CN104666401A - 一种兽用中西药复方口崩微粉片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了治疗幼畜细菌性腹泻的口崩微粉片，该口崩微粉片，按重量份计，包含如下组分：诺氟沙星2-10份、甘草浸膏5-30份、口腔崩解辅料25-120份；优选的，还包含0.02-0.5份氢溴酸东莨菪碱、0.06-3份氯化钾、0.1-2份硬脂酸镁、0.01-1份十二烷基磺酸钠、0.01-0.5份甘草酸钠、0.01-0.5份奶油香精或鲜奶香精和0.05-0.5份谷氨酸钠。本发明还提供了制备方法，先将诺氟沙星和甘草浸膏混合，再将氢溴酸东莨菪碱、氯化钾、谷氨酸钠溶于水，将上述物质混合制成膏状，加其它物质制备得到口崩微粉片。本发明能避免幼畜产生应激反应，杀菌效果高且可控制细菌毒素，各组分能产生协同作用，提高疗效。

Description

一种兽用中西药复方口崩微粉片及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用药物领域，具体涉及一种兽用中西药复方口崩微粉片及其制备方法，更具体涉及一种治疗幼畜细菌性腹泻的口崩微粉片及其制备方法。

技术背景

幼畜细菌性腹泻（简称“幼畜菌痢”）是长期以来一直困扰畜牧养殖的一个技术难题，尤其是近年来，幼畜菌痢无论是发病率还是发病后的死亡率都呈逐年上升的趋势。它的难，一方面是难在发病早，病程短，没有行之有效的预防措施；另一方面，难在疾病发生后治疗不便。

目前对幼畜菌痢的防制，通常采取对症治疗，既通过注射抗菌药防止继发感染与补充电解质与水；可是，近年来的幼畜菌痢，无论何种原因引起，都呈现出发病急，病情发展迅速的特点，发病幼畜往往由于腹泻控制不及时，强烈腹泻导致脱水，最终虚脱而亡。造成这种现象的原因，一方面是控制腹泻症状不及时或控制腹泻的力度不够；另一方面，是在杀菌药物的作用下，大量细菌被杀灭，然后释放内毒素，细菌内毒素加剧幼畜菌痢及中毒程度；同时，也与目前防制这一类疾病，采取反复注射的给药方式给幼畜造成的应激反应不无关系。发生在胃肠道的疾病，通过口服给药进行治疗更直接有效；可是，刚刚出生的幼畜不会采食固体饲料，甚至不会吞咽颗粒太大的固体饲料；现有普通的溶液剂、糊剂、粉剂、散剂虽然可以强制灌服的方式给药，但是，这样的给药方式不仅难度高，工作量大，对刚出生的幼畜造成的应激反应也非常大。

因此，要解决幼畜菌痢的难题，需要一种幼畜乐于接受且能轻易采食吞咽的多功能药物制剂，重点在于需同时解决不产生应激反应、控制细菌毒素以及使得幼畜主动进药（能吞食）三大难题。

发明内容

    针对现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供治疗幼畜细菌性腹泻的口崩微粉片，其特征在于，所述口崩微粉片，按重量份计，包含如下组分：

诺氟沙星           2-10份

甘草浸膏           5-30份

口腔崩解辅料     25-120份；

所述甘草浸膏根据《中国药典》2010年版或《中国兽药典》2010年版所记载制备方法制备而得；

所述幼畜包括猪、牛、羊、狗的幼崽；优选为仔猪。

优选的，所述诺氟沙星为5份，甘草浸膏为17份。

优选的，所述口崩微粉片，按重量份计，还包含0.02-0.5份氢溴酸东莨菪碱。

所述口腔崩解辅料为甘露醇、乳糖、微晶纤维、低密度羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。

    优选的，所述口腔崩解辅料，按重量份计，包含：

甘露醇             20-88份

微晶纤维           4-27份

低取代羟丙纤维素   1-5份；

更优选的，甘露醇为60份，微晶纤维为12份，低取代羟丙纤维素为3份。

优选的，所述口崩微粉片，按重量份计，还包含0.06-3份氯化钾、0.1-2份硬脂酸镁、0.01-1份十二烷基磺酸钠、0.01-0.5份甘草酸钠和0.01-0.5份鲜奶香精或奶油香精。

