CN104718449A - 用于在不使用前体离子信息的情况下从ms/ms数据识别化合物的系统及方法 - Google Patents

用于在不使用前体离子信息的情况下从ms/ms数据识别化合物的系统及方法 Download PDF

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Abstract

提供用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下识别前体离子的系统及方法。在一种方法中，使用串联质谱仪分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱。接收所述至少一个经测量产物离子光谱。从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。通过使用经测量产物离子的所述子集搜索潜在化合物的词典来创建候选化合物的列表，所述词典包含所述潜在化合物中的每一者的一或多个所预测产物离子。选择所述列表上的候选化合物作为经识别化合物。在另一方法中，将所述经测量产物离子假设为对应于肽的缩短形式且搜索蛋白质数据库以找到所述肽的缩短形式。

Description

用于在不使用前体离子信息的情况下从MS/MS数据识别化合物的系统及方法
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2012年11月15日申请的第61/726,617号美国临时专利申请案的权益，所述临时专利申请案全文以引用的方式并入本文中。
背景技术
一般来说，通过串联质谱或质谱/质谱(MSMS)识别化合物需要已知的或由实验得到的前体离子的质量(在电荷状态已知的情况下所述质量为分子量)。选定反应监测(SRM)为需要已知前体离子的质量的方法的众所周知的实例。举例来说，在SRM方法中，前体离子经选择、碎片化且被传递第二分析器，所述第二分析器经设定以发射单个离子。当具有所选择的质量的前体碎片化以给出具有所选择的碎片质量的离子时产生响应，且可将此输出信号用于量化。所述仪器还可经设定以出于识别目的测量若干碎片离子或测量若干前体碎片组合以量化不同化合物。
然而，在串联质谱的一些方法中，前体离子的质量可能是未知的。举例来说，在称为顺循序窗口化获取(SWATH)的串联质谱技术中，前体离子的质量可能是未知的。SWATH允许使用具有邻近或重叠前体质量窗的多个扫描在一时间间隔内扫描质量范围。第一质量分析器选择每一前体质量窗供碎片化。接着，使用高分辨率第二质量分析器来检测从每一前体质量窗的碎片化产生的产物离子。因此，识别一组产物离子的正确前体离子可能由于在前体质量窗内存在许多其它前体离子而被混淆。
此外，已知的或由实验得到的前体离子的质量可能未识别所关注化合物。举例来说，如果所关注化合物为肽且经分析的化合物为经改性肽，那么针对碎片化选择的前体离子可能不指示未经改性(裸(naked))肽的分子量。
发明内容
揭示一种在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的系统。在各种实施例中，所述系统包含串联质谱仪，所述串联质谱仪分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱。所述系统还包含处理器，所述处理器从所述串联质谱仪接收所述至少一个经测量产物离子光谱。所述处理器从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。所述处理器创建候选化合物的列表，所述列表包含所述候选化合物中的每一者的分数。所述处理器通过使用经测量产物离子的子集搜索潜在化合物的词典来创建所述列表。所述处理器从所述列表选择候选化合物作为经识别化合物。
揭示一种用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的方法。在各种实施例中，使用串联质谱仪分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱。使用处理器从所述串联质谱仪接收所述至少一个经测量产物离子光谱。使用所述处理器从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。使用所述处理器通过使用经测量产物离子的所述子集搜索潜在化合物的词典来创建候选化合物的列表，所述列表包含所述候选化合物中的每一者的分数，所述词典包含所述潜在化合物中的每一者的一或多个所预测产物离子。最终，使用所述处理器选择所述列表上的候选化合物作为所述经识别化合物。
揭示一种包含非暂时性且有形的计算机可读存储媒体的计算机程序产品，所述计算机可读存储媒体的内容包含程序，其中在处理器上执行指令以执行用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的方法。在各种实施例中，所述方法包含提供一种系统，所述系统包括一或多个相异软件模块，且其中所述相异软件模块包括测量模块及识别模块。在各种实施例中，测量模块从串联质谱仪接收通过分析样本产生的来自前体质荷比范围的至少一个经测量产物离子光谱。所述识别模块从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。所述识别模块创建候选化合物的列表，所述列表包含所述候选化合物中的每一者的分数。所述识别模块通过使用经测量产物离子的所述子集搜索潜在化合物的词典来创建所述列表，所述词典包含所述潜在化合物中的每一者的一或多个所预测产物离子。所述识别模块从所述列表选择候选化合物作为所述经识别化合物。
