CN104658395A - 一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具 - Google Patents

一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具 Download PDF

Info

Publication number
CN104658395A
CN104658395A CN201510082699.5A CN201510082699A CN104658395A CN 104658395 A CN104658395 A CN 104658395A CN 201510082699 A CN201510082699 A CN 201510082699A CN 104658395 A CN104658395 A CN 104658395A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vascular system
hydrogel
heart
cell
model configuration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510082699.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104658395B (zh
Inventor
王小红
许雨帆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsinghua University
Original Assignee
Tsinghua University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tsinghua University filed Critical Tsinghua University
Priority to CN201510082699.5A priority Critical patent/CN104658395B/zh
Publication of CN104658395A publication Critical patent/CN104658395A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104658395B publication Critical patent/CN104658395B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
    • G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
    • G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C64/00—Additive manufacturing, i.e. manufacturing of three-dimensional [3D] objects by additive deposition, additive agglomeration or additive layering, e.g. by 3D printing, stereolithography or selective laser sintering

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Computational Mathematics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Algebra (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Mathematical Analysis (AREA)
  • Mathematical Optimization (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • Pure & Applied Mathematics (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Educational Administration (AREA)
  • Educational Technology (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具，属于器官制造、生物材料和医疗器械领域。所述心脏模拟结构包括主体结构、心脏腔室结构、血管系统和神经系统；主体结构为水凝胶与心肌种子细胞的混合物，生物相容性高，有助实现心脏泵血功能；血管系统呈树枝状或螺旋状分布于心脏腔室结构外围；神经系统位于主体结构内部。本发明的专用模具包括外壳顶部、外壳底部、气囊、血管系统导管和神经系统导管；外壳顶部和外壳底部通过嵌合装配来密封构成模具的外部；气囊、血管系统导管和神经系统导管位于所述专用模具的内部。本发明为体外快速构建人工心脏提供了新思路，该心脏模拟结构在形态和功能上与动物体真实心脏类似。

Description

一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具
技术领域
本发明属于器官制造、生物材料及医疗器械领域，涉及一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具。
背景技术
相比于(半)机械性人造器官，生物性人造器官有着更强的生物相容性和动物体协调性。在移植排斥方面，生物性人造器官也有可能将不利因素将到最低。目前，科学家的目的是希望亟需器官移植的患者能用上自体人造器官。从宏观和微观角度来看，干细胞技术、生物材料和工程技术等领域的结合能够为人造器官的制造提供无限的可能。
目前的人工心脏大多用生物机械手段部分或完全替代心脏的泵血机能，维持全身的血液循环。这种人造心脏装置需要定期补寄能量，并且具有生物排斥性。历史上首个完全永久性的替换心脏是Jarvik-7，于在1982年植入病人Barney Clark的体内，术后依靠该心脏存活了112天；另一名病人William Schrodedr则活了620天[Arabia FA,et al.European Journal ofCardio-Thoracic Surgery,1997,11(Supplement):S5；Siebert C.DISCOVER,2004,25(05)]。一方面，我们要看到人造器官的未来前景和实施可行性，(半)机械性心脏能够在一定程度上维持天然的心脏功能；另一方面，这种非生物相容性的心脏替代物所带来的并发症有待解决(如患者中风、装置机械故障以及心脏结构匹配失衡)。
组织工程与器官制造技术为人类组织和器官的体外重建提供了可能，涉及的领域包括生物学、材料学、机械学等学科。迄今为止，已有人造骨、软骨、皮肤、肝脏、肌肉、等组织或器官前体应运而生。器官制造技术尚处于发展阶段，机遇与挑战并存。若想实现从组织工程向器官制造技术的迈进这一难题，必须要引入血管系统和神经系统的构建，因为血液循环和神经传导与器官新陈代谢功能发挥密不可分。通过自体(干)细胞的技术在体外构建人工心脏是科学家们的梦想。(干)细胞与生物材料的结合所创造的微环境，能为组织再生提供场所，目前已应用于骨、软骨、肌肉、骨髓基质、肌腱、脂肪和其他结缔组织的修复[Caplan A.Journalof cellular physiology,2007,213(2):341]。面临心肌梗死问题，科学家们已经尝试出利用间充质干细胞修复新心肌组织活性，并证明该方法的安全性和诱导血管新生的能力[Stamm C,et al.The Lancet,2003,361(9351):45]。随着干细胞(如胚胎干细胞)和再生医学的研究的加深，科学家们希望利用干细胞等的高潜能特点，来实现对心脏等器官的再生[Passier R,et al.Nature,2008,453(7193):322]。同时，动物体心脏内部固有的干细胞也将是一个重要的研究和应用来源，对于其分化方向和自我更新的能力的研究，将会为再生医学领域的研究者们提供重要的细胞来源，为生物人工心脏制造奠定基础[Urbanek K,et al.Proceedings of the National Academyof Sciences,2006,103(24):9226]。
构造生物相容性高的人工器官，离不开对于生物材料和细胞的定位和堆积，并使之实现相应的器官功能。人工器官在器官移植、器官病理学研究和药物毒性研究等方面有广泛的应用前途。目前器官制造常用的方法有快速成形(或三维打印)法、脱细胞基质法和组合模具法。其中快速成形(或三维打印)法和脱细胞基质法受到成形效率和免疫排斥等负面因素的限制。组合模具法能够高效地重构动物体器官，并且扩大了可用的生物材料范围。例如，专利(申请号201210324600.4)提出了用旋转组合模具制备纺锤状的复杂器官前体的方法，通过模具的相对转动得到具备复杂曲面的器官前体，并具备分支血管模拟结构。
综上所述，利用再生医学原理来体外构建组织器官已经成为医学和工程领域的研究热点。现有的人工心脏的生理功能等并未能与患者完美地匹配，生物相容性、使用寿命等方面都有待提高；目前的工程手段业已限制了生物材料的使用，生物工程技术也有待进一步发展来研究干细胞的应用。这些因素促使我们利用模具法成形人工心脏的类似结构，使该结构在功能和结构上模拟天然的动物体心脏，为器官制造、移植等领域提供新的可能。
发明内容
本发明的目的是提供一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具，使其在功能和结构上模拟天然的动物体心脏，为器官制造、移植等领域提供新的可能性。
本发明的技术方案如下：
一种心脏模拟结构，其特征在于：所述心脏模拟结构包括主体结构、至少一个心脏腔室结构、至少一个血管系统和至少一个神经系统；所述的心脏腔室结构、血管系统和神经系统位于主体结构内部；所述主体结构外轮廓呈动物体心脏的形状、纺锤体状、球体形状或椭球体形状，其材质为混有心肌种子细胞的水凝胶；所述心脏腔室结构轮廓呈动物体心房的形状、心室的形状、纺锤体状、球体形状或椭球体形状；所述血管系统为含血管种子细胞的类血管结构，所述血管系统包括血管系统导管和水凝胶层，所述血管系统以螺旋状或树枝状分布于心脏腔室结构外围；所述神经系统为含神经种子细胞的导管。