本发明微粉口崩片集抗细菌感染、止泻、解毒与补充电解质于一体，能在幼畜空腔内借助少量的唾液崩解并形成糊状，让幼畜轻松吞咽入胃肠道，以达到高效防治幼畜菌痢的目的。

优选的，所述口崩微粉片，按重量份计，还包括0.05-0.5份谷氨酸钠。

本发明的发明人经过长期实验摸索发现，将甘草浸膏与诺氟沙星联用后，不仅可以使得诺氟沙星发挥杀菌功能，同时还可以有效的控制细菌毒素引起的肠道病变。更重要是的，本发明的发明人发现甘草浸膏和诺氟沙星在治疗幼畜菌痢方面，具有良好的协同作用，能增强对细菌的杀灭作用。本发明的发明人还发现，控制甘草浸膏的加入比，不仅可以充分发挥药效，还能实现使得幼畜主动进药的效果。集上述三方面的功能，本发明解决了在幼畜菌痢治疗方面长期未能解决的问题。

如本发明的实施例所示，甘草浸膏的添加量对于本发明的效果而言，至关重要，且并非添加越多越好。为了实现使得幼畜主动进药的效果，必须对甘草浸膏的添加量进行控制。

本发明特别适用于仔猪细菌性腹泻的治疗。但值得指出的是，本发明并不局限于对仔猪细菌性腹泻的治疗，还可以用于其它家禽家畜的细菌性腹泻治疗。

氢溴酸东莨菪碱为止泻药，与诺氟沙星联用，不仅可止泻，防止体液流失，还能防治感染性休克。

氯化钾与谷氨酸钠为电解质补充剂，用谷氨酸钠替代氯化钠，在补充钠离子同时，还能发挥一定的矫味作用，可进一步改善本发明的适口性。可实现给药方便、适宜幼畜用药、无应激、增强抗菌效果、降低细菌毒素影响、及时控制腹泻、补充电解质，而获得抗菌-止泻-解毒-补充电解质-增效功能5合1的治疗效果。

微晶纤维（MCC）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、硬脂酸镁、十二烷基磺酸钠、甘草酸钠、鲜奶香精的加入可以实现微粉口崩片的制备的同时，改善本发明的口感。

本发明的第二个目的在于提供制备治疗幼畜细菌性腹泻的口崩微粉片的方法，该方法包括如下步骤：

1）按重量份计，取2-10份诺氟沙星，粉碎，过9号筛，加入5-30份甘草浸膏，混匀；

2）取氢溴酸东莨菪碱0.02-0.5份和氯化钾0.06-3 份充分溶于水中；

3）将步骤1）和步骤2）所得物混合，加热制成膏状，加入微晶纤维2-13.5份，混匀，制成软材，制成60目细颗粒；

4）向步骤3）所得物加入硬脂酸镁0.1-2.5份，混匀，上滚圆机滚圆制备成圆颗粒，烘干；

5）向步骤4）所得物加入甘露醇20-份、微晶纤维2-13.5份、低取代羟丙基纤维素1-5份混匀，压制成片；

所述甘草浸膏根据《中国药典》2010年版或《中国兽药典》2010年版所记载制备方法制备而得。

优选的，所述步骤1）中，诺氟沙星为5份，甘草浸膏为17份。

优选的，所述步骤2）中，还加入0.05-0.5份谷氨酸钠。

优选的，所述步骤5）中还加入十二烷基磺酸钠0.01-1份、硬脂酸镁0.1-2份、甘草酸钠0.01-0.5份和鲜奶香精0.01-0.5份；优选的，还加入0.05-0.5份谷氨酸钠。

由于刚出生不久的幼畜只能吞咽液体或半固体/糊状物，不能吞咽颗粒较大的物体。因此，在不使用崩解剂的情况下，即使幼畜可以主动进药，但会使得吞咽较为困难，甚至出现将药物吐出的情况。在按合适比例添加甘露醇、微晶纤维、低取代羟丙基纤维素等崩解剂的情况下，在送入幼畜口腔后，仅需捂住幼畜嘴几秒，本发明便能在幼畜口腔唾液的作用下崩解为含细粉的糊状，顺利地被幼畜吞咽入腹。究其原因，甘草浸膏溶解度低，溶解时需要大量的液体，甘露醇使甘草浸膏溶解度增加，使药片崩解需水量减少；微晶纤维具有较强的粘合、润滑和崩解作用；低取代羟丙基纤维素有较强的亲水性、膨胀性和吸湿性，两者按一定比例合用可使片剂崩解速度大大提高。

发明人在发明过程中还发现，在崩解速度方面，颗粒粒度大于60目的口崩片＞颗粒粒度小于60目的口崩片；经过滚圆处理的口崩片＞未经滚圆处理的口崩片。究其原因，滚圆处理使压片过程中颗粒之间接触面减小，接触变得松散，在唾液作用下受颗粒间的崩解剂崩解作用迅速崩解，崩解后的颗粒二次崩解主要受体积影响，体积更小崩解速度更快。

本发明的有益效果：

1、本发明提供的治疗幼畜细菌性腹泻的口崩微粉片能有效杀菌并控制细菌毒素的影响，还能使得幼畜主动进药，避免了常规用药的应激反应；

2、本发明提供的治疗幼畜细菌性腹泻的口崩微粉片，其诺氟沙星和甘草浸膏，在杀菌方面具有协同作用，增强了对幼畜细菌性腹泻的治疗效果；

3、本发明提供的治疗幼畜细菌性腹泻的口崩微粉片的制备方法，简单易行，适于大规模生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

材料：诺氟沙星与甘草浸膏（均为市售产品）；崩解辅料见实施例3的配方1、配方3和配方6。

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病例：某猪场自然发病的仔猪白痢病例20例、某羊场自然发病的羊羔白痢病例20例、某奶牛场自然发病的牛犊白痢病例20例以及某宠物狗场自然发病的幼犬白痢病例20例，病畜排白色、灰白色或黄白色腥臭稀便；经实验室诊断为大肠杆菌感染。

方法：按实施例3方法，制备组别1～3；

；。

实施例2 不同药物组合对仔猪白痢的疗效考察

材料：诺氟沙星、氢溴酸东莨菪碱与甘草浸膏（均为市售产品）；电解质补充剂（按实施例3用量制备）；

病例：某猪场自然发病的仔猪白痢病例100例，病猪排白色、灰白色或黄白色腥臭稀便；经实验室诊断为大肠杆菌感染。

方法：按实施例6方法（诺氟沙星、氢溴酸东莨菪碱、甘草浸膏与电解质补充剂用量按表4）制备试品1～试品4；

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在相同饲养条件下随机将病猪分成试验1组、试验2组、试验3组、试验4组和空白组；试验1组～试验4组分别用试品1～试品4按1片/kg·bw直接送入仔猪口腔，每日1次，连用3天；空白组按日常饲养方式饲养，不给药。

脱毒效果判定：用药3日后，分别取各组病猪，宰杀解剖观察胃肠是否水肿，或水肿程度。胃肠无水肿症状，脱毒效果判为“优”；胃肠水肿症状轻微，脱毒效果判为“良”；胃肠水肿症状明显，脱毒效果判为“差”。

杀菌效果判定：用药3日后，分别取各组病猪排泄物，做菌检。检不出相应的病原菌，杀菌效果判为“优”；检出相应的病原菌但浓度很低，杀菌效果判为“良”；检出相应的病原菌且浓度较高，杀菌效果判为“差”。

止泻效果判定：从用药当日起，观察仔猪腹泻情况。用药当日，仔猪腹泻基本停止，止泻效果判为“优”；用药当日有所好转，第2日仔猪腹泻明显好转，止泻效果判为“良”；用药第2日开始好转，第3日仔猪腹泻明显好转，止泻效果判为“中”；用药3日后，仔猪腹泻无明显变化，止泻效果判为“差”。

整体疗效判定：用药3日后，精神食欲恢复正常，临床症状消失，判为痊愈；用药3日后，精神食欲好转，临床症状减轻，判为有效；用药3日后，症状无明显改善，判为无效。

实验结果见表5。

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从以上试验结果可以看出，在相同的使用剂量下，试验1组、试验2组、试验3组、试验4组对仔猪白痢的整体疗效依次增强，说明本发明将诺氟沙星、氢溴酸东莨菪碱、甘草浸膏与电解质补充剂联合应用防治仔猪白痢，具有药效协同作用。

实施例3  本发明口崩微粉片的配方优选

配方：见表6。

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实施例4

除不需要谷氨酸钠以外，与实施例3中的配方3一致。

实施例5

    除不需要谷氨酸钠以外，与实施例3中的配方4一致。

实施例6

按照实施例3、实施例4、实施例5的配方，取诺氟沙星，粉碎，过9号筛，加甘草浸膏，混匀；取氢溴酸东莨菪碱、氯化钾、谷氨酸钠溶于水；将两者混合，加热制成膏状，加MCC，混匀，制成软材；制成60目细颗粒；加硬脂酸镁，混匀，上滚圆机滚圆制备成圆颗粒；烘干；加甘露醇、MCC、L-HPC、12烷基磺酸钠、硬脂酸镁、甘草酸钠与鲜奶香精混匀，压片。各制10万片。

实施例7

取诺氟沙星3kg，粉碎，过9号筛，加甘草浸膏6kg，混匀；取氢溴酸东莨菪碱0.02kg、氯化钾0.09kg、谷氨酸钠0.06kg溶于2kg水；将两者混合，加热制成膏状，加微晶纤维(MCC) 2kg，混匀，制成软材；制成60目细颗粒；加硬脂酸镁0.1kg，混匀，上滚圆机滚圆制备成圆颗粒；烘干；加甘露醇83.2 kg、MCC 4kg、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)1.5kg、12烷基磺酸钠（SDS）0.1kg、硬脂酸镁0.1kg、甘草酸钠0.1kg与鲜奶香精0.1kg，混匀，压成10万片。

实施例8

取诺氟沙星6kg，粉碎，过9号筛，加甘草浸膏17kg，混匀；取氢溴酸东莨菪碱0.1kg、氯化钾0.5kg、谷氨酸钠0.3 kg溶于5 kg水；将两者混合，加热制成膏状，然后加MCC 5kg，混匀，制成软材；制成60目细颗粒；加硬脂酸镁0.1kg，混匀，上滚圆机滚圆制备成圆颗粒；烘干；加甘露醇56.6kg、MCC 10kg、L-HPC 3kg、12烷基磺酸钠0.2kg、硬脂酸镁0.1kg、甘草酸钠0.1kg与鲜奶香精0.1kg，混匀，压成10万片。

实施例9

取诺氟沙星9kg，粉碎，过9号筛，加甘草浸膏30kg，混匀；取氢溴酸东莨菪碱0.4kg、氯化钾3kg、谷氨酸钠0.4kg溶于10kg水；将两者混合，加热制成膏状，加MCC 15kg，混匀，制成软材；制成60目细颗粒；加硬脂酸镁2.0kg，混匀，上滚圆机滚圆制备成圆颗粒；烘干；加甘露醇21.5kg、MCC 11.5kg、L-HPC 5kg、12烷基磺酸钠1kg、硬脂酸镁0.2kg、甘草酸钠0.5kg与鲜奶香精0.5kg，混匀，压成10万片。