还揭示一种用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别肽的系统，所述串联质谱产物离子被假设为对应于所述肽的缩短形式。在各种实施例中，所述系统包含串联质谱仪，所述串联质谱仪分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱。所述系统还包含处理器，所述处理器从所述串联质谱仪接收所述至少一个经测量产物离子光谱。此外，所述处理器通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度且具有大于前体m/z范围的m/z的某个数目的经测量单一同位素产物离子来进一步从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。接着，所述处理器搜索在非胰蛋白酶或半胰蛋白酶模式下的蛋白质数据库，从而将经测量产物离子的所述子集指定为用于所述搜索的所述前体离子。最终，所述处理器从搜索结果选择具有在所述前体质荷比范围中的质荷比及非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式的完整长度的胰蛋白酶肽作为所述经识别肽，其中质荷比与经测量产物离子的所述子集中的一者匹配。
还揭示一种用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别肽的方法，所述串联质谱产物离子被假设为对应于所述肽的缩短形式。在各种实施例中，使用串联质谱仪分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱。使用处理器从所述串联质谱仪接收所述至少一个经测量产物离子光谱。使用所述处理器通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度且具有大于前体质荷比范围的质荷比的某个数目的经测量单一同位素产物离子来从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。使用所述处理器搜索在非胰蛋白酶或半胰蛋白酶模式下的蛋白质数据库，从而将经测量产物离子的所述子集指定为用于所述搜索的所述前体离子。最终，使用所述处理器从搜索结果选择具有在所述前体质荷比范围中的质荷比及非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式的完整长度的胰蛋白酶肽作为所述经识别肽，其中质荷比与经测量产物离子的所述子集中的一者匹配。
还揭示一种包含非暂时性且有形的计算机可读存储媒体的计算机程序产品，所述计算机可读存储媒体的内容包含程序，其中在处理器上执行指令以执行用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别肽的方法，所述串联质谱产物离子被假设为对应于所述肽的缩短形式。在各种实施例中，所述方法包含提供一种系统，其中所述系统包括一或多个相异软件模块，且其中所述相异软件模块包括测量模块及识别模块。所述测量模块从串联质谱仪接收通过分析样本产生的来自前体质荷比范围的至少一个经测量产物离子光谱。所述识别模块通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度且具有大于前体质荷比范围的质荷比的某个数目的经测量单一同位素产物离子来从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。所述识别模块搜索在非胰蛋白酶或半胰蛋白酶模式下的蛋白质数据库，从而将经测量产物离子的所述子集指定为用于所述搜索的所述前体离子。所述识别模块从所述搜索结果选择具有在所述前体质荷比范围中的质荷比及非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式的完整长度的胰蛋白酶肽作为所述经识别肽，其中质荷比与经测量产物离子的所述子集中的一者匹配。
在本文中陈述申请人的教示的这些特征及其它特征。
附图说明
熟练的技术人员将了解，下文描述的图式仅用于说明目的。所述图式不希望以任何方式限制本教示的范围。
图1为说明可在其上实施本教示的实施例的计算机系统的框图。
图2为展示根据各种实施例的用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的系统的示意图。
图3为展示根据各种实施例的用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的方法的示范性流程图。
图4为展示根据各种实施例的用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别肽的方法的示范性流程图，所述串联质谱产物离子被假设为对应于所述肽的缩短模式。
图5为根据各种实施例的包含执行用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的方法的一或多个相异软件模块的系统的示意图。
在详细描述本教示的一或多个实施例之前，所属领域的技术人员将了解，本教示在其应用方面不限于以下详细描述中陈述或图式中说明的构造细节、组件布置及步骤安排。并且，应理解，本文中使用的措辞及术语是用于描述目的且不应被视为限制性。
具体实施方式
计算机实施的系统
图1为说明可在其上实施本教示的实施例的计算机系统100的框图。计算机系统100包含：总线102或用于传送信息的其它通信机构；及处理器104，其与总线102耦合以用于处理信息。计算机系统100还包含存储器106(其可为随机存取存储器(RAM)或其它动态存储装置)，存储器106耦合到总线102以用于存储待由处理器104执行的指令。存储器106还可用于在执行待由处理器104执行的指令期间存储临时变量或其它中间信息。计算机系统100进一步包含只读存储器(ROM)108或其它静态存储装置，其耦合到总线102以用于存储处理器104的静态信息及指令。提供存储装置110(例如，磁盘或光盘)且将其耦合到总线102以用于存储信息及指令。