上述技术方案中，所述主体结构的水凝胶和血管系统的水凝胶均采用质量百分浓度为0.1～20％的海藻酸钠、活性肽、胶原、基质胶、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、粘多糖、糖蛋白、基质胶、右旋糖、壳聚糖、明胶和纤维蛋白原中的至少一种。本发明所述的心肌种子细胞为胚心肌细胞、心脏干细胞、成体心肌细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种；所述血管种子细胞为脂肪干细胞、骨髓间充质干细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种；所述神经种子细胞为神经元、雪旺氏细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种。
本发明所述的血管系统的水凝胶层贴于血管系统导管外层；所述血管系统导管壁上含小孔；所述水凝胶层含血管种子细胞；所述血管系统导管为合成高分子材料。本发明所述的血管系统的水凝胶层厚度为100μm-5mm；所述血管系统导管直径为1μm-5mm，所述小孔孔径为0.01μm-2mm。本发明所述的血管系统导管的合成高分子材料为聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚己内酯、聚酰胺、聚丙烯、聚乙烯醇、聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯、聚乳酸、硅橡胶、羟甲基纤维素钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物中的至少一种。
本发明还提供了一种制备心脏模拟结构的专用模具，该专用模具包括至少一个气囊、至少一个血管系统导管、至少一个神经系统导管和至少一层外壳；多层外壳逐级嵌套，每层外壳包括一个外壳顶部和一个外壳底部，该外壳顶部和外壳底部相互嵌合，外壳顶部设有通孔；所述气囊、血管系统导管和神经系统导管位于最内层的外壳的内部；所述气囊、血管系统导管和神经系统导管穿过外壳顶部的通孔；所述血管系统导管以螺旋状或树枝状分布于气囊外围。本发明所述的外壳顶部和外壳底部的材质为塑料或金属；所述气囊为橡胶气球。
本发明也提供了一种利用上述专用模具来制备心脏模拟结构的成形方法，该成形方法包括如下步骤：
1)制备专用模具的外壳：利用机加工或三维打印的方法制备所述专用模具的外壳顶部和外壳底部；
2)制备血管系统：将配制好的质量百分浓度为0.1～20％的水凝胶与至少一种血管种子细胞混合，使得细胞密度为10～108个/mL，并将该混合物装载到三维打印设备中，用于制备含细胞的水凝胶层；将合成高分子材料装入三维打印设备中，用于制备血管系统导管；利用双喷头三维打印技术制备螺旋状或树枝状血管系统的水凝胶层和系统导管，使得所述水凝胶层贴于血管系统导管外部；采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；
3)制备神经系统：将配制好的质量百分浓度为0.1～20％的水凝胶与至少一种神经种子细胞混合，使得细胞密度为10～108个/mL，并将该混合物装载到三维打印设备中；将合成高分子材料装入三维打印设备中；利用双喷头三维打印技术制备神经系统；采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；
4)模具组装：将充气的气囊、已制备好的血管系统和已制备好的神经系统穿过所述外壳顶部的通孔中，然后将外壳顶部和外壳底部嵌合组装；
5)制备结构主体：将配制好的质量百分浓度为0.1～20％的水凝胶与至少一种心肌种子细胞混合，使得细胞密度为10～109个/mL；将该水凝胶与心肌种子细胞混合物通过通孔灌入外壳内，采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；将外壳顶部和外壳底部拆除，将气囊放气后拔出，得到心脏腔室结构，并用水凝胶密封所遗留的孔洞，得到含单层主体结构的心脏模拟结构。
6)将含单层主体结构的心脏模拟结构放入另一层的外壳顶部和外壳底部组成的外壳中，将水凝胶与心肌种子细胞混合物灌入该外壳内，采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；将所述的外壳顶部和外壳底部拆除，得到含双层主体结构的心脏模拟结构；重复上述操作，得到含多层主体结构的心脏模拟结构。
本发明与现有技术相比，有以下有益效果：
①本发明的心脏模拟结构，接近人体器官的真实形貌；该发明的心脏模拟结构的主体结构为心肌种子细胞和水凝胶的混合物，水凝胶具备较高的生物安全性和生物相容性，心肌种子细胞的搏动能力保证了心脏模拟结构泵血；该发明还具备心脏腔室结构，模拟真实心房和心室的功能和形貌；
②本发明的心脏模拟结构包括血管系统和神经系统；为复杂器官的制备引入了多重仿生系统，实现形态与多重功能的结合；
③本发明的专用模具的外壳保证了成形结构的快速成形，扩大了水凝胶材料的可用范围；多层外壳可实现心脏模拟结构的主体结构的材料梯度和细胞梯度；气囊保证了心脏腔室结构的快速构建；分支状或螺旋状的血管系统导管有助于模拟体内血液交换；
④本发明的专用模具制作简便，能够作为个性化的心脏模拟结构的构建辅助；同时利用组合模具法扩大了材料和细胞的使用范围，节省了时间和资金成本。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1a和图1b分别为含螺旋状血管系统的具备单心脏腔室结构的心脏模拟结构的示意图和截面示意图。
图1c为含树枝状血管系统的具备单心脏腔室结构的心脏模拟结构的示意图。
图1d和图1e分别为含螺旋状血管系统的具备双心脏腔室结构的心脏模拟结构的示意图和截面示意图。
图2a和图2b分别为制备具有单层和双层外壳的心脏模拟结构专用模具的组合示意图。
图3为制备具备双心脏腔室结构的心脏模拟结构的专用模具的组合示意图。