对比实施例

对比实施例的配方见表7

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实验例1   不同配方产品的质量评价

崩解时限评价：参照中国药典2010年版崩解时限测定方法，取按表6中配方1～配方6和表7中的对比实施例1和2的配方制备的口崩微粉片，以水为介质，温度为(37.0±1)℃，测定崩解时限。药片接触水面至药片崩解成颗粒并全部通过筛网的时间为崩解时间。每次测1片，共测定6次．取平均崩解时间。结果见表9。

适口性评价：将按表6中配方1～配方6和表7中的对比实施例1和2的配方制备的口崩微粉片，供健康猪群自由采食，观察并记录采食情况，评出适口性等级，评价标准见表8。结果见表7。

；

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对表8所列3项指标进行综合分析可得：对比实施例1和对比实施例2的适口性均不佳，即使对比实施例2崩解时限也很短，但是由于适口性差的原因，这两个配方均达不到本发明设计要求，判为不合格；配方1～配方6均合格，其中又以配方3为最优。

实验例2 不同药物及其不同组合止泻效果考察

材料：诺氟沙星、氢溴酸东莨菪碱与甘草浸膏（均为市售产品）；本发明口崩微粉片（实施例3配方3制备）。

病例：郫县某猪场自然发病的仔猪白痢病例50例（病猪排白色、灰白色或黄白色腥臭稀便；经实验室诊断为大肠杆菌感染）。

方法：在相同饲养条件下随机将病猪分成联合应用组、诺氟沙星组、氢溴酸东莨菪碱组、甘草浸膏组和阴性对照组；联合应用组用实施例3配方3制备的口崩微粉片按1片/kg.bw直接送入仔猪口腔，每日1次，连用3天；诺氟沙星组按100mg/kg.bw灌服，每日2次，连用3天；氢溴酸东莨菪碱组按5mg/kg.bw灌服，每日2次，连用3天；甘草浸膏组按300mg/kg.bw灌服，每日2次，连用3天；阴性对照组按日常饲养方式饲养，不给药。

解毒效果判定：用药3日后，分别取各组病猪，宰杀解剖观察胃肠水肿程度。胃肠无水肿症状，脱毒效果判为“优”；胃肠水肿症状轻微，脱毒效果判为“良”；胃肠水肿症状明显，脱毒效果判为“差”。

杀菌效果判定：用药3日后，分别取各组病猪排泄物，做菌检。检不出相应的病原菌，杀菌效果判为“优”；检出相应的病原菌但浓度很低，杀菌效果判为“良”；检出相应的病原菌且浓度较高，杀菌效果判为“差”。

止泻效果判定：从用药当日起，观察仔猪腹泻情况。用药当日，仔猪腹泻基本停止，止泻效果判为“优”；用药当日有所好转，第2日仔猪腹泻明显好转，止泻效果判为“良”；用药第2日开始好转，第3日仔猪腹泻明显好转，止泻效果判为“中”；用药3日后，仔猪腹泻无明显变化，止泻效果判为“差”。

整体疗效判定：用药3日后，精神食欲恢复正常，临床症状消失，判为痊愈；用药3日后，精神食欲好转，临床症状减轻，判为有效；用药3日后，症状无明显改善，判为无效。

实验结果：见表10。

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从以上试验结果可以看出，联合应用组的脱毒效果、杀菌效果与止泻效果均优于其他组，该各组份用量均低于各单一成分组别，因此，可认定此3种成份联合应用，有协同效应。

实验例3 本发明对仔猪白痢的疗效考察

材料：硫酸新霉素、甲溴东莨菪碱溶液（市售产品）；本发明口崩微粉片（实施例3配方3制备）。

病例：郫县某猪场自然发病的仔猪白痢病例60例（病猪排白色、灰白色或黄白色腥臭稀便；经实验室诊断为大肠杆菌感染）。

方法：在相同饲养条件下随机将病猪分成对照组、试验组和阴性对照组；对照组用市售硫酸新霉素、甲溴东莨菪碱溶液按体重7kg以下1ml/次，直接泵入口内喂服，每日2次，连用3天；试验组用实施例3配方3制备的口崩微粉片按1片/kg.bw直接送入仔猪口腔，每日1次，连用3天；阴性对照组按日常饲养方式饲养，不给药。

