CN104726506A - 一种(3r,5s)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种（ 3R,5S ） -6- 氯 -3,5- 二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其以 (S)-6- 氯 -5- 羟基 -3- 羰基己酸叔丁酯为底物，该底物在生物催化剂、辅酶和辅酶再生系统的存在下发生还原反应生成（ 3R,5S ） -6- 氯 -3,5- 二羟基己酸叔丁酯，生物催化剂为酮还原酶，辅酶为 NADP ，辅酶再生系统为葡萄糖和葡萄糖脱氢酶，所述的还原反应在酶保护试剂的存在下、 25 ℃ ~30 ℃下、在磷酸盐缓冲液中进行，并通过加入碳酸钠溶液控制反应体系的 pH 值为 6.0~8.0 。本发明大幅提高了底物浓度及减少了酶的用量，使得该产品生产环保性好，产业化的商业价值凸显。

Description

一种(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明属于生物制药和生物化工技术领域，具体涉及一种（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯是一种化工原料，是合成畅销药物罗苏伐他汀（Rosuvastatin）的关键手性中间体，其结构如图1所示。
氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的常见合成方法如图2所示，其关键步骤在于合成3-位的手性羟基中心，将含有羰基的前体(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯直接还原成手性醇无疑是较为理想的方法，该反应的方法主要有化学法和生物法。化学法例如Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39:4306-4307报道（图3），低温下使用易燃易爆试剂，环境友好性不高，产物de值只有93%，难以应用。生物法又可以分为整细胞法和游离酶法，整细胞催化虽然可以进行该类反应(如图4所示)，但是存在着底物浓度低（低于50 g/L），酶用量大(>50 g/L)，ee值低(95%)的问题，如《化学反应工程与工艺》，2006,26:554-559和Korean J. Chem. Eng., 2013，30：166-171。游离的酮还原酶（ketoreductase）催化此类反应具有环保高效的特点(如图5所示)，如WO 2008042876报道了利用酮还原酶催化(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的还原，同时添加葡萄糖脱氢酶（GDH）和葡萄糖进行辅酶的循环。但是需要用较贵的三乙醇胺缓冲溶液，同时用4 N氢氧化钠溶液进行滴定，底物浓度低（13 g/L），酶用量大（KRED 3.3%， GDH 3.3%，辅酶0.67%），产物收率低（66.7%）。专利201210465633.0采用不同的辅酶循环体系，即利用酮还原酶自身氧化异丙醇循环辅酶，底物浓度100 g/L，酶用量为4%。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低的（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其以(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯为底物，该底物在生物催化剂、辅酶和辅酶再生系统的存在下发生还原反应生成（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯，所述的生物催化剂为酮还原酶，所述的辅酶为NADP，所述的辅酶再生系统为葡萄糖和葡萄糖脱氢酶，所述的还原反应在酶保护试剂的存在下、25℃~30℃下、在磷酸盐缓冲液中进行，并通过加入碳酸钠溶液控制反应体系的pH值为6.0~8.0，在反应起始时的反应体系中，所述的底物浓度为150g/L以上，所述的酮还原酶、所述的辅酶、所述的葡萄糖、所述的葡萄糖脱氢酶、所述的底物的投料质量比为0.01~0.05：0.001~0.003：1.5~1.8：0.007~0.009：1。
具体地，所述的制备方法的实施过程如下：将所述的底物(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯、所述的葡萄糖加至装有所述的磷酸盐缓冲溶液的反应器中，然后向所述的反应器中加入所述的酮还原酶、所述的葡萄糖脱氢酶、所述的酶保护试剂、所述的NADP，然后加入所述的碳酸钠溶液控制反应体系的pH值，搅拌反应，利用HPLC/MS检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，旋蒸获得产物(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯。
具体地，所述的磷酸盐缓冲液的浓度为45~55mmol/L，pH值为6~7。
更具体地，所述的磷酸盐缓冲液的浓度为49~51mmol/L，pH值为6.4~6.6。
具体地，所述的碳酸钠溶液的质量百分比浓度为10%~30%。