图4a、4b、4c、4d、4e、4f和4g为专用模具的外壳顶部、通孔位置不同的另一外壳顶部、外壳底部、气囊、螺旋状血管系统导管、树枝状血管系统导管和神经系统导管。
图5为心脏模拟结构的血管系统的示意图。
图中：101-主体结构；102-心脏腔室结构；103-螺旋状血管系统；104-神经系统；105-另一螺旋状血管系统；106-树枝状血管系统；201-外壳顶部；202-外壳底部；203-气囊；204-血管系统导管；205-弯曲的神经系统导管；206-通孔；207-另一层的外壳顶部；208-另一层的外壳底部；301-第二个气囊；302-第二个血管系统导管；303-非弯曲的神经系统导管；501-血管系统导管的小孔；502-水凝胶层；503-血管种子细胞。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1a和图1b分别为含螺旋状血管系统的具备单心脏腔室结构的心脏模拟结构的示意图和截面示意图；所述心脏模拟结构包括主体结构101、一个心脏腔室结构102、一个螺旋状血管系统103和至少一个神经系统104；所述的心脏腔室结构102、血管系统103和神经系统104位于主体结构101内部；所述主体结构101外轮廓呈动物体心脏的形状、纺锤体状、球体形状或椭球体形状，其材质为混有心肌种子细胞的水凝胶；所述心脏腔室结构102轮廓呈动物体心房的形状、心室的形状、纺锤体状、球体形状或椭球体形状；所述血管系统103为含血管种子细胞的类血管结构，所述血管系统103包括血管系统导管204和水凝胶层502，所述血管系统以螺旋状103分布于心脏腔室结构102外围；所述神经系统104为含神经种子细胞的导管。图1c为含树枝状血管系统的具备单心脏腔室结构的心脏模拟结构的示意图；所述血管系统103包括血管系统导管204和水凝胶层502，所述血管系统以树枝状106分布于心脏腔室结构102外围；所述神经系统104为含神经种子细胞的导管。图1d和图1e分别为含螺旋状血管系统的具备双心脏腔室结构的心脏模拟结构的示意图和截面示意图。
上述图中的心脏模拟结构的主体结构101的水凝胶和血管系统103的水凝胶均采用质量百分浓度为0.1～20％的海藻酸钠、活性肽、胶原、基质胶、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、粘多糖、糖蛋白、基质胶、右旋糖、壳聚糖、明胶和纤维蛋白原中的至少一种。上述的心肌种子细胞为胚心肌细胞、心脏干细胞、成体心肌细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种；所述血管种子细胞504为脂肪干细胞、骨髓间充质干细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种；所述神经种子细胞为神经元、雪旺氏细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种。
如图5，心脏模拟结构的血管系统103的水凝胶层502贴于血管系统导管204外层；所述血管系统导管204壁上含小孔501；所述水凝胶层502含血管种子细胞503；所述血管系统导管204为合成高分子材料。血管系统103的水凝胶层502厚度为100μm-5mm；所述血管系统导管204直径为1μm-5mm，所述小孔501孔径为0.01μm-2mm。所述血管系统导管204的合成高分子材料为聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚己内酯、聚酰胺、聚丙烯、聚乙烯醇、聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯、聚乳酸、硅橡胶、羟甲基纤维素钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物中的至少一种。
图2a和图2b分别为制备具有单层和双层外壳的心脏模拟结构专用模具的组合示意图。所述专用模具包括至少一个气囊203、至少一个血管系统导管204、至少一个神经系统导管205和至少一层外壳；多层外壳逐级嵌套，每层外壳包括一个外壳顶部201和一个外壳底部202，该外壳顶部201和外壳底部202相互嵌合，外壳顶部设有通孔206；所述气囊203、血管系统导管204和神经系统导管205位于最内层的外壳的内部；所述气囊203、血管系统导管204和神经系统导管205穿过外壳顶部的通孔206；所述血管系统导管204以树枝状或螺旋状分布于气囊203外围。图3为制备具备双心脏腔室结构的心脏模拟结构的专用模具的组合示意图；图4a、4b、4c、4d、4e、4f和4g为专用模具的外壳顶部、通孔位置不同的另一外壳顶部、外壳底部、气囊、螺旋状血管系统导管、树枝状血管系统导管和神经系统导管。上述专用模具的外壳顶部201和外壳底部202的材质为塑料或金属；所述气囊203为橡胶气球。
本发明利用专用模具来制备心脏模拟结构，其方法包括如下步骤：
1)制备专用模具的外壳：利用机加工或三维打印的方法制备所述专用模具的外壳顶部201和外壳底部202；
2)制备血管系统：将配制好的质量百分浓度为0.1～20％的水凝胶与至少一种血管种子细胞混合，使得细胞密度为10～108个/mL，并将该混合物装载到三维打印设备中，用于制备含细胞的水凝胶层502；将合成高分子材料装入三维打印设备中，用于制备血管系统导管204；利用双喷头三维打印技术制备螺旋状或树枝状血管系统103的水凝胶层502和系统导管204，使得所述水凝胶层502贴于血管系统导管204外部；采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；
3)制备神经系统：将配制好的质量百分浓度为0.1～20％的水凝胶与至少一种神经种子细胞混合，使得细胞密度为10～108个/mL，并将该混合物装载到三维打印设备中；将合成高分子材料装入三维打印设备中；利用双喷头三维打印技术制备神经系统；采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；
4)模具组装：将充气的气囊203、已制备好的血管系统103和已制备好的神经系统104穿过所述外壳顶部201的通孔206中，然后将外壳顶部201和外壳底部202嵌合组装；
5)制备结构主体：将配制好的质量百分浓度为0.1～20％的水凝胶与至少一种心肌种子细胞混合，使得细胞密度为10～109个/mL；将该水凝胶与心肌种子细胞混合物通过通孔206灌入外壳内，采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；将外壳顶部201和外壳底部202拆除，将气囊203放气后拔出，得到心脏腔室结构，并用水凝胶密封所遗留的孔洞，得到含单层主体结构的心脏模拟结构。
6)将含单层主体结构的心脏模拟结构放入另一层的外壳顶部207和外壳底部208组成的外壳中，将水凝胶与心肌种子细胞混合物灌入该外壳内，采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；将所述的外壳顶部207和外壳底部208拆除，得到含双层主体结构的心脏模拟结构；重复上述操作，得到含多层主体结构的心脏模拟结构。
下面举出几个具体的实施例，以进一步理解本发明。
实施例1一种利用组合模具法制备含一心室一心房的心脏模拟结构的方法
1)制备专用模具：利用三维打的方法制备含一心室一心房(共两个心脏结构腔室)心脏模拟结构的专用模具的外壳顶部和外壳底部，所用材料为ABS塑料，并打磨剖光，保证外壳顶部和外壳底部能够合模；
2)制备血管系统：将部分配制好的质量百分浓度为2％的海藻酸钠与血管内皮细胞混合，使得细胞密度为106个/mL；采用双喷头3D打印法制备内层为聚氨酯的血管系统导管、外层为含血管内皮细胞的海藻酸钠水凝胶，采用质量分数为2％的CaCl2交联固定海藻酸钠,得到螺旋状血管系统；
3)制备神经系统：利用步骤2)的方法制备神经系统；
4)模具组装：将充气的两个气囊、已制备好的血管系统和已制备好的神经系统穿过所述外壳顶部的通孔中，然后将外壳顶部和外壳底部嵌合组装；
5)制备结构主体：将配制好的质量百分浓度为1％的海藻酸钠与心肌细胞混合，使得细胞密度为108个/mL；将该海藻酸钠与心肌细胞的混合物装入所述专用模具中，并采用质量分数为2％的CaCl2交联固定水凝胶；
6)脱膜及后期工作：将外壳顶部和外壳底部拆除；将两个气囊放气后拔出，并用交联的海藻酸钠凝胶密封拔遗留的孔洞，使心脏腔室结构完整密封；最终得到所述的含一心室一心房的心脏模拟结构。
实施例2一种利用组合模具法制备含单心室的心脏模拟结构的方法
1)制备专用模具：利用机加工的方法制备含单心室的心脏模拟结构的专用模具的外壳顶部和外壳底部，所用材料为有机玻璃，并打磨剖光，保证外壳顶部和外壳底部能够合模；
2)制备血管系统：将部分配制好的质量百分浓度为4％的海藻酸钠与血管平滑肌细胞混合，使得细胞密度为104个/mL；采用双喷头3D打印法制备内层为聚己内酯的血管系统导管、外层为含血管平滑肌细胞的海藻酸钠水凝胶，采用质量分数为1％的CaCl2交联固定海藻酸钠,得到树枝状的血管系统；
3)制备神经系统：利用步骤2)的方法制备神经系统；
4)模具组装：将充气的单个气囊、已制备好的血管系统和已制备好的神经系统穿过所述外壳顶部的通孔中，然后将外壳顶部和外壳底部嵌合组装；
5)制备结构主体：将配制好的质量百分浓度为1％的海藻酸钠与心肌细胞混合，使得细胞密度为107个/mL；将该海藻酸钠与心肌细胞的混合物装入所述专用模具中，并采用质量分数为3％的CaCl2交联固定水凝胶；
6)脱膜及后期工作：将外壳顶部和外壳底部拆除；将气囊放气后拔出，并用交联的海藻酸钠凝胶密封拔遗留的孔洞，使心脏腔室结构完整密封；最终得到所述的具备单层主体结构的含单心室的心脏模拟结构；
7)将步骤6)中的具备单层主体结构的单心室的心脏模拟结构放入另一层更大尺寸的专用模具的外壳中，重复步骤5)和6)，得到具备多层主体结构的含单心室的心脏模拟结构。
实施例3一种利用组合模具法制备含两心室两心房心脏模拟结构的方法
1)制备专用模具：利用三维打的方法制备含两心室两心房(四个心脏腔室结构)的心脏模拟结构的专用模具的外壳顶部和外壳底部，所用材料为不锈钢，并打磨剖光，保证外壳顶部和外壳底部能够合模；
2)制备血管系统：将部分配制好的质量百分浓度为20％明胶与1％的纤维蛋白原等体积混合，其中加入脂肪干细胞/血管内皮细胞(1:1)混合物，使得细胞密度为106个/mL；采用双喷头3D打印法制备内层为聚氨酯的血管系统导管、外层为含脂肪干细胞/血管内皮细胞明胶/纤维蛋白原水凝胶的树枝状血管系统,采用凝血酶溶液(1000U/mL)使纤维蛋白原聚合固化；
3)制备神经系统：利用步骤2)的方法制备神经系统；
4)模具组装：将充气的四个气囊、已制备好的血管系统和已制备好的神经系统穿过所述外壳顶部的通孔中，然后将外壳顶部和外壳底部嵌合组装；
5)制备结构主体：将配制好的质量百分浓度为1％的纤维蛋白原与心肌细胞混合，使得细胞密度为104个/mL；将该纤维蛋白原与心肌细胞的混合物装入所述专用模具中，并采用凝血酶溶液(1000U/mL)使纤维蛋白原聚合固化；
6)脱膜及后期工作：将外壳顶部和外壳底部拆除；将四个气囊放气后拔出，并用纤维蛋白原聚合固化密封拔出气囊所遗留的孔洞，使心脏腔室结构完整密封；得到所述的心脏模拟结构，该结构具备两心室两心房。