计算机系统100可经由总线102耦合到显示器112(例如，阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD))以用于向计算机用户显示信息。输入装置114(包含字母数字键及其它键)耦合到总线102以用于向处理器104传送信息及命令选择。另一类型的用户输入装置为用于向处理器104传送方向信息及命令选择且用于控制显示器112上的光标移动的光标控制件116(例如，鼠标、轨迹球或光标方向键)。此输入装置通常在两个轴上(第一轴(即，x)及第二轴(即，y))具有两个自由度，这允许所述装置在一平面中指定位置。
计算机系统100可执行本教示。与本教示的某些实施方案一致，由计算机系统100响应于处理器104执行包含在存储器106中的一或多个指令的一或多个序列而提供结果。此类指令可从另一计算机可读媒体(例如，存储装置110)被读取到存储器106中。执行包含在存储器106中的指令序列致使处理器104执行本文中描述的工艺。替代地，可使用硬接线电路来替代软件指令或与软件指令组合以实施本教示。因此，本教示的实施方案不限于硬件电路与软件的任何特定组合。
如本文中使用，术语“计算机可读媒体”是指参与向处理器104提供指令以供执行的任何媒体。此媒体可呈许多形式，包含但不限于非易失性媒体、易失性媒体及发射媒体。举例来说，非易失性媒体包含光盘或磁盘，例如存储装置110。易失性媒体包含动态存储器，例如存储器106。发射媒体包含同轴电缆、铜线及光纤(包含包括总线102的导线)。
举例来说，计算机可读媒体的常见形式包含软盘、软磁盘、硬盘、磁带或任何其它磁性媒体、CD-ROM、数字视频光盘(DVD)、蓝光光盘、任何其它光学媒体、拇指驱动器、存储器卡、RAM、PROM及EPROM、快闪EPROM、任何其它存储器芯片或匣，或计算机可从其进行读取的任何其它有形媒体。
在向处理器104载送一或多个指令的一或多个序列以供执行的过程中可涉及到各种形式的计算机可读媒体。举例来说，所述指令最初可在远程计算机的磁盘上载送。所述远程计算机可将所述指令加载到其动态存储器中且使用调制解调器经由电话线发送所述指令。计算机系统100本地的调制解调器可接收电话线上的数据且使用红外发射器将所述数据转换成红外信号。耦合到总线102的红外检测器可接收以红外信号中载送的数据且将所述数据放置在总线102上。总线102将所述数据载送到存储器106，处理器104从存储器106检索并执行指令。由存储器106接收的指令可任选地在由处理器104执行之前或之后存储在存储装置110上。
根据各种实施例，经配置以由处理器执行以执行方法的指令存储在计算机可读媒体上。所述计算机可读媒体可为存储数字信息的装置。举例来说，计算机可读媒体包含如在用于存储软件的领域中已知的紧凑型光盘只读存储器(CD-ROM)。所述计算机可读媒体由适合执行经配置以被执行的指令的处理器存取。
已出于说明及描述的目的呈现本教示的各种实施方案的以下描述。以下描述不是详尽的且不将本教示限于所揭示的精确形式。修改及变型在以上教示的背景下是可行的或可从本教示的实践获取。此外，所描述的实施方案包含软件但本教示可实施为硬件与软件的组合或单独以硬件实施。本教示可使用面向对象及非面向对象的编程系统两者来实施。
用于识别化合物的系统及方法
如上文描述，通过串联质谱或质谱/质谱(MS/MS)识别化合物一般需要已知的或由实验得到的前体离子的质量。然而，在串联质谱的一些方法(例如，循序窗口化获取(SWATH))中，前体离子的质量可能是未知的。此外，已知的或由实验得出的前体离子的质量可能归因于所分析的样本中的所关注化合物的改性而无法识别所关注化合物。
在各种实施例中，在不知晓已知的或由实验得到的前体离子的质量的情况下确定化合物的身份(identity)。在一个实施例中，可基于一或多个产物离子的唯一性来确定识别。在另一实施例中，可通过假设产物离子为前体离子的缩短形式来执行数据库搜索。
在两个实施例中，假设产物离子的身份以帮助识别肽。在第一实施例中，假设离子为来自具有未知的(但受限制的)m/z的前体离子的实际产物离子。在第二实施例中，假设离子为(缩短碎片)的前体离子。
基于产物离子的搜索
虽然以下论述涉及蛋白质及肽，但在可预测其它化合物的碎片的情况下，本文中描述的系统及方法可用于这些其它化合物。举例来说，给定样本中的可能蛋白质的列表，可预测所述蛋白质的肽且接着可预测所述肽的碎片离子。
在各种实施例中，创建蛋白质组中的可能肽的所有可能碎片或产物离子质量的词典。此处，词典为使用关键字(key)来以有组织方式存储数据的计算机数据结构。使用特定关键字存储值使得所述关键字可用于仅检索那些值。在此情形中，所述关键字为产物离子的计算出的质量且所述值为可产生产物离子的质量的所有肽的列表(序列或其它识别符)。针对每一产物离子质量，将对应肽及/或蛋白质的列表存储在词典中。举例来说，所述词典可存储在数据库中。接着，使用串联质谱仪分析所述样本，从而产生产物离子光谱。
在一个实施例中，通过以下步骤识别肽：
A.从产物离子光谱选择产物离子且从词典检索可产生所述产物离子的可能肽的列表。
B.从产物离子光谱选择另一产物离子且从词典检索可产生所述产物离子的可能肽的另一列表。
C.检查检索到的列表且识别所有检索到的列表所共有的肽。
D.重复步骤B-C直到仅从检索到的列表识别出一个肽为止。
在另一实施例中，通过以下步骤识别肽：
A.从产物离子光谱选择产物离子且从词典检索可产生所述产物离子的可能肽的列表。
B.针对所述列表上的每一肽，通过搜索肽的数据库预测所述肽将产生的其它产物离子。