具体地，控制反应体系的pH值为6.0~6.5。
具体地，在反应起始时的反应体系中，所述的底物浓度为250g/L~300 g/L。
具体地，在反应起始时的反应体系中，所述的酮还原酶、所述的辅酶、所述的葡萄糖、所述的葡萄糖脱氢酶、所述的底物的投料质量比为0.02~0.03：0.0015~0.0025：1.6~1.7：0.008~0.0085：1。
具体地，所述的酮还原酶为购自苏州汉酶生物技术有限公司的牌号为EW005的酮还原酶。
具体地，所述的葡萄糖脱氢酶为购自苏州汉酶生物技术有限公司的牌号为EW002的葡萄糖脱氢酶。
具体地，所述的酶保护试剂为巯基乙醇或二硫苏糖醇，所述的酶保护试剂的投料质量为所述的底物质量的0.25%~1%。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明公开了一种改进的利用酮还原酶工艺，在磷酸盐缓冲溶液中进行反应，采用碳酸钠溶液进行滴定，加入酶保护试剂降低了底物对酶的失活作用，使得底物浓度提高、酶用量降低，解决了化学法生产(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯中的产物光学纯度低、环保和生产安全性低、成本高的问题；解决了以往报道的生物法生产(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯中的底物浓度低和酶用量大的问题，而底物浓度低及酶量大，会导致产业化效率低下，后处理纯化不易，环保性差，制造成本及原材料成本过高，这也是目前诸多生物酶法产品无法产业化的根本原因；本发明克服了以上问题，大幅提高了底物浓度及减少了酶的用量，使得该产品生产环保性好，产业化的商业价值凸显。
附图说明
附图1为(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的结构式；
附图2为(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的常见合成方法；
附图3为(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的化学合成方法；
附图4为(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的整细胞催化法；
附图5为(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的酮还原酶催化法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验中的条件。
对比例1
底物(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯150 mg、葡萄糖252 mg加至装有0.3 mL 50 mM pH 6.5 的磷酸盐缓冲溶液的试管中，加入KRED（采购自苏州汉酶，牌号EW005） 3.75 mg，GDH （采购自苏州汉酶，牌号EW002）1.25 mg，NADP 0.3 mg，在30℃下，分别用30%碳酸钠溶液和4 N NaOH溶液控制pH6.5，搅拌24小时，HPLC/MS检测转化率分别为67.6%和80%。
对比例2
底物(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯150 mg、葡萄糖252 mg加至装有0.3 mL 50 mM pH 6.5 的磷酸盐缓冲溶液的试管中，加入KRED（采购自苏州汉酶，牌号EW005） 3.75 mg，GDH （采购自苏州汉酶，牌号EW002）1.25 mg，分别加入巯基乙醇0 mg，0.75 mg和1.5 mg，NADP 0.3 mg，在30℃下， 30%碳酸钠溶液控制pH6.5，搅拌24小时，HPLC/MS检测转化率分别为89%，92.8%和87.5%。
实施例1
底物(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯150 g、葡萄糖252 g加至装有0.3L 50 mM pH 6.5 的磷酸盐缓冲溶液的2 L反应器中，加入KRED（采购自苏州汉酶，牌号EW005） 3.75 g，GDH （采购自苏州汉酶，牌号EW002）1.25 g，巯基乙醇0.75 g，NADP 0.3 g，在30℃下，用30%碳酸钠溶液控制PH6.2，搅拌24小时，HPLC/MS检测反应完全，加入等体积乙酸乙酯过滤后取有机相，水相用等体积乙酸乙酯萃取2次，合并有机相旋蒸获得产物(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的淡黄色液体145 g，de值99.9%，纯度99.0%。
实施例2
底物(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯150 g、葡萄糖252 g加至装有0.3L 50 mM pH 6.5 的磷酸盐缓冲溶液的2 L反应器中，加入KRED（采购自苏州汉酶，牌号EW005） 3.75 g，GDH （采购自苏州汉酶，牌号EW002）1.25 g，巯基乙醇0.75 g，NADP 0.3 g，在30℃下，用20%碳酸钠溶液控制PH6.3，搅拌24小时，HPLC/MS检测反应完全，加入等体积乙酸乙酯过滤后取有机相，水相用等体积乙酸乙酯萃取2次，合并有机相旋蒸获得产物(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的淡黄色液体145 g，de值99.9%，纯度99.0%。