Claims (9)

1.一种心脏模拟结构，其特征在于：所述心脏模拟结构包括主体结构(101)、至少一个心脏腔室结构(102)、至少一个血管系统(103)和至少一个神经系统(104)；所述的心脏腔室结构(102)、血管系统(103)和神经系统(104)位于主体结构(101)内部；所述主体结构(101)外轮廓呈动物体心脏的形状、纺锤体状、球体形状或椭球体形状，其材质为混有心肌种子细胞的水凝胶；所述心脏腔室结构(102)轮廓呈动物体心房的形状、心室的形状、纺锤体状、球体形状或椭球体形状；所述血管系统(103)为含血管种子细胞的类血管结构，所述血管系统(103)包括血管系统导管(204)和水凝胶层(502)，所述血管系统以螺旋状(103)或树枝状(106)或分布于心脏腔室结构(102)外围；所述神经系统(104)为含神经种子细胞的导管。
2.如权利要求1所述的一种心脏模拟结构，其特征在于：所述主体结构(101)的水凝胶和血管系统(103)的水凝胶均采用质量百分浓度为0.1～20％的海藻酸钠、活性肽、胶原、基质胶、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、粘多糖、糖蛋白、基质胶、右旋糖、壳聚糖、明胶和纤维蛋白原中的至少一种。
3.如权利要求1所述的一种心脏模拟结构，其特征在于：所述心肌种子细胞为胚心肌细胞、心脏干细胞、成体心肌细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种；所述血管种子细胞(504)为脂肪干细胞、骨髓间充质干细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种；所述神经种子细胞为神经元、雪旺氏细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞中的至少一种。
4.如权利要求1、2或3所述的一种心脏模拟结构，其特征在于：所述血管系统(103)的水凝胶层(502)贴于血管系统导管(204)外层；所述血管系统导管(204)壁上含小孔(501)；所述水凝胶层(502)含血管种子细胞(503)；所述血管系统导管(204)为合成高分子材料。
5.如权利要求4所述的一种心脏模拟结构，其特征在于：所述血管系统(103)的水凝胶层(502)厚度为100μm-5mm；所述血管系统导管(204)直径为1μm-5mm，所述小孔(501)孔径为0.01μm-2mm。
6.如权利要求4所述的一种心脏模拟结构，其特征在于：所述血管系统导管(204)的合成高分子材料为聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚己内酯、聚酰胺、聚丙烯、聚乙烯醇、聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯、聚乳酸、硅橡胶、羟甲基纤维素钠、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物中的至少一种。
7.一种制备如权利要求1所述的心脏模拟结构的专用模具，其特征在于：所述专用模具包括至少一个气囊(203)、至少一个血管系统导管(204)、至少一个神经系统导管(205)和至少一层外壳；多层外壳逐级嵌套，每层外壳包括一个外壳顶部(201)和一个外壳底部(202)，该外壳顶部(201)和外壳底部(202)相互嵌合，外壳顶部设有通孔(206)；所述气囊(203)、血管系统导管(204)和神经系统导管(205)位于最内层的外壳的内部；所述气囊(203)、血管系统导管(204)和神经系统导管(205)穿过外壳顶部的通孔(206)；所述血管系统导管(204)以螺旋状或树枝状分布于气囊(203)外围。
8.如权利要求7所述制备心脏模拟结构的专用模具，其特征在于：所述外壳顶部(201)和外壳底部(202)的材质为塑料或金属；所述气囊(203)为橡胶气球。
9.一种利用专用模具制备如权利要求1所述心脏模拟结构的成形方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
1)制备专用模具的外壳：利用机加工或三维打印的方法制备所述专用模具的外壳顶部(201)和外壳底部(202)；
2)制备血管系统：将配制好的质量百分浓度为0.1～20％的水凝胶与至少一种血管种子细胞混合，使得细胞密度为10～108个/mL，并将该混合物装载到三维打印设备中，用于制备含细胞的水凝胶层(502)；将合成高分子材料装入三维打印设备中，用于制备血管系统导管(204)；利用双喷头三维打印技术制备螺旋状或树枝状血管系统(103)的水凝胶层(502)和系统导管(204)，使得所述水凝胶层(502)贴于血管系统导管(204)外部；采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；
3)制备神经系统：将配制好的质量百分浓度为0.1～20％的水凝胶与至少一种神经种子细胞混合，使得细胞密度为10～108个/mL，并将该混合物装载到三维打印设备中；将合成高分子材料装入三维打印设备中；利用双喷头三维打印技术制备神经系统；采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；
4)模具组装：将充气的气囊(203)、已制备好的血管系统(103)和已制备好的神经系统(104)穿过所述外壳顶部(201)的通孔(206)中，然后将外壳顶部(201)和外壳底部(202)嵌合组装；
5)制备结构主体：将配制好的质量百分浓度为0.1～20％的水凝胶与至少一种心肌种子细胞混合，使得细胞密度为10～109个/mL；将该水凝胶与心肌种子细胞混合物通过通孔(206)灌入外壳内，采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；将外壳顶部(201)和外壳底部(202)拆除，将气囊(203)放气后拔出，得到心脏腔室结构，并用水凝胶密封所遗留的孔洞，得到含单层主体结构的心脏模拟结构；
6)将含单层主体结构的心脏模拟结构放入另一层的外壳顶部(207)和外壳底部(208)组成的外壳中，将水凝胶与心肌种子细胞混合物灌入该外壳内，采用交联剂或聚合助剂固定或固化水凝胶；将所述的外壳顶部(207)和外壳底部(208)拆除，得到含双层主体结构的心脏模拟结构；重复上述操作，得到含多层主体结构的心脏模拟结构。
CN201510082699.5A 2015-02-15 2015-02-15 一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具 Expired - Fee Related CN104658395B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510082699.5A CN104658395B (zh) 2015-02-15 2015-02-15 一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510082699.5A CN104658395B (zh) 2015-02-15 2015-02-15 一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104658395A true CN104658395A (zh) 2015-05-27
CN104658395B CN104658395B (zh) 2017-04-19