C.针对所述列表上的每一肽，比较所预测的产物离子与产物离子光谱以确定最佳匹配肽。
在各种实施例中，可从产物离子光谱移除对应于识别出的肽的离子且重复识别程序以识别可能已被选择且被碎片化的额外肽。
在各种实施例中，可通过首先选择最特定产物离子来提高这两种方法的性能。举例来说，最特定产物离子为在最小数目的肽中出现的肽。以最小数目的肽开始使后续处理更迅速。
此信息已存在于产物离子质量及肽的词典中，这是因为最特定的质量将具有可产生那些质量的肽的最短列表。因此，在各种实施例中，可使用以下步骤替代上文描述的两种方法中的步骤A：
A.从产物离子光谱选择具有最少数目的肽的产物离子且检索可产生所述产物离子的可能肽的列表。
基于被假设为前体离子的产物离子的搜索
在各种实施例中，还可使用导出的产物离子光谱且使用产物离子光谱内的质量作为前体离子来执行搜索。此方式依赖于以下观察：高于前体离子的离子可能为y离子，其在化学上对应于将从肽的缩短型式(缺少氨基端残基)观察到分子离子。因此，如果在搜索中允许非胰蛋白酶或半胰蛋白酶肽，那么这些光谱将被返回为正确肽的非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式。
通常用于识别肽的数据库搜索引擎通常假设肽为“完全胰蛋白酶的”。换句话说，这些搜索引擎假设肽由氨基酸K及R的羧基端侧上的裂缝(cleavage)产生：
(蛋白质氨基端)-xxxK.ACDEFGHR.xxxxx-(蛋白质羧基端)，其中点表示酶切割位点且最终、完全胰蛋白酶肽为ACDEFGHR。
然而，大多数搜索引擎允许使用“半胰蛋白酶”肽，其中肽端中的一者不对应于胰蛋白酶位点，即，在以上实例中，其为ACDEFGH、ACDEFG、ACDEF等等(非胰蛋白酶羧基端裂缝)或CDEFGHR、DEFGHR、EFGHR等等(非胰蛋白酶氨基端切割位点)。后一形式对应于通过碎片化完整肽产生的y离子。
因此，在各种实施例中，如果如同y离子为前体离子那样使用y离子的质量且识别半胰蛋白酶操作模式，那么可使用常规搜索引擎识别肽。
实际上，在z减小的情况下碎片化多电荷前体离子可产生具有高质荷值(m/z，如由质谱仪测量)的离子，且这些离子通常对应于y离子。
在各种实施例中，一种用于识别肽的方法如下进行：
A.给定多电荷离子的产物离子光谱，选择光谱中的最高单一同位素离子—mmax。
B.将产物离子光谱发送到使mmax作为前体离子质量通过的搜索引擎且选择半胰蛋白酶模式。
针对2或3个m/z值执行此方法，这是因为所述离子可能并非y离子。如果所述离子均为y离子，那么将接收完全胰蛋白酶肽的不同长度缩短形式。
化合物识别系统
使用串联质谱识别样本中的蛋白质的另一常规方法涉及比较整个经测量产物离子光谱与所预测产物离子光谱的数据库。从序列库确定已知蛋白或靶蛋白的子序列(或肽)且使用计算机从所述肽产生所预测的产物离子光谱。接着，使用串联质谱通过比较整个经测量产物离子光谱与所预测产物离子光谱来识别未知肽。举例来说，使用紧密拟合算法来比较整个经测量产物离子光谱与所预测的产物离子。
通常，在识别样本中的蛋白质的此常规方法中，使用关于未知肽的某种先验知识。举例来说，使用未知肽的已知质量产生所预测的产物离子光谱。
然而，如上文描述，在许多情形中，没有关于未知肽的先验知识可用。因此，在各种实施例中，揭示用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱数据识别未知前体离子的系统及方法。
用于基于产物离子的搜索的系统
在各种实施例中，每次预测一个产物离子且将其与经测量产物离子光谱进行比较,而非预测整个产物离子光谱且将其与经测量产物离子光谱进行比较。接着，基于与经测量产物离子光谱匹配的所预测产物离子的数目来识别未知肽或前体离子。
图2为展示根据各种实施例的用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的系统200的示意图。系统200包含串联质谱仪210及处理器220。
串联质谱仪210可包含执行两个或两个以上质量分析的一或多个物理质量分析器。串联质谱仪的质量分析器可包含但不限于飞行时间(TOF)、四极、离子阱、线性离子阱、轨道阱或傅里叶变换质量分析器。串联质谱仪210还可包含分离装置(未展示)。所述分离装置可执行分离技术，所述分离技术包含但不限于液相色谱法、气相色谱法、毛细管电泳法或离子迁移。串联质谱仪210可分别包含空间或时间上的分离的质谱阶段或步骤。
处理器220可为但不限于计算机、微处理器或能够发送及接收来自串联质谱仪210的控制信号及数据且处理数据的任何装置。处理器220与串联质谱仪210通信。
在系统200的一个实施例中，串联质谱仪210分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱。举例来说，前体质荷比范围为前体质量窗。在各种实施例中，串联质谱仪210使用SWATH分析样本。举例来说，串联质谱仪210将质量范围分成两个或两个以上前体质量窗。接着，串联质谱仪210将两个或两个以上质量窗的每一前体质量窗碎片化，从而产生每一前体质量窗的经测量产物离子光谱。
处理器220从串联质谱仪210接收至少一个经测量产物离子光谱。处理器220从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。举例来说，所述子集包含足够大以从其它离子识别未知前体离子的某个数目的产物离子。针对所述子集选择的产物离子的示范性数目为30。
处理器220创建候选化合物的列表，所述列表包含所述候选化合物中的每一者的分数。举例来说，分数可为候选化合物与经测量产物离子的所述子集的经测量产物离子匹配的次数的计数。处理器220通过使用经测量产物离子的所述子集搜索潜在化合物的词典来创建所述列表。所述词典包含所述潜在化合物中的每一者的一或多个所预测产物离子。处理器220从所述列表选择候选化合物作为经识别化合物。举例来说，选择具有最高分数的候选化合物作为经识别化合物。