疗效判定方法：用药3日后，精神食欲恢复正常，临床症状消失，判为痊愈；用药3日后，精神食欲好转，临床症状减轻，判为有效；用药3日后，症状无明显改善，判为无效。

实验结果：见表11。

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从以上试验结果可以看出，本发明口崩微粉片对仔猪白痢的治疗效果均优于市售硫酸新霉素、甲溴东莨菪碱溶液。从整个试验过程来看，本发明口崩微粉片使用的方便性优于市售硫酸新霉素、甲溴东莨菪碱溶液，大大降低给药的工作强度。

Claims (10)

1.治疗幼畜细菌性腹泻的口崩微粉片，其特征在于，所述口崩微粉片，按重量份计，包含如下组分：

诺氟沙星           2-10份

甘草浸膏           5-30份

口腔崩解辅料     25-120份；

所述甘草浸膏根据《中国药典》2010年版或《中国兽药典》2010年版所记载制备方法制备而得；

所述幼畜包括猪、牛、羊、狗的幼崽；优选为仔猪。

2. 根据权利要求1所述的口崩微粉片，其特征在于，所述口崩微粉片，按重量份计，还包含0.02-0.5份氢溴酸东莨菪碱。

3. 根据权利要求1所述的口崩微粉片，其特征在于，所述口崩微粉片，按重量份计，还包含0.06-3份氯化钾、0.1-2份硬脂酸镁、0.01-1份十二烷基磺酸钠、0.01-0.5份甘草酸钠和0.01-0.5份鲜奶香精或奶油香精。

4. 根据权利要求1所述的口崩微粉片，其特征在于，所述口崩微粉片，按重量份计，还包含0.05-0.5份谷氨酸钠。

5. 根据权利要求1所述的口崩微粉片，其特征在于，所述诺氟沙星为5份，甘草浸膏为17份。

6. 根据权利要求1所述的口崩微粉片，其特征在于，所述口腔崩解辅料为甘露醇、乳糖、微晶纤维、低密度羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。

7. 根据权利要求1或6所述的口崩微粉片，其特征在于，所述口腔崩解辅料，按重量份计，包含：

甘露醇             20-88份

微晶纤维           4-27份

低取代羟丙纤维素   1-5份；

优选的，甘露醇为60份，微晶纤维为12份，低取代羟丙纤维素为3份。

8. 如权利要求1-7任一项所述的治疗幼畜细菌性腹泻的口崩微粉片的制备方法，其特征在于，所述方法包含如下步骤：

1）按重量份计，取2-10份诺氟沙星，粉碎，过9号筛，加入5-30份甘草浸膏，混匀；

2）取氢溴酸东莨菪碱0.02-0.5份和氯化钾0.06-3 份充分溶于水中；

3）将步骤1）和步骤2）所得物混合，加热制成膏状，加入微晶纤维2-13.5份，混匀，制成软材，制成60目细颗粒；

4）向步骤3）所得物加入硬脂酸镁0.1-2.5份，混匀，上滚圆机滚圆制备成圆颗粒，烘干；

5）向步骤4）所得物加入甘露醇20-87.4份、微晶纤维2-13.5份、低取代羟丙基纤维素1-5份混匀，压制成片；

所述甘草浸膏根据《中国药典》2010年版或《中国兽药典》2010年版所记载制备方法制备而得。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中，诺氟沙星为5份，甘草浸膏为17份。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5）中还加入十二烷基磺酸钠0.01-1 份、硬脂酸镁0.1-2份、甘草酸钠0.01-0.5 份和鲜奶香精0.01-0.5 份；优选的，还加入0.05-0.5份谷氨酸钠。