Family

ID=53249454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510082699.5A Expired - Fee Related CN104658395B (zh) 2015-02-15 2015-02-15 一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104658395B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016154743A1 (en) * 2015-03-30 2016-10-06 Cae Inc. Tracking system for insertion of a medical device in a body cavity simulator
CN106361463A (zh) * 2015-07-23 2017-02-01 天津幂方科技有限公司 一种肝脏组织模拟结构及其成形方法
CN105911096B (zh) * 2016-03-29 2018-07-10 南京艾尔普再生医学科技有限公司 一种可以体外进行药物药理毒理筛查的人工心脏系统
JP2019217770A (ja) * 2018-06-18 2019-12-26 有限会社スワニー ゲルを有する物体の製造法およびゲルを有する物体および成形材料
CN111149144A (zh) * 2017-08-21 2020-05-12 国立大学法人东北大学 水凝胶组合物、生物组织模型、及生物组织模型的制造方法
WO2020115783A1 (ja) * 2018-12-03 2020-06-11 朝日インテック株式会社 心臓モデル

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1056762A (zh) * 1990-05-23 1991-12-04 周经华 人体血液循环动态演示模型
CN101721262A (zh) * 2008-10-15 2010-06-09 周星 组织工程化组合式人体腔管代用品
WO2011011962A1 (zh) * 2009-07-31 2011-02-03 清华大学 一种多层结构的复杂组织器官前体的制备方法
US20110207104A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Gaumard Scientific Company, Inc. Breast tissue models, materials, and methods
CN102198022A (zh) * 2011-05-23 2011-09-28 西安交通大学 一种活性细胞-水凝胶类器官结构体的立体成形方法
CN103767804A (zh) * 2014-01-20 2014-05-07 清华大学 一种具有微流体通道的血管化组织结构及其制备方法
CN104207859A (zh) * 2014-09-16 2014-12-17 清华大学 利用旋转堆积法制备组织器官的方法及专用设备
CN104306083A (zh) * 2014-10-11 2015-01-28 清华大学 一种含通道的仿生结构及其电磁力训练装置和方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1056762A (zh) * 1990-05-23 1991-12-04 周经华 人体血液循环动态演示模型
CN101721262A (zh) * 2008-10-15 2010-06-09 周星 组织工程化组合式人体腔管代用品
WO2011011962A1 (zh) * 2009-07-31 2011-02-03 清华大学 一种多层结构的复杂组织器官前体的制备方法
US20110207104A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Gaumard Scientific Company, Inc. Breast tissue models, materials, and methods
CN102198022A (zh) * 2011-05-23 2011-09-28 西安交通大学 一种活性细胞-水凝胶类器官结构体的立体成形方法
CN103767804A (zh) * 2014-01-20 2014-05-07 清华大学 一种具有微流体通道的血管化组织结构及其制备方法
CN104207859A (zh) * 2014-09-16 2014-12-17 清华大学 利用旋转堆积法制备组织器官的方法及专用设备
CN104306083A (zh) * 2014-10-11 2015-01-28 清华大学 一种含通道的仿生结构及其电磁力训练装置和方法