在各种实施例中，样本包含蛋白质或肽且经识别化合物为肽。举例来说，经测量产物离子光谱包含肽碎片，潜在化合物的词典包含蛋白质的所预测肽，潜在化合物中的每一者的一或多个所预测产物离子包含肽的一或多个碎片且候选化合物的列表包含候选肽。
在各种实施例中，样本包含不同于蛋白质的化合物。举例来说，样本包含糖、脂质、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)或可针对其预测产物离子的任何化合物。
在各种实施例中，对经测量产物离子光谱执行过滤以便选择经测量产物离子的子集。举例来说，处理器220可通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度的某个数目的经测量单一同位素产物离子来选择经测量产物离子的子集。替代地或与任何前述实例组合，处理器220可通过选择经预测在最小数目的潜在化合物中出现的经测量产物离子来选择经测量产物离子的子集。替代地或与任何前述实例组合，处理器220可通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有大于阈值的质荷比(m/z)的某个数目的经测量产物离子来选择经测量产物离子的子集。
在各种实施例中，处理器220通过搜索与来自经测量产物离子的子集的一个经测量产物离子匹配的潜在化合物的词典来创建候选化合物的列表。接着，将所述子集中的经测量产物离子的剩余部分与所述列表上的候选化合物进行比较，以确定具有最多的与经测量产物离子的子集共同的产物离子的候选化合物。
举例来说，处理器220从经测量产物离子的子集选择第一产物离子。处理器220搜索包含与所述第一产物离子匹配的经预测产物离子的潜在化合物的潜在化合物的词典，从而产生多个匹配的潜在化合物。处理器220将匹配的潜在化合物添加到候选化合物的列表且向所述列表上的每一候选化合物提供初始分数。对于来自经测量产物离子的子集的每一剩余经测量产物离子，处理器220迭代地比较每一剩余产物离子与所述列表上的每一候选化合物的所预测产物离子，且在所包含的所预测产物离子与剩余经测量产物离子匹配的情况下增大每一候选化合物的分数。
在各种实施例中，处理器220通过迭代地使用来自所选择子集的每一经测量产物离子搜索词典来创建候选化合物的列表。如果发现与经测量产物离子匹配的候选化合物，那么在所述候选化合物未存在于所述列表上的情况下将所述候选化合物添加到候选列表。如果与经测量产物离子匹配的候选化合物已存在于所述列表上，那么增大所述候选化合物的分数。
举例来说，对于来自经测量产物离子的子集的每一经测量产物离子，处理器220搜索包含与所述经测量产物离子匹配的所预测产物离子的潜在化合物的潜在化合物的词典。如果潜在化合物包含与所述经测量产物离子匹配的所预测产物离子，那么在所述匹配的潜在化合物未存在于所述列表上的情况下，处理器220以初始分数将所述匹配的潜在化合物添加到候选化合物的列表。在所述匹配的潜在化合物已存在于所述列表上的情况下，处理器220增加所述匹配的潜在化合物的分数。
在各种实施例中，处理器220进一步确定经识别化合物是否为经改性形式。举例来说，处理器220比较经识别化合物与前体质荷比(m/z)范围。如果未在前体m/z范围中发现经识别化合物m/z，那么处理器220确定经识别化合物为经改性形式。
在各种实施例中，从经改性形式发现经识别的未经改性形式。举例来说，处理器220分析改性列表以确定将经改性的经识别化合物的m/z置于前体m/z范围中的改性。举例来说，从化合物的改性数据库发现所述改性列表。
在各种实施例中，如果样本为混合物，那么处理器220在识别第一化合物之后进一步从所述样本识别一或多个额外化合物。举例来说，处理器220进一步从经测量产物离子光谱减去经识别化合物的所预测产物离子。处理器220移除当前存在于候选化合物的列表上的所有候选化合物。接着，处理器220从经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的新子集。处理器220创建候选化合物的新列表，所述新列表包含经测量产物离子的候选化合物中的每一者的分数。处理器220通过使用经测量产物离子的子集搜索潜在化合物的词典来创建所述列表。处理器220将所述列表上的候选化合物识别为第二经识别化合物。
用于基于被假设为对应于肽的缩短形式的产物离子的搜索的系统
在各种实施例中，假设待识别的化合物为肽且经测量产物离子为所述肽的改性。举例来说，改性可为截断氨基端以产生具有相同羧基端的缩短肽。
在图2中的系统200的另一实施例中，串联质谱仪210也分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱。此外，处理器220也从串联质谱仪210接收至少一个经测量产物离子光谱且从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。
然而，处理器220通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度且具有大于前体m/z范围的m/z的某个数目的经测量单一同位素产物离子来进一步从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。接着，处理器220搜索在非胰蛋白酶或半胰蛋白酶模式下的蛋白质数据库，从而将经测量产物离子的子集指定为用于搜索的前体离子。最终，处理器220从搜索结果选择具有在前体质荷比范围中的质荷比及非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式的完整长度的胰蛋白酶肽作为经识别肽，其中质荷比与经测量产物离子的子集中的一者匹配。
在各种实施例中，如果样本为混合物，那么处理器220在识别第一化合物之后进一步识别一或多个额外化合物。举例来说，处理器220从经测量产物离子光谱减去经识别肽的所预测产物离子。接着，处理器220通过从至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度且具有大于前体m/z范围的m/z的某个数目的经测量单一同位素产物离子来从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的新子集。接着，处理器220搜索在非胰蛋白酶或半胰蛋白酶模式下的蛋白质数据库，从而将经测量产物离子的新子集指定为用于搜索的前体离子。最终，处理器220从搜索结果选择具有在前体质荷比范围中的质荷比及非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式的完整长度的胰蛋白酶肽作为经识别肽，其中质荷比与经测量产物离子的子集中的一者匹配。
化合物识别方法
用于基于产物离子的搜索的方法
图3为展示根据各种实施例的用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的方法300的示范性流程图。
在方法300的步骤310中，使用串联质谱仪分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱。
在步骤320中，使用处理器从所述串联质谱仪接收所述至少一个经测量产物离子光谱。
在步骤330中，使用处理器从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。
在步骤340中，使用所述处理器通过使用经测量产物离子的子集搜索潜在化合物的词典来创建候选化合物的列表，所述列表包含所述候选化合物中的每一者的分数，所述词典包含所述潜在化合物中的每一者的一或多个所预测产物离子。
在步骤350中，使用所述处理器选择所述列表上的候选化合物作为经识别化合物。
用于基于被假设为对应于肽的缩短形式的前体离子的搜索的方法
图4为展示根据各种实施例的用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别肽的方法400的示范性流程图，所述串联质谱产物离子被假设为对应于所述肽的缩短形式。
在方法400的步骤410中，使用串联质谱仪分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱。
在步骤420中，使用处理器从所述串联质谱仪接收所述至少一个经测量产物离子光谱。
在步骤430中，使用所述处理器通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度且具有大于前体质荷比范围的质荷比的某个数目的经测量单一同位素产物离子来从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。
在步骤440中，使用所述处理器搜索在非胰蛋白酶或半胰蛋白酶模式下的蛋白质数据库，从而将经测量产物离子的子集指定为用于搜索的前体离子。
在步骤450中，使用处理器从搜索结果选择具有在前体质荷比范围中的质荷比及非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式的完整长度的胰蛋白酶肽作为经识别肽，其中质荷比与经测量产物离子的子集中的一者匹配。
化合物识别计算机程序产品
用于基于产物离子的搜索的计算机程序产品
在各种实施例中，计算机程序产品包含有形计算机可读存储媒体，所述有形计算机可读存储媒体的内容包含程序，其中在处理器上执行指令以执行用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的方法。此方法由包含一或多个相异软件模块的系统执行。
图5为根据各种实施例的包含执行用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的方法的一或多个相异软件模块的系统500的示意图。系统500包含测量模块510及识别模块520。
用于基于产物离子的搜索的计算机程序产品
在图5中展示的系统500的一个实施例中，测量模块510从串联质谱仪接收通过分析样本产生的来自前体质荷比范围的至少一个经测量产物离子光谱。识别模块520从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。识别模块520创建候选化合物的列表，所述列表包含所述候选化合物中的每一者的分数。识别模块520通过使用经测量产物离子的子集搜索潜在化合物的词典来创建所述列表，所述词典包含所述潜在化合物中的每一者的一或多个所预测产物离子。识别模块520从所述列表选择候选化合物作为经识别化合物。
用于基于被假设为对应于肽的缩短形式的产物离子的搜索的计算机程序产品
在图5中展示的系统500的另一实施例中，测量模块510从串联质谱仪接收通过分析样本产生的来自前体质荷比范围的至少一个经测量产物离子光谱。识别模块520通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度且具有大于前体质荷比范围的质荷比的某个数目的经测量单一同位素产物离子来从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集。识别模块520搜索在非胰蛋白酶或半胰蛋白酶模式下的蛋白质数据库，从而将经测量产物离子的子集指定为用于搜索的前体离子。识别模块520从搜索结果选择具有在前体质荷比范围中的质荷比及非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式的完整长度的胰蛋白酶肽作为经识别肽，其中质荷比与经测量产物离子的子集中的一者匹配。