实施例3
底物(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯150 g、葡萄糖252 g加至装有0.3L 50 mM pH 6.5 的磷酸盐缓冲溶液的2 L反应器中，加入KRED（采购自苏州汉酶，牌号EW005） 3.75 g，GDH （采购自苏州汉酶，牌号EW002）1.25 g，巯基乙醇0.75 g，NADP 0.3 g，在30℃下，用10%碳酸钠溶液控制PH6.2，搅拌24小时，HPLC/MS检测反应完全，加入等体积乙酸乙酯过滤后取有机相，水相用等体积乙酸乙酯萃取2次，合并有机相旋蒸获得产物(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的淡黄色液体145 g，de值99.9%，纯度99.0%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1. 一种（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其以(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯为底物，该底物在生物催化剂、辅酶和辅酶再生系统的存在下发生还原反应生成（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯，其特征在于：所述的生物催化剂为酮还原酶，所述的辅酶为NADP，所述的辅酶再生系统为葡萄糖和葡萄糖脱氢酶，所述的还原反应在酶保护试剂的存在下、25℃~30℃下、在磷酸盐缓冲液中进行，并通过加入碳酸钠溶液控制反应体系的pH值为6.0~8.0，在反应起始时的反应体系中，所述的底物浓度为250g/L以上，所述的酮还原酶、所述的辅酶、所述的葡萄糖、所述的葡萄糖脱氢酶、所述的底物的投料质量比为0.01~0.05：0.001~0.003：1.5~1.8：0.007~0.009：1。
2. 根据权利要求1所述的（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述的制备方法的实施过程如下：将所述的底物(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯、所述的葡萄糖加至装有所述的磷酸盐缓冲溶液的反应器中，然后向所述的反应器中加入所述的酮还原酶、所述的葡萄糖脱氢酶、所述的酶保护试剂、所述的NADP，然后加入所述的碳酸钠溶液控制反应体系的pH值，搅拌反应，利用HPLC/MS检测反应进程，反应结束后加入乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，旋蒸获得产物(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯。
3. 根据权利要求1或2所述的（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述的磷酸盐缓冲液的浓度为45~55mmol/L，pH值为6~7。
4. 根据权利要求3所述的（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述的磷酸盐缓冲液的浓度为49~51mmol/L，pH值为6.4~6.6。
5. 根据权利要求1或2所述的（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述的碳酸钠溶液的质量百分比浓度为10%~30%。
6. 根据权利要求1或2所述的（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：控制反应体系的pH值为6.0~6.5。
7. 根据权利要求1或2所述的（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：在反应起始时的反应体系中，所述的底物浓度为250g/L~300 g/L。
8. 根据权利要求1或2所述的（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：在反应起始时的反应体系中，所述的酮还原酶、所述的辅酶、所述的葡萄糖、所述的葡萄糖脱氢酶、所述的底物的投料质量比为0.02~0.03：0.0015~0.0025：1.6~1.7：0.008~0.0085：1。
9. 根据权利要求1或2所述的（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述的酮还原酶为购自苏州汉酶生物技术有限公司的牌号为EW005的酮还原酶。
10. 根据权利要求1或2所述的（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述的酶保护试剂为巯基乙醇或二硫苏糖醇，所述的酶保护试剂的投料质量为所述的底物质量的0.25%~1%。
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