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016154743A1 (en) * 2015-03-30 2016-10-06 Cae Inc. Tracking system for insertion of a medical device in a body cavity simulator
CN106361463A (zh) * 2015-07-23 2017-02-01 天津幂方科技有限公司 一种肝脏组织模拟结构及其成形方法
CN106361463B (zh) * 2015-07-23 2018-10-26 天津幂方科技有限公司 一种肝脏组织模拟结构的成形方法
CN105911096B (zh) * 2016-03-29 2018-07-10 南京艾尔普再生医学科技有限公司 一种可以体外进行药物药理毒理筛查的人工心脏系统
CN111149144A (zh) * 2017-08-21 2020-05-12 国立大学法人东北大学 水凝胶组合物、生物组织模型、及生物组织模型的制造方法
JP7365020B2 (ja) 2018-06-18 2023-10-19 有限会社スワニー ゲルを有する物体の製造法
JP2019217770A (ja) * 2018-06-18 2019-12-26 有限会社スワニー ゲルを有する物体の製造法およびゲルを有する物体および成形材料
WO2020115783A1 (ja) * 2018-12-03 2020-06-11 朝日インテック株式会社 心臓モデル
EP3893228A4 (en) * 2018-12-03 2022-06-15 Asahi Intecc Co., Ltd. HEART MODEL
JP7208256B2 (ja) 2018-12-03 2023-01-18 朝日インテック株式会社 心臓モデル
JP2023026605A (ja) * 2018-12-03 2023-02-24 朝日インテック株式会社 心臓モデル
JPWO2020115783A1 (ja) * 2018-12-03 2021-10-07 朝日インテック株式会社 心臓モデル
JP7438414B2 (ja) 2018-12-03 2024-02-26 朝日インテック株式会社 心臓モデル
US12106680B2 (en) 2018-12-03 2024-10-01 Asahi Intecc Co., Ltd. Heart model

Also Published As

Publication number Publication date
CN104658395B (zh) 2017-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhu et al. 3D printing biomimetic materials and structures for biomedical applications
CN104658395A (zh) 一种心脏模拟结构及其成形方法和专用模具
Yang et al. Emerging 3D bioprinting applications in plastic surgery
WO2016138701A1 (zh) 一种人工血管及其制备方法
Amukarimi et al. 4D bioprinting of tissues and organs
US10492899B2 (en) Full-function artificial organ fitting body as well as preparation and culture methods thereof
CN107320780B (zh) 一种中空管结构的多层水凝胶及其制备方法与应用
CN105435308B (zh) 一种乳房植入体三维结构及其快速成形方法
CN106039417B (zh) 一种多尺度三维生物组织工程支架的制备方法
US11944719B2 (en) Thin film interposition of basement membrane scaffolds
CN110327134A (zh) 可拆卸式专用模具及制备多分支通道复杂器官前体的方法
US10400203B2 (en) Method for producing living tissue and organ
CN103767804A (zh) 一种具有微流体通道的血管化组织结构及其制备方法
Li et al. Collagen-based bioinks for regenerative medicine: Fabrication, application and prospective
CN105012050A (zh) 一种制备带多分支通道的组织器官前体的方法及专用模具
CN109662803B (zh) 一种人造血管生成模具及培育系统
Aziz et al. A Review on the Applications of Natural Biodegradable Nano Polymers in Cardiac Tissue Engineering
CN107286359B (zh) 一种异质多层结构的水凝胶及其制备方法
CN105688279B (zh) 一种肺替代物及其三维打印与注射成形制造方法
Visconti et al. Cardiovascular tissue engineering I. Perfusion bioreactors: a review
Biazar Application of polymeric nanofibers in medical designs, part II: neural and cardiovascular tissues
Cetnar et al. 3D bioprinting in clinical cardiovascular medicine
Shu et al. Three-dimensional printing and decellularized-extracellular-matrix based methods for advances in artificial blood vessel fabrication: a review
Sirota 3D organ printing
CN101954120B (zh) 一种工程化脂肪组织的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170419

Termination date: 20180215

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee