CN104725274A - 一种合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法 - Google Patents

Abstract

一种合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其中在作为催化剂的碱存在下，使芳香醛与氢氰酸反应形成被取代的α-羟基苯乙腈;所述作为催化剂的碱为有机高分子催化剂，该有机高分子催化剂为高分子不易挥发的聚合胺类化合物。本发明的有益效果在于：采用非均相催化剂，反应结束后，将其催化剂通过简单的过滤、活化能够回收循环使用，这不仅仅解决了催化反应结束后无法从反应体系中分离，导致产物污染，而且大大节省了催化剂成本，绿色环保；被取代的α-羟基苯乙腈的稳定性存储和长时间的运输对后续生产是非常重要的，并且可以降低被取代的α-羟基苯乙腈的生产成本和使用的完全性。

Description

一种合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法

技术领域

本发明涉及一种合成被取代的α-羟基苯乙腈的生产方法。

背景技术

被取代的α-羟基苯乙腈是合成被取代的α-羟基苯乙酸的关键中间体。以被取代的α-羟基苯乙酸为原料可以生产医药、农药、染料系列化合物。如α-羟基苯乙腈经水解获得的α-羟基苯乙酸是染料苯并二呋喃酮的关键原料，也是除草剂苯嗪草酮的关键原料。α-羟基邻氯苯乙腈用于抗血小板聚集药物氯吡格雷的关键原料。α-羟基4-羟基苯乙腈医药上是制备抗高血压新药阿替洛尔的关键原料。

使用合适的催化剂，由被取代的苯甲醛与氢氰酸反应可以生产相应的被取代的α-羟基苯乙腈类化合物。传统合适的催化剂是无机碱或者低分子有机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶或者三乙胺等。所得到的α-羟基苯乙腈水溶液用无机酸水解获得了被取代的α-羟基苯乙酸类化合物。这些催化剂通常是一次性使用，仅仅是通过加酸中和使催化剂失效。

从例如专利CN100398507C中已知的催化剂是三甲胺、三乙胺等低分子的有机碱，在CN200510021135.7中采用了氢氧化钠等无机碱作为催化剂。这些催化剂在催化结束后是不可以回收的。这导致了此类化合物生产成本的增加，而且还给反应混合物带来了新的杂质，甚至会影响被取代的α-羟基苯乙腈在后续工序中的使用效果。

在被取代的苯甲醛与氢氰酸在常规使用的碱性催化剂存在下的反应中，虽然催化剂的存在提高了反应速率，但是这些催化剂也能促使被取代的α-羟基苯乙腈分解成相应的被取代的苯甲醛和氢氰酸。由于常规的无机碱以及小分子有机碱都是均相催化剂，可溶于反应混合物体系中，导致催化反应结束后，这会导致了形成的α-羟基苯乙腈的分解，以及不希望发生的醛在碱性环境下的聚合等副反应，从而形成高度变色的溶液。所以，使用反应结束后需要加酸调节pH至2左右，这样具有对产物稳定性有益的作用。

JP2002-105048公开了一种储存稳定的2-羟基-4-甲硫基丁腈的方法。在这中情况下，2-羟基-4-甲硫基丁腈是由甲硫基丙醛通过使用合适的催化剂与氢氰酸反应来生产的。合适的催化剂例如是吡啶、三乙胺或者无机碱如碳酸钾或者氨。氢氰酸的用量是1.0～1.1，基于每摩尔的甲硫基丙醛。该反应在5℃～40℃以0.5～3小时的驻留时间来进行。为了稳定该α-羟基苯乙腈，向混合物中加入30～80重量%的水，基于100重量的α-羟基苯乙腈。但是，对于该专利所述的α-羟基苯乙腈来说，基于外观和含量变化的存储稳定性也表现为仅仅11天的时间。

在几周内的长期稳定性是特别令人期望的，因为仅仅以这种方式可以实现长期的安全和无损失的存储，甚至在几周的中间存储或者运输时间之后，可以有利地用于生产上述有价值的被取代的α-羟基苯乙酸系列化合物。

由于α-羟基苯乙腈的不稳定性，需要将合成的α-羟基苯乙腈立即进一步转化为稳定的化合物，比如α-氨基酸或者α-羟基羧酸等相对稳定性化合物。这大大限制了α-羟基苯乙腈的储存和运输，限制了α-羟基苯乙腈的广泛性应用。因此，α-羟基苯乙腈的相关生产方法的缺点是该产物仅仅在相当短的时间内是足够存储稳定的，或者该方法提供了仅仅短时间内稳定的产物。

另外一缺点是为了实现生产方法中高的α-羟基苯乙腈产量，必须使用大大高于理论摩尔量的氢氰酸。过量的氢氰酸在所述的方法中吹脱除去，是一个极大的经济上和安全上的缺点。

此外，所述的方法所使用的催化剂还促进了由所用的醛形成不想要的副产物，其导致产物中有害杂质过高，这是后续加工所不能接受的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简便、高收率、便于稳定贮存的合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法。以下文中除注明外所有提到的浓度和比例均为重量百分浓度或重量比。

本发明的技术方案为：在作为催化剂的碱存在下，使芳香醛与氢氰酸反应形成被取代的α-羟基苯乙腈;所述作为催化剂的碱为有机高分子催化剂，该有机高分子催化剂为高分子不易挥发的聚合胺类化合物。

本发明所述芳香醛与氢氰酸反应是芳香醛与氢氰酸水溶液的反应，所述氢氰酸水溶液为20～99重量%的氢氰酸水溶液。

本发明所述芳香醛与氢氰酸反应是芳香醛水溶液与氢氰酸的反应，所述芳香醛水溶液为65～99重量%的芳香醛水溶液。

本发明取含水量为65～99重量%的芳香醛加入有机高分子催化剂，然后慢慢滴加20～99重量%的氢氰酸水溶液，保持体系中的反应温度为10℃～70℃，pH为7.0～8.5，滴加时间3小时，滴加完毕后，继续室温搅拌1小时，然后过滤除去有机高分子催化剂，得到α-羟基苯乙腈混合物；氢氰酸与芳香醛的投料摩尔比是1.0～1.05。本发明的α-羟基苯乙腈混合物包含有81～95重量%的被取代的α-羟基苯乙腈、5～19重量%的水、0.1～0.5重量%的氢氰酸。

本发明所述有机高分子催化剂为二乙基氨基乙基聚苯乙烯、二乙基氨基-甲基聚苯乙烯、二甲基氨基甲基聚苯乙烯、二乙基氨基甲基大网络树脂、二甲基氨基乙基聚苯乙烯中的一种或几种。

本发明所述芳香醛为苯甲醛或被取代的苯甲醛。

本发明所述被取代的苯甲醛为邻氯苯甲醛、对氯苯甲醛、对羟基苯甲醛、邻羟基苯甲醛。

本发明体系中的反应温度优选30℃～40℃；pH优选7.2～7.8；氢氰酸与芳香醛的投料摩尔比优选1.0～1.01。

本发明还包括将被取代的α-羟基苯乙腈的pH通过加酸设定为pH2～3。

在本发明中，使用优选的催化剂能够大大促进氢氰酸与被取代的苯甲醛缩合反应，但是催化反应体系的pH范围是非常重要的，已知能够及时监控反应体系的pH值是非常关键的。

在此还可能的是，在被取代的苯甲醛与氢氰酸反应期间，依靠已经存在与起始材料中的水中适当供给的量的氢氰酸来获得期望的水含量或者氢氰酸含量。

本发明的生产含有α-羟基苯乙腈的混合物可以特别有利地直接用于生产被取代的α-羟基苯乙酸系列化合物。为此目的，它是经过无机酸水解，来形成被取代的α-羟基苯乙酸系列化合物，或者是通过无机碱水解、酸化来形成被取代的α-羟基苯乙酸系列化合物。