虽然已结合各种实施例描述本教示，但本教示不希望限于此类实施例。相反，如所属领域的技术人员将了解，本教示涵盖各种替代物、修改及等效物。
此外，在描述各种实施例时，本说明书可能已将一种方法及/工艺呈现为特定步骤序列。然而，在所述方法或工艺不依赖于本文中陈述的特定步骤次序的程度上，所述方法或工艺不应限于所描述的特定步骤序列。如所属领域的一般技术人员将了解，其它步骤序列可为可行的。因此，本说明书中陈述的特定步骤次序不应理解为对权利要求书的限制。此外，针对所述方法及/或工艺的权利要求书不应限于以所编写次序执行其步骤，且所属领域的技术人员可容易地了解，所述序列可变动且仍然保留在各种实施例的精神及范围内。

Claims (20)

1.一种用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的系统，其包括：
串联质谱仪，其分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱；及
处理器，其与所述串联质谱仪通信，所述处理器
(a)从所述串联质谱仪接收所述至少一个经测量产物离子光谱，
(b)从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集，
(c)通过使用经测量产物离子的所述子集搜索潜在化合物的词典来创建候选化合物的列表，所述列表包含所述候选化合物中的每一者的分数，所述词典包含所述潜在化合物中的每一者的一或多个所预测产物离子，及
(d)从所述列表选择候选化合物作为所述经识别化合物。
2.根据前述系统权利要求的任何组合所述的系统，其中所述经测量产物离子光谱包括肽碎片，潜在化合物的所述词典包括蛋白质的所预测肽，所述潜在化合物中的每一者的所述一或多个所预测产物离子包括肽的一或多个碎片，候选化合物的所述列表包括候选肽且所述经识别化合物包括经识别肽。
3.根据前述系统权利要求的任何组合所述的系统，其中所述潜在化合物包括糖、脂质、DNA、RNA或可针对其预测产物离子的任何化合物。
4.根据前述系统权利要求的任何组合所述的系统，其中所述处理器通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度的某个数目的经测量单一同位素产物离子来选择经测量产物离子的所述子集。
5.根据前述系统权利要求的任何组合所述的系统，其中所述处理器通过选择预测出现在最小数目的潜在化合物中的经测量产物离子来选择经测量产物离子的所述子集。
6.根据前述系统权利要求的任何组合所述的系统，其中所述处理器通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有大于阈值的质荷比(m/z)的某个数目的经测量产物离子来选择经测量产物离子的所述子集。
7.根据前述系统权利要求的任何组合所述的系统，其中所述处理器通过以下操作创建候选化合物的所述列表
从经测量产物离子的子集选择第一产物离子，
搜索潜在化合物的所述词典以找到包含与所述第一产物离子匹配的所预测产物离子的潜在化合物，从而产生多个匹配潜在化合物，
将所述匹配潜在化合物添加到候选化合物的所述列表且向所述列表上的每一候选化合物提供初始分数，
对于来自经测量产物离子的所述子集的每一剩余经测量产物离子，比较所述每一剩余经测量产物离子与所述列表上的每一候选化合物的所预测产物离子且在所包含的所预测产物离子与所述每一剩余经测量产物离子匹配的情况下增大所述每一候选化合物的所述分数。
8.根据前述系统权利要求的任何组合所述的系统，其中所述处理器通过以下操作创建候选化合物的所述列表
对于来自经测量产物离子的所述子集的每一经测量产物离子，搜索潜在化合物的所述词典以找到包含与所述每一经测量产物离子匹配的所预测产物离子的潜在化合物，
如果潜在化合物包含与所述每一经测量产物离子匹配的所预测产物离子，那么在所述匹配潜在化合物未存在于所述列表上的情况下以初始分数将所述匹配潜在化合物添加到候选化合物的所述列表，或在所述匹配潜在化合物已存在于所述列表上的情况下增大所述匹配潜在化合物的所述分数。
9.根据前述系统权利要求的任何组合所述的系统，其中所述串联质谱仪通过以下操作分析样本
将质量范围分成两个或两个以上前体质量窗，及
将所述两个或两个以上质量窗的每一前体质量窗碎片化，从而产生每一前体质量窗的经测量产物离子光谱。
10.根据前述系统权利要求的任何组合所述的系统，其中所述处理器进一步
比较所述经识别化合物与所述范围，及
在未在所述前体质荷比范围中发现所述经识别化合物质荷比(m/z)的情况下，确定所述经识别化合物为经改性形式。
11.根据前述系统权利要求的任何组合所述的系统，其中所述处理器进一步
分析改性列表，以确定将所述经改性的经识别化合物的所述质荷比置于所述范围中的改性。
12.根据权利要求1所述的系统，其中所述处理器进一步
从所述经测量产物离子光谱减去所述经识别化合物的潜在化合物，
移除当前位于所述列表上的所有候选化合物，及
再次执行步骤(b)-(d)以识别所述样本中的另一化合物。
13.一种用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别化合物的方法，其包括：
使用串联质谱仪分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱；
使用处理器从所述串联质谱仪接收所述至少一个经测量产物离子光谱；
使用所述处理器从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集；
使用所述处理器通过使用经测量产物离子的所述子集搜索潜在化合物的词典来创建候选化合物的列表，所述列表包含所述候选化合物中的每一者的分数，所述词典包含所述潜在化合物中的每一者的一或多个所预测产物离子；及
使用所述处理器选择所述列表上的候选化合物作为所述经识别化合物。
14.根据前述方法权利要求的任何组合所述的方法，其中所述选择步骤包括从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度的某个数目的经测量单一同位素产物离子。
15.根据前述方法权利要求的任何组合所述的方法，其中所述选择步骤包括选择预测在最小数目的潜在化合物中出现的经测量产物离子。
16.根据前述方法权利要求的任何组合所述的方法，其中所述选择步骤包括从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有大于阈值的质荷比(m/z)的某个数目的经测量产物离子。
17.一种计算机程序产品，其包括非暂时性且有形的计算机可读存储媒体，所述计算机可读存储媒体的内容包含具有指令的程序，所述指令在处理器上执行以执行用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别前体离子的方法，所述方法包括：
提供系统，其中所述系统包括一或多个相异软件模块，且其中所述相异软件模块包括测量模块及识别模块；
使用所述测量模块从串联质谱仪接收通过分析样本产生的来自前体质荷比范围的至少一个经测量产物离子光谱；
使用所述识别模块从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集；
使用所述识别模块通过使用经测量产物离子的所述子集搜索潜在化合物的词典而创建候选化合物的列表，所述列表包含所述候选化合物中的每一者的分数，所述词典包含所述潜在化合物中的每一者的一或多个所预测产物离子；及
使用所述识别模块选择所述列表上的候选化合物作为所述经识别化合物。
18.一种用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别肽的系统，所述串联质谱产物离子被假设为对应于所述肽的缩短形式，所述系统包括：
串联质谱仪，其分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱；及
处理器，其与所述串联质谱仪通信，所述处理器
(a)从所述串联质谱仪接收所述至少一个经测量产物离子光谱，
(b)通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度且具有大于所述前体质荷比范围的质荷比的某个数目的经测量单一同位素产物离子来从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集，
(c)搜索在非胰蛋白酶或半胰蛋白酶模式下的蛋白质数据库，从而将经测量产物离子的所述子集指定为用于所述搜索的所述前体离子，及
(d)从所述搜索结果选择具有在所述前体质荷比范围内的质荷比及非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式的完整长度的胰蛋白酶肽作为所述经识别肽，其中质荷比与经测量产物离子的所述子集中的一者匹配。
19.一种用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别肽的方法，所述串联质谱产物离子被假设为对应于所述肽的缩短形式，所述方法包括：
使用串联质谱仪分析样本，从而从前体质荷比范围产生至少一个经测量产物离子光谱；
使用处理器从所述串联质谱仪接收所述至少一个经测量产物离子光谱；
使用所述处理器通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度且具有大于所述前体质荷比范围的质荷比的某个数目的经测量单一同位素产物离子来从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集；
使用所述处理器搜索在非胰蛋白酶或半胰蛋白酶模式下的蛋白质数据库，从而将经测量产物离子的所述子集指定为用于所述搜索的所述前体离子；及
使用所述处理器从所述搜索结果选择具有在所述前体质荷比范围中的质荷比及非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式的完整长度的胰蛋白酶肽作为所述经识别肽，其中质荷比与经测量产物离子的所述子集中的一者匹配。
20.一种计算机程序产品，其包括非暂时性且有形的计算机可读存储媒体，所述计算机可读存储媒体的内容包含具有指令的程序，所述指令在处理器上执行以执行用于在不使用任何先验前体离子信息的情况下从串联质谱产物离子识别肽的方法，所述串联质谱产物离子被假设为对应于所述肽的缩短形式，所述方法包括：
提供系统，其中所述系统包括一或多个相异软件模块，且其中所述相异软件模块包括测量模块及识别模块；
使用所述测量模块从串联质谱仪接收通过分析样本产生的来自前体质荷比范围的至少一个经测量产物离子光谱；
使用所述识别模块通过从所述至少一个经测量产物离子光谱选择具有最高强度且具有大于所述前体质荷比范围的质荷比的某个数目的经测量单一同位素产物离子来从所述至少一个经测量产物离子光谱选择经测量产物离子的子集；
使用所述识别模块搜索在非胰蛋白酶或半胰蛋白酶模式下的蛋白质数据库，从而将经测量产物离子的所述子集指定为用于所述搜索的所述前体离子；及
使用所述识别模块从所述搜索结果选择具有在所述前体质荷比范围中的质荷比及非胰蛋白酶或半胰蛋白酶形式的完整长度的胰蛋白酶肽作为所述经识别肽，其中质荷比与经测量产物离子的所述子集中的一者匹配。
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