CN104725468A - 利用打浆机制备他替瑞林四水合物α晶型晶体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种他替瑞林（式Ⅰ）四水合物α晶型晶体的制备方法，特别涉及利用打浆机制备他替瑞林四水合物α晶型晶体的方法，具体为将他替瑞林加入到非质子性溶剂中，搅拌，利用温差法的析晶、固液分离、干燥，得他替瑞林α晶型晶体；其特征在于：所述搅拌具体为：在20～60℃条件下利用打浆机充分搅拌，控制搅拌速度为300r/min～500r/min。所述非质子性溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中；本发明具有工艺稳定性好，可操作性强，收率高等特点。而且所得产品所含游离水较低，熔点接近标准值的上限，便于制剂加工、存储、运输等。

Description

利用打浆机制备他替瑞林四水合物α晶型晶体的方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种他替瑞林α晶型的新的制备方法。

背景技术

他替瑞林（Taltirelin），化学名称(4S)-N-[（2S）-2-1-[（2S）-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]-3-（1H-咪唑-4-基）-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2，6-二氧代-1，3-二氮杂己环-4-甲酰胺（如式Ⅰ所示）。

他替瑞林为合成的TRH（促甲状腺素释放激素）类似物，临床用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调。脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxias，SCAs)旧称常染色体显性共济失调，是一组以共济失调、辨距不良为主要临床表现的中枢神经系统慢性变性疾病。由于该病是遗传性疾病，到目前为止还没有一种有效的治疗方法。对共济失调唯一认可的药物为TRH。然而，临床研究显示因TRH在体内快速代谢降解，半衰期仅4-5min，作用时间太短，因此，人们通过修饰或改变TRH分子结构以增强其生物活性，延长半衰期，先后有近百种TRH衍生物被人工合成，其中，他替瑞林为治疗脊髓小脑变性最为有效的TRH衍生物。他替瑞林由田边三菱制药株式会社研制开发，2000年9月首次在日本上市，上市剂型和规格为5mg片剂，其使用的晶型为他替瑞林四水合物的α晶型。

但是α晶型（三斜晶系P1）为亚稳晶型，熔点为65-70℃。虽然有很好的固-液分离特性和较好的溶解性，但是在溶液中很容易转化成β晶型（斜方晶系P212121，为稳定晶型，熔点63-67℃）。

文献[1]Chemical Engineering Journal(Lausanne)(1999),75(3),193-200.,[2]J.Crystal.Growth212(2000)239-245.，[3]ChemicalEngineering Journal(Lausanne)(2001),81(1-3),1-7.对α晶型的生成及在甲醇水溶液中的转化进行了研究，并公开了α晶型在甲醇水溶液中转化成β晶型的影响因素和条件。上述现有技术中研究结果表明：结晶过程中搅拌速率和结晶温度的控制也对晶型的转化有着非常大的影响，研究表明，如果要得到α晶型，应尽量在低转速下甚至在不搅拌的情况下让晶型自然生成，并尽量控制溶剂温度在很缓慢的降温速率之下。

另外，他替瑞林是一种三个氨基酸缩合成的三肽产品，本身极性非常大，极易溶于水，使用单一溶剂水结晶比较难于获得较高的收率。而基于上述现有技术，要从单一溶剂水中制备α晶型不但结晶的条件比较苛刻（低转速、缓慢降温，但生产上又追求高效率），而且由于α晶型本身为亚稳态晶型，非常容易转化成稳定的β晶型，为得到α晶型只能选择高含水的溶剂进行结晶，但由于α晶型的熔点较低（65-70℃），这给工艺干燥带来一定的困难，若温度过高，产品容易失去结晶水，若温度过低，产品水分不容易烘干，直接导致结晶产品的熔点更低，从而给进一步的制剂加工制造，运输，存储带来非常大的麻烦。

鉴于现有上市晶型在工业生产上结晶不容易控制，非常容易制备得到混合晶型，且其制备的收率较低，工业生产上干燥需要使用特殊的设备及复杂的工艺控制条件进行控制。为此，寻找一种新的α晶型的制备方法很有必要。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种他替瑞林四水合物α晶型晶体的新制备方法，其通过改变搅拌速度所致的结晶微环境以实现高收率、工艺稳定的目的。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

利用打浆机制备他替瑞林四水合物α晶型晶体的方法，将他替瑞林无定形粉末加入到非质子性溶剂中，搅拌，降温（利用温差法分析析晶）、固液分离（如过滤或离心）、干燥，得他替瑞林α晶型晶体，所述他替瑞林为无定型粉末。所述搅拌具体为：在20～60℃条件下利用打浆机充分搅拌，所述非质子性溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中。

同现有技术“[1]Chemical Engineering Journal(Lausanne)(1999),75(3),193-200.[2]J.Crystal.Growth 212(2000)239-245.[3]ChemicalEngineering Journal(Lausanne)(2001),81(1-3),1-7”相比，本技术方案不同之处在于：采用了单一溶剂，通过高速机械力来改变结晶微环境（现有技术给出的启示为“尽量在低转速下甚至在不搅拌”）。具体的要求为，搅拌结晶过程中，控制搅拌速度为300r/min～500r/min。

优选的方案，利用打浆机搅拌的时间不少于1小时。进一步优选的方案，利用打浆机搅拌的时间为6～18小时。

优选的方案，所述非质子性溶剂为单一的非质子性溶剂。如单独采用四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中的任一种。

进一步优选的方案，所述非质子性溶剂的用量为他替瑞林的5～20倍（V/M，ml/g）。

优选的方案，利用打浆机充分搅拌后，降温至2～8℃进行析晶，上述析晶的温度是利用降温来降低溶解度，以实现晶体析出的目的，在2～8℃中，单独选择的2℃、3℃、5℃和8℃进行析晶温度的单因素试验，效果较佳。

进一步优选的方案，所述析晶的时间不少于1小时，为了提高收率，更进一步优选的方案，所述析晶的时间为6～18小时。

优选的方案，固液分离后，进行干燥，所述干燥温度为15～40℃；固液分离的方法可采用过滤、离心等手段。

优选的方案，所述析晶过程伴随打浆机搅拌，并控制搅拌速度为300r/min～500r/min。（解释：这里的搅拌只是提供混合，达到溶质与溶剂均匀接触及相互作用的目的，从而使无定型粉末在动态平衡中不断转换成目标晶型的过程。收率和搅拌没有太大关系，和所采用的溶剂，既溶解度关联最大。）

本发明的目的之二是提供一种反应釜，其专用于他替瑞林四水合物α晶型晶体的工业化生产，该装置使生产过程一体化。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

他替瑞林四水合物α晶型晶体的结晶釜，所述结晶釜为可调控温度的打浆机。

优选的方案，所述打浆机设置有过滤装置。

本发明的目的之三在于提供一种利用专用设备生产他替瑞林四水合物α晶型晶体的方法，该方法操作简单，适用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

利用所述的结晶釜制备他替瑞林四水合物α晶型晶体的方法，前述方法是在所述结晶釜中进行的，但不包括干燥环节。

本发明的有益效果：本发明提供了一种比现有工艺更容易、有效、稳定地得到他替瑞林α晶型的制备方法。本发明采用四氢呋喃、乙酸乙酯等非质子性溶剂做溶剂，通过打浆结晶，得到α晶型。

由于使用的四氢呋喃、乙酸乙酯等非质子性溶剂沸点较低，从而使产品的干燥温度可以更低，为产品工艺提供了更宽泛的操作空间，极大的降低了干燥难度，避免了由于过高的干燥温度，导致产品失去结晶水。

又由于乙酸乙酯、四氢呋喃等非质子性溶剂与水可以形成共沸，故α晶型产品中即使可能含带的少量游离水，也能通过低温干燥除去，并使得α晶型作为四水合物这一结晶特性得到较为精准的保留。利用本发明制备α晶型的过程中，α晶型稳定性好，即使在析晶过夜的过程中（超过12小时）也不会转化成β晶型，大大减低了制备过程的控制难度，有利于工业化生产。

另外，本发明由于是打浆析晶，过程中需要一定的搅拌强度以营造特殊的结晶微环境，突破了现有技术中为制备α晶型需要尽量降低搅拌强度的技术问题，起到了意想不到的效果。

综上，本发明提供了一种制备他替瑞林α晶型的新方法。新的制备方法具有工艺稳定性好，可操作性强，收率高等特点。而且所得产品所含游离水较低，使用卡尔费休法测定α晶型水分含量时，其水分含量为14.5-15.3%（他替瑞林α晶型四水合物理论含水量为15.0%。标准为14.0-16.0%），而采用现有技术报道的方法制备的α晶型的含水量一般为13.0-17.0%，原因主要是干燥过程非常难于控制，导致范围较宽，从而导致熔程较大。而本发明方法制备的他替瑞林α晶型熔点接近标准值的上限，便于制剂加工、存储、运输等。

附图说明

图1为实施例（一）所得他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图。

图2为实施例（二）所得他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图。

图3为实施例（二）所得他替瑞林α晶型的差示扫描量热测定及热重分析图。

图4为实施例（三）所得他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图。

图5为实施例（四）所得他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图。

图6为实施例（五）所得他替瑞林无定形粉末的X-ray粉末衍射图。

图7为实施例（六）所得他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图

图8为实施例（七）所得他替瑞林晶体的X-ray粉末衍射图。

图9为实施例（七）所得他替瑞林晶体的差示扫描量热测定及热重分析图。

图10为文献报道的他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

以下具体实施例是为进一步阐述本发明，不应当被理解为是对本发明的限制。

下述实施例中的收率均按具体各步骤的投料底物作为计算分母。

实施例一至四涉及的技术参数如下：

对比实施例五至七涉及的技术参数如下：

实施例一

将他替瑞林无定形粉末5.0g、四氢呋喃25.0ml加到反应瓶中，控制温度25±2℃，利用打浆机在320/分钟速度下搅拌打浆6小时。然后降温至3±2℃，保持温度3±2℃搅拌9h。过滤，30℃减压干燥。得白色固体4.4g，收率88.0%，熔点为67-69℃，水分含量15.2%。经X-ray粉末衍射检测，显然生成的晶体是α晶型。参见附图1。

实施例二

将他替瑞林无定形粉末4.0g、乙酸乙酯28.0ml加到反应瓶中，控制温度40±2℃，利用打浆机在400/分钟速度下搅拌打浆10小时。然后降温至5±2℃，保持温度5±2℃搅拌8h。过滤，35℃减压干燥。得白色固体3.7g，收率92.5%，熔点为68-70℃，水分含量14.8%。经X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析检测，显然生成的晶体是α晶型，参见附图2和附图3。

实施例三

将他替瑞林无定形粉末4.0g、乙酸乙酯44.0ml加到反应瓶中，控制温度40±2℃，利用打浆机在480/分钟速度下搅拌打浆10小时。然后降温至5±2℃，保持温度后5±2℃搅拌8h。过滤，35℃减压干燥。得白色固体3.6g，收率90.0%，熔点为69-70℃，水分含量14.6%。经X-ray粉末衍射检测，显然生成的晶体是α晶型。参见附图4。

实施例四

将他替瑞林无定形粉末（3.0g）、乙腈（45.0ml）加到反应瓶中，控制温度35±2℃，利用打浆机在300/分钟速度下搅拌打浆18小时。然后降温至2±2℃，保持温度后2±2℃搅拌15h。过滤，40℃减压干燥。得白色固体2.6g，收率86.7%，熔点为68-70℃，水分含量15.0%。经X-ray粉末衍射检测，显然生成的晶体是α晶型。参见附图5。

本实施例所述的方法是在所述结晶釜中进行的，但不包括干燥环节。所述结晶釜为可调控温度的打浆机。所述打浆机设置有过滤装置。

对比实施例五

将他替瑞林4.0g、纯化水12.0ml加到反应瓶中，控制温度25±2℃，使用搅拌棒缓慢搅拌溶解。溶解澄清后，加入活性炭0.2g，搅拌脱色30分钟。过滤，滤液转入单口烧瓶中，60℃减压旋干。得类白色泡沫状固体粉末3.8g，收率95%。经X-ray粉末衍射检测，生成的晶体是无定形粉末。参见附图6。

对比实施例六

将他替瑞林无定形粉末4.0g、纯化水6ml加到反应瓶中，控制温度30±2℃，使用搅拌棒缓慢搅拌溶解。溶解澄清后，加入活性炭0.1g，搅拌脱色30分钟。过滤，滤液转入另一洁净的三口烧瓶，控制搅拌速度为40r/min,然后以10℃/h速率降温至-2±2℃，控制温度-2±2℃搅拌析晶2小时。过滤，60℃减压干燥。得白色固体2.1g，收率52.5%，熔点为65-68℃，水分含量15.7%。经X-ray粉末衍射检测，生成的晶体是α晶型。参见附图7。

对比实施例七

将他替瑞林无定形粉末5.0g、纯化水7.5ml加到反应瓶中，控制温度30±2℃，使用搅拌棒缓慢搅拌溶解。溶解澄清后，加入活性炭0.2g，搅拌脱色30分钟。过滤，滤液转入另一洁净的三口烧瓶，控制搅拌速度为60r/min,然后以10℃/h速率降温至-2±2℃，控制温度-2±2℃搅拌析晶8小时。过滤，60℃减压干燥。得白色固体2.5g，收率50%，熔点为64-67℃，水分含量13.7%。X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析测试图谱分别见附图8和附图9。

通过与文献报道的他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图（附图10）进行比较，实施例二和六均得到了与他替瑞林α晶型一致的X-ray粉末衍射图，而实施五与实施例七所得产品的X-ray粉末衍射图与α晶型存在较大差别。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (15)

1.利用打浆机制备他替瑞林四水合物α晶型晶体的方法，将他替瑞林加入到非质子性溶剂中，搅拌，利用温差法的析晶、固液分离、干燥，得他替瑞林α晶型晶体；其特征在于：所述搅拌具体为：在20～60℃条件下利用打浆机充分搅拌，控制搅拌速度为300r/min～500r/min。所述非质子性溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：利用打浆机搅拌的时间不少于1小时。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：利用打浆机搅拌的时间为6～18小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述非质子性溶剂为单一的非质子性溶剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述非质子性溶剂的用量为他替瑞林的5～20倍。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：利用打浆机充分搅拌后，降温至2～8℃进行析晶。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述析晶的时间不少于1小时。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述析晶的时间为6～18小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：固液分离后，进行干燥，所述干燥温度为15～40℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述析晶的过程伴随打浆机搅拌。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述析晶的过程打浆机搅拌速度为300r/min～500r/min。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述他替瑞林为无定型粉末。

13.他替瑞林四水合物α晶型晶体的结晶釜，其特征在于：所述结晶釜为可调控温度的打浆机。

14.根据权利要求12所述的结晶釜，其特征在于：所述打浆机设置有过滤装置。

15.利用权利要求11所述的结晶釜制备他替瑞林四水合物α晶型晶体的方法，其特征在于：权利要求1～10所述的方法是在所述结晶釜中进行的，但不包括干燥环节。