将本发明的包含被取代的α-羟基苯乙腈混合物以存储稳定的形式使用已经被证明是有利的。在上下文中，存储稳定性意指对温度（即20℃～25℃）存储至少120天来说，仅仅可以分析检出小于1%的被取代的α-羟基苯乙腈损失。适合的分析方法具体是常规的HPLC方法。

醛与氢氰酸缩合的催化剂是比较多的，本技术人员已知的低分子量的有机胺如吡啶、三乙胺、三甲胺、二乙醇胺等，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠以及碳酸钾等，但是这些催化剂在催化反应结束后无法从反应体系中分离，导致产物污染。

本发明的有益效果在于：本发明采用非均相催化剂，反应结束后，将其催化剂通过简单的过滤、活化能够回收循环使用，这不仅仅解决了催化反应结束后无法从反应体系中分离，导致产物污染，而且大大节省了催化剂成本，绿色环保；使用含水的芳香醛或者氢氰酸水溶液，水的存在是保证被取代的α-羟基苯乙腈的稳定性保存的重要因素之一，被取代的α-羟基苯乙腈的稳定性存储和长时间的运输对后续生产是非常重要的，并且可以降低被取代的α-羟基苯乙腈的生产成本和使用的完全性。

具体实施方式

实施例1

在反应器中加入428.8克99%的苯甲醛（4.0mol）和0.4288克催化剂二乙基氨基乙基聚苯乙烯，然后慢慢滴加50%的氢氰酸水溶液（218.2克），保持体系中的反应温度为35℃～40℃，pH为7.2～7.8。滴加3小时，滴加完毕后，继续室温搅拌1小时，然后将其催化剂进行过滤，得到的α-羟基苯乙腈混合物646.8克，α-羟基苯乙腈的含量为81.93%。以苯甲醛计α-羟基苯乙腈的收率为99.6%。加3.0克98%硫酸酸化至pH为2～3，在20℃条件下保存120天，高效液相色谱分析，有0.1%的α-羟基苯乙腈分解。

抽滤回收的催化剂用少量的水洗、烘干，得到二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4286克，可以循环使用。

实施例2

在反应器中加入428.8克99%的苯甲醛（4.0mol）和实施例1回收的催化剂二乙基氨基乙基聚苯乙烯，然后慢慢滴加20%的氢氰酸水溶液（545.4克），保持体系中的反应温度为35℃～40℃，pH为7.2～7.8。滴加3小时，滴加完毕后，继续室温搅拌1小时，然后将其催化剂进行过滤，得到的α-羟基苯乙腈混合物972.0克，α-羟基苯乙腈的含量为54.41%。以苯甲醛计α-羟基苯乙腈的收率为99.3%。加3.0克98%硫酸酸化至pH为2～3左右，在20℃条件下保存120天，高效液相色谱分析，有1.8%的α-羟基苯乙腈分解。

抽滤回收的催化剂用少量的水洗、烘干，得到二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4282克，可以循环使用。

实施例3

在反应器中加入456克92.9%的苯甲醛（4.0mol），加入实施例2回收的催化剂二乙基氨基乙基聚苯乙烯（可适当补加少量的催化剂），然后慢慢滴加99.5%的氢氰酸（109.6克），保持体系中的反应温度为35℃～40℃，pH为7.2～7.8。滴加3小时，滴加完毕后，继续室温搅拌1小时，然后将其催化剂进行过滤，得到的α-羟基苯乙腈混合物560.1克，α-羟基苯乙腈的含量为94.6%，以苯甲醛计α-羟基苯乙腈的收率为99.5%。加3.0克的98%硫酸酸化至pH为3.0，在20℃条件下保存120天，高效液相色谱分析显示有0.2%的α-羟基苯乙腈分解。

