nutrition and selected disorders of the gastrointestinal tract
Yusupov et al. Features of perioperative management of children with diffuse appendicular peritonitis.
Aguilar-García et al. Successful treatment with sodium thiosulfate for calcific uraemic arteriolopathy
JP7308186B2 (ja) カルシウム補給用組成物
EP2234482B1 (en) Sulfate salt prophylaxis and therapies
RU2341269C1 (ru) Способ лечения хирургического эндотоксикоза
Tkachenko et al. Іntroduction to infusion therapy
Black et al. Renal insufficiency in terminal respiratory failure
Mohite et al. Salicylate Poisoning
Ishchenko et al. Emergency care kidney disease in children
Chan et al. 6 Electrolyte and Acid-Base
WO2020210608A1 (en) Liquid concentrates of calcium and magnesium
Chan et al. Electrolyte and acid‐base disturbances
Koletzko Nutritional Support in Pediatric Patients
Boulton-Jones Acute and chronic renal failure
Cho et al. Management of acid intoxication

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19914572

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019914572

Country of ref document: EP

Effective date: 20210401

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE