CN104666273B - 一种甲硝唑阴道泡腾片剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种甲硝唑阴道泡腾片剂及其制备工艺，该片剂由含有酸性组分的甲硝唑片芯和包裹在所述甲硝唑片芯上的碱性包衣层组成。与现有技术相比，本发明将酸性和碱性泡腾剂有效分离，成功地解决了甲硝唑泡腾片在制备及存储过程中的稳定性问题；同时大幅度减少了辅料用量，降低了片重，利于患者用药。

Description

一种甲硝唑阴道泡腾片剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种阴道泡腾片，尤其涉及一种含有甲硝唑的阴道泡腾片剂及其制备工艺。

背景技术

女性生殖器官疾病的种类有很多，由于女性生殖器官有一部分暴露在外面，这些部位的皮肤也容易出现一些瘙痒、疼痛等症状，使得患者难以启齿，有很大的不便。如阴部瘙痒症、阴部湿疹、外阴白斑、急性女阴溃疡、盆腔感染等。现在用于治疗女性生殖器官疾病的甲硝唑制剂为栓剂和泡腾片。但是栓剂以聚氧乙烯单酯酸和甘油为基质，运输和贮藏不便，要求在30℃以下保存，在一些高温、高寒地带使用受到限制。泡腾片里面含有酸碱泡腾剂，使用时常对炎症粘膜产生刺激性，影响临床应用。

目前，国内生产的甲硝唑阴道泡腾片选用拧橡酸等辅料，易吸潮，需要严格控制生产环境的湿度，设备投资较大，而且泡腾片中碱性泡腾剂容易造成甲硝唑的降解(见《甲硝唑凝胶的制备与质量标准研究》，《医药导报》2006年2月第25卷第二期，p144-145)。

CN103550184A公开了一种甲硝唑阴道泡腾片剂，选用富马酸或酒石酸与酒石酸合用作泡腾剂，可同时具有口服和阴道给药两种用途，其中辅料选用淀粉、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁或微粉硅胶。显然，大量水不溶性辅料容易引起患者阴道的不适，同时加入了碳酸氢钠，容易引起药物降解。

CN102784120B公开了一种甲硝唑组合物阴道冻干崩解片，采用环糊精包合技术制备，工艺较为复杂，并且冻干片更容易吸潮，需要较为苛刻的包装。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、辅料种类少的甲硝唑阴道泡腾片剂，该泡腾片不需要苛刻的包装条件，同时制剂稳定性高。

为了实现本发明的目的，发明人创造性地先将甲硝唑与酸性组分制备成片芯，然后在片芯上包裹碱性包衣层，从而达到将甲硝唑于碱性泡腾剂隔离的目的，提高了甲硝唑在制剂中的稳定性。具体地，本发明人通过大量试验后得到了如下技术方案：

一种甲硝唑阴道泡腾片剂，该片剂由含有酸性组分的甲硝唑片芯和包裹在所述甲硝唑片芯上的碱性包衣层组成。

进一步地，本发明选用高熔点的马来酸作为酸性泡腾剂，结果发现不需要添加其他辅料即可与甲硝唑制粒，且所制备的颗粒良好。因此，上述的甲硝唑阴道泡腾片剂，其中所述的酸性组分为马来酸。

再进一步优选地，如上所述的甲硝唑阴道泡腾片剂，其中的甲硝唑片芯由甲硝唑、马来酸和山嵛酸甘油酯组成。优选地，甲硝唑、马来酸和山嵛酸甘油酯的重量用量比为1：(0.01-0.05)：(0.01-0.03)。

进一步的，发明人选用水溶性的聚乙烯醇作为成膜材料，碱性泡腾剂选用碳酸钠(试验中以碳酸氢钠作为碱性泡腾剂，结果抗粘效果差，导致包衣层粗糙)，以这两种物质加水配制成溶液后作为包衣溶液即可实现对所述甲硝唑片芯进行包衣。由于碳酸钠在片剂包衣层中，不但起到泡腾剂的作用，还起到了包衣抗粘剂的作用。在使用时，泡腾片接触体液后，片剂内外存在渗透压差，水分会通过孔道进入片芯，从而使酸性与碱性泡腾剂接触，进而片剂能迅速泡腾崩解。因此，如上所述的甲硝唑阴道泡腾片剂，其中的碱性包衣层由碳酸钠与聚乙烯醇组成。优选地，碱性包衣层中的碳酸钠与聚乙烯醇的重量比为1：2-5。在本发明的一个最优选的实施例中，碱性包衣层中的碳酸钠与聚乙烯醇的重量比为1：3。

另外，本发明还提供了一种甲硝唑阴道泡腾片剂的制备工艺，通过工艺可以制备得到稳定性高的甲硝唑阴道泡腾片剂。具体地，该制备工艺包括如下步骤：

(1)将甲硝唑、马来酸混合均匀，以水作为粘合剂进行湿法制粒，干燥，得干颗粒；

(2)在干颗粒中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀，压片，得甲硝唑片芯；

(3)将碳酸钠与聚乙烯醇溶解在水中，以此溶液作为包衣液，在步骤(2)得到的甲硝唑片芯表面包衣，得甲硝唑阴道泡腾片剂。

与现有技术相比，本发明涉及的甲硝唑阴道泡腾片剂其制备工艺具有如下优点和显著进步性：

(1)制备了甲硝唑阴道泡腾片，将甲硝唑和碱性泡腾剂有效分离，成功地解决了甲硝唑阴道泡腾片在制备及存储过程中的稳定性问题；

(2)大幅度减少了辅料用量，所制备的泡腾片的片重小，利于患者用药；

(3)制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1甲硝唑阴道泡腾片的制备

制备工艺：

(1)将甲硝唑、马来酸均过100目筛，处方量称取，混合均匀，加入适量纯水作为粘合剂，湿法制粒，60℃干燥，16目筛整粒，得干颗粒；

(2)在步骤(1)得到的干颗粒中加入处方量的山嵛酸甘油酯，混合均匀，压片，得甲硝唑片芯；

(3)将处方量的碳酸钠、聚乙烯醇溶解在40℃水中，以此溶液作为包衣液，在步骤(2)得到的甲硝唑片芯表面包衣，得甲硝唑阴道泡腾片。

实施例2甲硝唑阴道泡腾片的制备

制备工艺：

(1)将甲硝唑、马来酸均过100目筛，处方量称取，混合均匀，加入适量纯水作为粘合剂，湿法制粒，60℃干燥，16目筛整粒，得干颗粒；

(2)在步骤(1)得到的干颗粒中加入处方量的山嵛酸甘油酯，混合均匀，压片，得甲硝唑片芯；

(3)将处方量的碳酸钠、聚乙烯醇溶解在40℃水中，以此溶液作为包衣液，在步骤(2)得到的甲硝唑片芯表面包衣，得甲硝唑阴道泡腾片。

实施例3甲硝唑阴道泡腾片的制备

制备工艺：

(1)将甲硝唑、马来酸均过100目筛，处方量称取，混合均匀，加入适量纯水作为粘合剂，湿法制粒，60℃干燥，16目筛整粒，得干颗粒；

(2)在步骤(1)得到的干颗粒中加入处方量的山嵛酸甘油酯，混合均匀，压片，得甲硝唑片芯；

(3)将处方量的碳酸钠、聚乙烯醇溶解在40℃水中，以此溶液作为包衣液，在步骤(2)得到的甲硝唑片芯表面包衣，得甲硝唑阴道泡腾片。

对比例1甲硝唑阴道泡腾片的制备

制备工艺：

将甲硝唑、马来酸均过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入适量纯水制粒，55℃干燥，20目筛整粒，然后加入处方量过80目筛的碳酸钠和山嵛酸甘油酯，混合均匀，压片。

对比例2甲硝唑阴道泡腾片的制备

制备工艺：

(1)将甲硝唑、柠檬酸均过100目筛，处方量称取，混合均匀，加入适量纯水作为粘合剂，湿法制粒，60℃干燥，16目筛整粒，得干颗粒；

(2)在步骤(1)得到的干颗粒中加入处方量的山嵛酸甘油酯，混合均匀，压片，得甲硝唑片芯；

(3)将处方量的碳酸钠、聚乙烯醇溶解在40℃水中，以此溶液作为包衣液，在步骤(2)得到的甲硝唑片芯表面包衣，得甲硝唑阴道泡腾片。

实施例4甲硝唑阴道泡腾片质量检测实验

1、崩解时限：按照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录ⅹA)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。

2、含量测定：

色谱条件及系统适应性试验：色谱柱：Alltima C18柱(150mm×4.6mm,5μm)，柱温：室温；流动相：甲醇-水(20∶80)；流速：1.0mL/min；理论板数按甲硝唑峰计算不低于3000；检测波长：320nm；进样量：10μL。

对照品溶液的制备：取甲硝唑对照品约25mg，精密称定，置100mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。

供试品溶液的制备：取甲硝唑阴道泡腾片样品，研细，取粉末适量(约相当于含甲硝唑0.25g)，精密称定，置50mL量瓶中，加50％甲醇适量，振摇使甲硝唑溶解，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。

3、有关物质检测：

供试品有关物质检查:取甲硝唑凝胶样品适量(约相当于甲硝唑3.75mg),置于10mL容量瓶中,加流动相振摇稀释至刻度,得供试品溶液；精密量取供试品溶液适量,加流动相稀释100倍后得对照溶液。取对照溶液10μL,注入高效液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分峰高约为记录满量程的10％。再分别取上述两种溶液各10μL注入高效液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图如显杂质峰,量取各杂质峰面积之和,计算有关物质的量。

表1 各实施例泡腾片的治疗测定结果比较

根据表1的实验测定结果可以看出，本发明实施例1-3和对比例2制备的泡腾片经加速考察后，各指标变化不明显；而对比例1因碳酸钠与甲硝唑直接接触，导致药物降解，故有关物质增加明显；对比例2采用柠檬酸代替马来酸，压片时有粘冲。

Claims (5)

1.一种甲硝唑阴道泡腾片剂，其特征在于，该片剂由含有酸性组分的甲硝唑片芯和包裹在所述甲硝唑片芯上的碱性包衣层组成，所述的酸性组分为马来酸，所述的甲硝唑片芯由甲硝唑、马来酸和山嵛酸甘油酯组成，所述的碱性包衣层由碳酸钠与聚乙烯醇组成。

2.根据权利要求1所述的甲硝唑阴道泡腾片剂，其特征在于，甲硝唑、马来酸和山嵛酸甘油酯的重量用量比为1：（0.01-0.05）：（0.01-0.03）。

3.根据权利要求1所述的甲硝唑阴道泡腾片剂，其特征在于，碳酸钠与聚乙烯醇的重量比为1：2-5。

4.根据权利要求3所述的甲硝唑阴道泡腾片剂，其特征在于，碳酸钠与聚乙烯醇的重量比为1：3。

5.一种甲硝唑阴道泡腾片剂的制备工艺，其特征在于，该工艺包括如下步骤：

（1）将甲硝唑、马来酸混合均匀，以水作为粘合剂进行湿法制粒，干燥，得干颗粒；

（2）在干颗粒中加入山嵛酸甘油酯，混合均匀，压片，得甲硝唑片芯；

（3）将碳酸钠与聚乙烯醇溶解在水中，以此溶液作为包衣液，在步骤（2）得到的甲硝唑片芯表面包衣，得甲硝唑阴道泡腾片剂。