抽滤回收的催化剂用少量的水洗、烘干，得到二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4280克，可以循环使用。

实施例4

在反应器中加入568.2克99%的邻氯苯甲醛（4.0mol）和催化剂二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4280克，然后慢慢滴加40%的氢氰酸水溶液272.7克（4.04mol），保持体系中的反应温度为35℃～40℃，pH为7.2～7.8。滴加3小时，滴加完毕后，继续室温搅拌1小时，然后将其催化剂进行过滤，得到的α-羟基邻氯苯乙腈混合物836.6克，α-羟基苯乙腈的含量为79.51%，以邻氯苯甲醛计α-羟基邻氯苯乙腈的收率为99.2%。加3.0克98%硫酸酸化至pH为3.0，在20℃条件下保存120天，高效液相色谱分析显示有0.5%的α-羟基邻氯苯乙腈分解。

抽滤回收的催化剂用少量的水洗、烘干，得到二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4285克，可以循环使用。

实施例5

在反应器中加入568.2克99%的对氯苯甲醛（4.0mol）和催化剂二乙基氨基甲基大网络树脂0.4280克，然后慢慢滴加60%的氢氰酸水溶液181.8克（4.04mol），保持体系中的反应温度为35℃～40℃，pH为7.2～7.8。滴加3小时，滴加完毕后，继续室温搅拌1小时，然后将其催化剂进行过滤，得到的α-羟基苯乙腈混合物747.0克，α-羟基对氯苯乙腈的含量为88.83%，以对氯苯甲醛计α-羟基对氯苯乙腈的收率为99.0%。加3.0克98%硫酸酸化至pH为3.0，在20℃条件下保存120天，高效液相色谱分析显示只有0.1%的α-羟基对氯苯乙腈分解。

抽滤回收的催化剂用少量的水洗、烘干，得到二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4285克，可以循环使用。

实施例6

在反应器中加入493.4克99%的对羟基苯甲醛（4.0mol）与164.5克水混合，加入催化剂二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4544克，然后慢慢滴加99.5%的氢氰酸109.6克，保持体系中的反应温度为35℃～40℃，pH为5.5～6.0。滴加完毕后，继续室温搅拌3小时，然后将其催化剂进行过滤，得到的α-羟基苯乙腈混合物758.6克，4-羟基-α-羟基苯乙腈的含量为77.54%，以对羟基苯甲醛计4-羟基-α-羟基苯乙腈的收率大于98.6%。加3.0克的98%硫酸酸化至pH为3左右，在20℃条件下保存120天，高效液相色谱分析其4-羟基-α-羟基苯乙腈，只有0.2%的4-羟基-α-羟基苯乙腈分解。

抽滤回收的催化剂用少量的水洗、烘干，得到二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4476克，可以循环使用。

实施例7

在反应器中加入493.4克99%的邻羟基苯甲醛（4.0mol）和0.4934克催化剂二乙基氨基-甲基聚苯乙烯，然后慢慢滴加60%的氢氰酸水溶液181.8克，保持体系中的反应温度为35℃～40℃，pH为7.2～7.8。滴加3小时，滴加完毕后，继续室温搅拌1小时，然后将其催化剂进行过滤，得到的2-羟基-α-羟基苯乙腈混合物672.0克，2-羟基-α-羟基苯乙腈的含量为87.17%，2-羟基α-羟基苯乙腈的收率大于99.5%，。加3.0克98%硫酸酸化至pH为3左右，高效液相色谱分析其2-羟基-α-羟基苯乙腈，在20℃条件下保存120天，有0.3%的2-羟基α-羟基苯乙腈分解。

抽滤回收的催化剂用少量的水洗、烘干，得到二乙基氨基乙基聚苯乙烯0.4930克，可以循环使用。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

