CN104650172A - 琥珀酸甲泼尼龙的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，以甲泼尼龙为原料，在碱性催化剂的存在下，琥珀酸酐与甲泼尼龙在反应溶剂中发生酯化反应，得琥珀酸甲泼尼龙；其工艺路线如下：

Description

琥珀酸甲泼尼龙的制备方法

技术领域

本发明涉及一种甾体药物的合成方法，具体涉及一种琥珀酸甲泼尼龙的制备方法。

背景技术

对于琥珀酸甲泼尼龙的制备，目前绝大多数生产厂家按吡啶法生产。2008年的《制药科学杂志》（Journal of pharmaceutical sciences）第97（7）期的第2649-2664页中公开了由Penugonda S、Kumar A、Agarwal H K等人撰写的论文《合成及新型右旋糖酐甲泼尼龙结合体外特征与肽连接：连接长度对甲基强的松龙和肽中间体水解和酶的释放效应》（Synthesis and in vitro characterization of novel dextran–methylprednisolone conjugates with peptide linkers: effects of linker length on hydrolytic and enzymatic release of methylprednisolone and its peptidyl intermediates[J]）。该论文所公开的合成琥珀酸甲泼尼龙的方法，是以15倍体积的吡啶作溶剂，在DMAP（4-二甲氨基吡啶）的催化下，与琥珀酸酐反应制得。用该法合成成本高，时间长，环境污染大。

中国专利文献201110414323.1公开了一种琥珀酸甲泼尼龙在制备方法，内容仅涉及了琥珀酸甲泼尼龙的精制，对合成的方法并未提及。

中国专利文献201310253622.0公开了一种琥珀酸甲泼尼龙化合物，也并未提及具体的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，它收率更好、产品纯度更高。

为解决上述技术问题，本发明琥珀酸甲泼尼龙的制备方法的技术解决方案为：

以甲泼尼龙为原料，在碱性催化剂的存在下，琥珀酸酐与甲泼尼龙在反应溶剂中发生酯化反应，得琥珀酸甲泼尼龙；其工艺路线如下：

。          

所述碱性催化剂为乙二胺、二乙胺、二丙胺、三乙胺、二丁胺、三甲胺中的一种。

优选地，所述碱性催化剂为三乙胺。

所述酯化反应的反应溶剂为非质子性溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺、四氢呋喃中的一种。

优选地，所述酯化反应的反应溶剂为二甲基甲酰胺。

所述酯化反应的反应温度为0～50℃。

优选地，所述酯化反应的反应温度为15～35℃。

所述制备方法具体包括如下步骤：

第一步，将反应溶剂投入反应罐中，加入琥珀酸酐，搅拌溶解，再加入碱性催化剂及甲泼尼龙，控温反应温度，搅拌1～6小时至反应完全；

第二步，反应完全后，加酸水中和终止反应，水析，过滤，水洗，精制得到琥珀酸甲泼尼龙。

本发明可以达到的技术效果是：

本发明使用碱性催化剂，能够使反应更温和、充分，操作更加简便，同时提高收率和产品的纯度。

本发明使用非质子性溶剂，能够避免使用价格昂贵、毒性较大的吡啶，降低工艺的成本，同时又能够避免吡啶工艺中后处理过程的环境污染的问题，使生产更绿色环保，更适合工业化生产。

本发明中非质子性溶剂和碱性催化剂及琥珀酸酐形成优良的反应体系，能够大幅度提高收率和产品的纯度，收率可达115%以上，所制得的产物含量大于99%。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

本发明琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，以甲泼尼龙I为原料，在碱性催化剂的存在下，琥珀酸酐与甲泼尼龙 I在反应溶剂中发生酯化反应，得琥珀酸甲泼尼龙 II；其工艺路线如下：

                       

碱性催化剂可以是乙二胺、二乙胺、二丙胺、三乙胺、二丁胺、三甲胺中的一种；优选为三乙胺；

酯化反应的反应溶剂为非质子性溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺、四氢呋喃中的一种；优选为二甲基甲酰胺；

酯化反应的反应温度为0～50℃；优选为15～35℃。

制备方法具体包括如下步骤：

第一步，将反应溶剂投入反应罐中，加入琥珀酸酐，搅拌溶解，再加入碱性催化剂及甲泼尼龙，控温反应温度为0～50℃，搅拌1～6小时至反应完全；

第二步，反应完全后，加酸水中和终止反应，水析，过滤，水洗，精制得到琥珀酸甲泼尼龙。

在甲泼尼龙与琥珀酸酐反应制备琥珀酸甲泼尼龙的过程中，本发明创造性地加入碱性催化剂，使收率和产物纯度提高。

本发明以非质子性溶剂为溶剂，能够使碱性催化剂、非质子性溶剂及琥珀酸酐形成了优良的反应体系，使得收率进一步提升，产品纯度更佳。按照本发明的方法收率可达115%以上，所制得的产物含量大于99%。

实施例1：

反应罐中加入6L二甲基亚砜、琥珀酸酐1kg，25℃搅拌溶解，加入三乙胺0.8L，搅拌10分钟；再将1kg甲泼尼龙投入，30℃反应3小时，加10%盐酸水终止反应，水析40L，搅拌30分钟；过滤，水洗，得粗品；粗品用30倍甲醇升温溶解，活性炭脱色，得到琥珀酸甲泼尼龙；收率119%，含量99.3%。

实施例2：

反应罐中加入5L 二甲基甲酰胺、琥珀酸酐1kg，25℃搅拌溶解，再将1kg甲泼尼龙投入，滴加入二丁胺0.8L，搅拌10分钟；50℃反应1小时，加10%盐酸水终止反应，水析40L，搅拌30分钟；过滤，水洗，得粗品；粗品用20倍乙醇升温溶解，活性炭脱色，得到琥珀酸甲泼尼龙；收率118%，含量99.1%。

实施例3：

反应罐中加入6L二甲基乙酰胺、琥珀酸酐1kg，25℃搅拌溶解，搅拌10分钟；再将1kg甲泼尼龙投入，滴加入二乙胺1.2L，0℃反应6小时，加10%盐酸水终止反应，水析50L，搅拌30分钟；过滤，水洗，得粗品；粗品用30倍甲醇升温溶解，活性炭脱色，得到琥珀酸甲泼尼龙；收率115%，含量99.2%。

    实施例4：

反应罐中加入5L 二甲基甲酰胺、琥珀酸酐1kg，25℃搅拌溶解，加入二丙胺0.8L，搅拌10分钟；再将1kg甲泼尼龙投入，15℃反应5小时，加10%盐酸水终止反应，水析40L，搅拌30分钟；过滤，水洗，得粗品；粗品用30倍乙醇升温溶解，活性炭脱色，得到琥珀酸甲泼尼龙；收率117%，含量99.4%。

实施例5：

反应罐中加入4L 二乙基甲酰胺、琥珀酸酐1kg, 25℃搅拌溶解，加入三甲胺0.8L，搅拌10分钟；再将1kg甲泼尼龙投入，35℃反应3小时，加10%盐酸水终止反应，水析30L，搅拌30分钟；过滤，水洗，得粗品；粗品用30倍甲醇升温溶解，活性炭脱色，得到琥珀酸甲泼尼龙；收率116%，含量99.2%。

实施例6：

反应罐中加入5L四氢呋喃、琥珀酸酐1kg，25℃加入乙二胺0.8L，搅拌10分钟；再将1kg甲泼尼龙投入，35℃反应5小时，加10%盐酸水终止反应，水析40L，搅拌30分钟；过滤，水洗，得粗品；粗品用30倍甲醇升温溶解，活性炭脱色，得到琥珀酸甲泼尼龙。收率118%，含量99.3%。

实施例7：

反应罐中加入6L吡啶、甲泼尼龙1kg、琥珀酸酐1kg，25℃搅拌溶解，再加入三乙胺0.8L，搅拌35℃反应6小时，加10%盐酸水终止反应，水析40L，搅拌30分钟；过滤，水洗，得粗品；粗品用30倍甲醇升温溶解，活性炭脱色，得到琥珀酸甲泼尼龙；收率108%，含量97.5%。

实施例8：

反应罐中加入6L二甲基甲酰胺、琥珀酸酐1kg，25℃搅拌溶解，再加入1kg甲泼尼龙，搅拌30分钟，最后加入三乙胺0.8L，35℃反应3小时，加10%盐酸水终止反应，水析40L，搅拌30分钟；过滤，水洗，得粗品；粗品用30倍甲醇升温溶解，活性炭脱色，得到琥珀酸甲泼尼龙；收率120%，含量99.5%。

Claims (9)

1.一种琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：以甲泼尼龙为原料，在碱性催化剂的存在下，琥珀酸酐与甲泼尼龙在反应溶剂中发生酯化反应，得琥珀酸甲泼尼龙；其工艺路线如下：

。

2.根据权利要求1所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为乙二胺、二乙胺、二丙胺、三乙胺、二丁胺、三甲胺中的一种。

3.根据权利要求1所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为三乙胺。

4.根据权利要求1至3任一项所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述酯化反应的反应溶剂为非质子性溶剂。

5.根据权利要求1至3任一项所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述酯化反应的反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺、四氢呋喃中的一种。

6.根据权利要求1至3任一项所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述酯化反应的反应溶剂为二甲基甲酰胺。

7.根据权利要求1至3任一项所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述酯化反应的反应温度为0～50℃。

8.根据权利要求1至3任一项所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述酯化反应的反应温度为15～35℃。

9.根据权利要求1所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体包括如下步骤：

第一步，将反应溶剂投入反应罐中，加入琥珀酸酐，搅拌溶解，再加入碱性催化剂及甲泼尼龙，控温反应温度，搅拌1～6小时至反应完全；

第二步，反应完全后，加酸水中和终止反应，水析，过滤，水洗，精制得到琥珀酸甲泼尼龙。