以此方式实现了至少120天的存储稳定性，其中可以观察到被取代的α-羟基苯乙腈小于1%的损失，特别是最大0.01～0.5%的损失。这相比于现有技术是一个明显的改进，作为非本发明的对比实施例2(具有含α-羟基苯乙腈的混合物，该混合物具有0.11重量%的氢氰酸和45重量%的水，处于pH为3)表现出其中发生了3.8%的α-羟基苯乙腈损失。同样，在非本发明的对比实施例3中，虽然含有α-羟基苯乙腈的混合物（具有0.15重量%的氢氰酸和25重量%的水）在pH为3时是稳定的，但是发生了1.80%的α-羟基苯乙腈损失。作为非本发明的对比实施例6(具有含α-羟基苯乙腈的混合物，该混合物具有0.20重量%的氢氰酸和大约1重量%的水，处于pH为3)表现出其中发生了2.9%的α-羟基苯乙腈损失。

本发明的分析方法：

被取代的α-羟基苯乙腈中的水分含量是通过具有终点的双安培指示（Karl-Fischer滴定）的滴定方法测定的。

产物的游离氢氰酸的含量是通过离子色谱（IC）原理，使用安培计氰化物检测，在Ag工作电极上测量的，依靠制备柱色谱法，通过从样品基质中分离游离的氢氰酸而制备样品。

产物中被取代的α-羟基苯乙腈混合物的含量是通过常规的HPLC方法来测定的。这些方法的程序是本领域技术人员已知的。

Claims (10)

1.一种合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其特征在于：其中

在作为催化剂的碱存在下，使芳香醛与氢氰酸反应形成被取代的α-羟基苯乙腈;所述作为催化剂的碱为有机高分子催化剂，该有机高分子催化剂为高分子不易挥发的聚合胺类化合物。

2.根据权利要求1所述合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其特征在于：所述芳香醛与氢氰酸反应是芳香醛与氢氰酸水溶液的反应，所述氢氰酸水溶液为20～99重量%的氢氰酸水溶液。

3.根据权利要求1所述合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其特征在于：所述芳香醛与氢氰酸反应是芳香醛水溶液与氢氰酸的反应，所述芳香醛水溶液为65～99重量%的芳香醛水溶液。

4.根据权利要求1所述合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其特征在于：取含水量为65～99重量%的芳香醛加入有机高分子催化剂，然后慢慢滴加20～99重量%的氢氰酸水溶液，保持体系中的反应温度为10℃～70℃，pH为7.0～8.5，滴加时间3小时，滴加完毕后，继续室温搅拌1小时，然后过滤除去有机高分子催化剂，得到α-羟基苯乙腈混合物；氢氰酸与芳香醛的投料摩尔比是1.0～1.05。

5.根据权利要求1或4所述合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其特征在于：所述有机高分子催化剂为二乙基氨基乙基聚苯乙烯、二乙基氨基-甲基聚苯乙烯、二甲基氨基甲基聚苯乙烯、二乙基氨基甲基大网络树脂、二甲基氨基乙基聚苯乙烯中的一种或几种。

6.根据权利要求1或4所述合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其特征在于：所述芳香醛为苯甲醛或被取代的苯甲醛。

7.根据权利要求6所述合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其特征在于：所述被取代的苯甲醛为邻氯苯甲醛、对氯苯甲醛、对羟基苯甲醛、邻羟基苯甲醛。

8.根据权利要求1或4所述合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其特征在于：体系中的反应温度优选30℃～40℃；pH优选7.2～7.8；氢氰酸与芳香醛的投料摩尔比优选1.0～1.01。

9.根据权利要求1或4所述合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其特征在于：还包括将被取代的α-羟基苯乙腈的pH通过加酸设定为pH2～3。

10.根据权利要求4所述合成被取代的α-羟基苯乙腈的方法，其特征在于：所述滴加的氢氰酸水溶液为50～99重量%的氢氰酸水溶液。