CN104640868B - 制备氧可酮的方法 - Google Patents

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    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
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Abstract

本发明提供了制备氧可酮酸加合物的方法，所述方法包括氢化14‑羟基可待因酮和酸的水溶液以形成氧可酮酸加合物的溶液，其中所述氢化在一种或多种大于环境温度的温度在氢化催化剂和氢气的存在下进行，其中氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定的≤约0.800面积％的量的6α‑氧可醇。

Description

制备氧可酮的方法
本发明涉及合成具有改进的杂质特性的氧可酮生物碱和氧可酮 盐、例如盐酸盐的改进的方法。
WO2005/097801(Euro-Celtique S.A.)描述了制备具有低于25 ppm的14-羟基可待因酮的氧可酮盐酸盐的方法。该方法包括：
(a)在“合适的pH”下氧化蒂巴因以形成14-羟基可待因酮“以 最小化或消除”14-羟基可待因酮中8,14-二羟基-7,8-二羟基可待因 酮的产生。该方法没有被示例。
或
(b)处理先前制备和分离的氧可酮生物碱或盐酸盐，从而获得具 有低于25ppm的14-羟基可待因酮的氧可酮盐酸盐。示例的方法包括 再氢化先前制备和分离的氧可酮生物碱或盐酸盐。
然而，WO2005/097801没有描述在单一步骤中由常规制备的14- 羟基可待因酮制备具有低于25ppm的14-羟基可待因酮的氧可酮盐酸 盐的方法。而且，WO2005/097801也没有提到根据本发明的方法制备 的6α-氧可醇(oxycodol)的量。
我们已开发出一种改进的方法，其克服了与现有技术方法相关的 缺陷。本方法适于大规模或工业化制造氧可酮生物碱和氧可酮盐。
因此，在一方面，本发明提供了制备氧可酮酸加合物的方法，所 述方法包括氢化14-羟基可待因酮和酸的水溶液以形成氧可酮酸加合 物的溶液，其中氢化在大于环境温度的一种或多种温度在氢化催化剂 和氢气的存在下进行，其中该氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定 的≤约0.800面积％的量的6α-氧可醇。
该方法包括氢化14-羟基可待因酮和酸的水溶液。初始反应混合 物的pH可为不会不利地影响反应的杂质特性的任何合适的pH。在一 种实施方式中，初始反应混合物的pH可范围在约≥1.0至约<7.0。在 一些实施方式中，该pH可为≥约1.5。在一些实施方式中，该pH可为 ≥约2.0。在一些实施方式中，该pH可为≤约6.5。在一些实施方式中， 该pH可为≤约6.0。在一些实施方式中，该pH可为≤约5.5。在一种 实施方式中，初始反应混合物的pH可范围在约≥2.0至约≤约5.5，例 如约5.0。该反应混合物的pH可在反应进行期间升高，如期望，该pH 可通过添加进一步的酸或酸/水的溶液来降低。
所述酸可选自乙酸，磷酸，柠檬酸，酒石酸，草酸，盐酸和氢溴 酸酸。在一种实施方式中，所述酸为乙酸。在另一种实施方式中，所 述酸为磷酸。在再另一种实施方式中，所述酸为盐酸。
所形成的氧可酮酸加合物的溶液对应于反应中使用的。因此，氧 可酮乙酸盐对应于乙酸，氧可酮磷酸盐对应于磷酸，氧可酮柠檬酸盐 对应于柠檬酸，氧可酮酒石酸盐对应于酒石酸，氧可酮草酸盐对应于 草酸，氧可酮盐酸盐对应于盐酸，以及氧可酮氢溴酸盐对应于氢溴酸 酸。
可使用任何合适的水：酸的v/v比例。例如，水：酸的v/v比例 可为约10：0.01-约0.01：10，例如约5.0：1-约5.5：1。
酸：14-羟基可待因酮的比例可范围在约1：2.0g/g-约1：2.5g/g， 例如约1：2.15g/g。14-羟基可待因酮：水的比例可范围在约1：0.005- 约1：10，例如约1：0.01-约1：3.13g/g。水和/或酸的量没有特 别限制，条件是存在足够的水和/或酸以基本溶解14-羟基可待因酮。 就此而言，发明人发现，可将最少量的水加入反应混合物，并且当所 加入的水的量仅对应于会存在于水润型催化剂中的量时，14-羟基可待 因酮的氢化已经成功地进行以生产具有低水平6α-氧可醇的氧可酮酸 加合物。当计算所使用的总水量时，可考虑催化剂和/或14-羟基可待 因酮(其也可湿润地使用)中存在的水量。
14-羟基可待因酮基本上溶于水和酸。14-羟基可待因酮的溶解可 通过利用例如搅拌和/或超声的辅助措施来得到加强。
常规地，14-羟基可待因酮的氢化在环境温度进行。“环境温度” 是指30℃或更低的温度。然而，在本方法中，氢化在一种或多种大于 环境温度即大于30℃且低于反应混合物的沸点的温度进行。反应混合 物的沸点可取决于氢化反应进行所处的压力而变化。在一种实施方式 中，氢化可在范围在≥约75℃至约≤约100℃的一种或多种温度进行。 在一些实施方式中，氢化在≥约76℃的一种或多种温度进行。在一些 实施方式中，氢化在≥约77℃的一种或多种温度进行。在一些实施方 式中，氢化在≤约95℃的一种或多种温度进行。在一些实施方式中， 氢化在≤约90℃的一种或多种温度进行。在一些实施方式中，氢化在≤ 约85℃的一种或多种温度进行。在一种优选的实施方式中，氢化在范 围在≥约77℃-约≤85℃的一种或多种温度进行，例如在约80℃。
在另一种实施方式中，氢化可在范围在≥约55℃-约≤约100℃的一 种或多种温度进行。在一些实施方式中，氢化在≥约56℃的一种或多 种温度进行。在一些实施方式中，氢化在≥约57℃的一种或多种温度 进行。在一些实施方式中，氢化在≥约58℃的一种或多种温度进行。 在一些实施方式中，氢化在≥约59℃的一种或多种温度进行。在一些 实施方式中，氢化在≥约60℃的一种或多种温度进行。在一些实施方 式中，氢化在≤约95℃的一种或多种温度进行。在一些实施方式中， 氢化在≤约90℃的一种或多种温度进行。在一些实施方式中，氢化在≤ 约85℃的一种或多种温度进行。在一种优选的实施方式中，氢化在范 围在≥约55℃-约≤85℃的一种或多种温度进行，例如在约≥约60℃至 约≤80℃。
氢化催化剂可为异相或均相催化剂，优选异相催化剂。催化剂(异 相或均相)应选择为使得该催化剂优先减少C-7和C-8之间的双键，而 不是减少C-6的C＝O键(参见图1)。在一种实施方式中，异相催化剂 是异相铂族金属(PGM)催化剂，例如，异相钯或铂催化剂。在一种实施 方式中，异相催化剂是异相钯催化剂。钯催化剂的实例包括但不限于 胶体钯、钯海绵、钯板或钯线。铂催化剂的实例包括但不限于胶体铂、 铂海绵、铂板或铂线。
异相PGM金属催化剂可为固体载体上的PGM。载体可选自碳，氧 化铝，碳酸钙，碳酸钡，硫酸钡，氧化钛，二氧化硅，氧化锆，氧化 铈和它们的组合。当载体是氧化铝时，该氧化铝可为α-Al2O3，β-Al2O3， γ-Al2O3，δ-Al2O3，θ-Al2O3或它们的组合的形式。当载体为碳时，该碳 可为活性碳(例如中性、碱性或酸性活性碳)，炭黑或石墨(例如天然或 合成石墨)。异相PGM催化剂的实例是碳载钯。另一种异相PGM催化剂 的实例是碳载铂。
催化剂加载量可为至多约20摩％。在一种实施方式中，催化剂加 载量可为至多10摩％，在另一种实施方式中，可范围在约0.1-10.0 摩％。
虽然将氢化催化剂单一进料加入反应混合物典型地是足够的，但 如果确定(例如通过过程中分析)反应没有结束且仍然有起始原料，则 第二或进一步的进料也可加入并继续氢化。
对氢化进行所处的压力没有特别限制。就此而言，氢化可方便地 以范围在至多约100psi，例如约40±5psi发初始氢气压力进行。
在大于环境温度的温度进行本发明的方法中，可以获得具有改进 的杂质特性的氧可酮酸加合物。在一种实施方式中，可以显著降低6α- 氧可醇的水平，6α-氧可醇是一种在官方专著例如美国药典中规定的 必须控制到特定水平的杂质。例如，USP 33再颁版对氧可酮盐酸盐规 定了6α-氧可醇的可接受条件是不可超过0.25％。然而，重要的是需 要认识到，官方专著涉及的是适于制剂并随后给药于个人的氧可酮盐 酸盐。就这方面而言，在生产活动中最终制备的氧可酮盐酸盐可经历 若干(或实际上许多)加工处理以降低6α-氧可醇以及其它杂质的水 平，达到足够可接受的低水平以符合所要求的标准。因此该加工处理可以典型地导致装置延长的加工时间并损失产物收率。然而，在进行 本发明的方法中，6α-氧可醇的形成可以在其以杂质产生的反应中被 最小化，从而减少了对进一步加工的需要。6β-氧可醇的水平似乎没有 受到本发明的氢化条件的显著影响。就这方面而言，6β-氧可醇的水平 通常在各实验中均保持是低的。
不希望受理论限制，6-氧可醇似乎没有由氧可酮产生(参见图1)。 相反，它似乎是由14-羟基可待因酮产生的，14-羟基可待因酮被还原 为14-羟基可待因，正是该后者化合物导致形成6-氧可醇。因此，本 发明的氢化方法似乎影响了14-羟基可待因酮→14-羟基可待因→6- 氧可醇途径，从而形成的6α-氧可醇的量处于降低的水平。因此，本 发明的氢化方法恰好可满足在单一步骤中对6α-氧可醇规定的可接受 条件，由此，通过提高氢化反应的期望产物收率(通过降低杂质形成造 成的14-羟基可待因酮损失的量)以及减少或消除对后续加工处理的 需要，改进了氧可酮酸加合物(例如氧可酮盐酸盐)的总体合成路径。
本发明提供了一种方法，其中氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC 测定的≤约0.800面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方式中，氧可 酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定的≤约0.700面积％的量的6α-氧可 醇。在一些实施方式中，氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定的≤ 约0.600面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方式中，氧可酮酸加合 物的溶液包含由HPLC测定的≤约0.500面积％的量的6α-氧可醇。在一 些实施方式中，氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定的≤约0.400 面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方式中，氧可酮酸加合物的溶液 包含由HPLC测定的≤约0.300面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方 式中，氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定的≤约0.250面积％的 量的6α-氧可醇。在一些实施方式中，氧可酮酸加合物的溶液包含由 HPLC测定的≤约0.225面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方式中， 氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定的≤约0.200面积％的量的6α- 氧可醇。在一些实施方式中，氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定 的≤约0.175面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方式中，氧可酮酸 加合物的溶液包含由HPLC测定的≤约0.150面积％的量的6α-氧可醇。 在一些实施方式中，氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定的≤约 0.100面积％的量的6α-氧可醇。测定6α-氧可醇量的合适的HPLC方法为，例如，下文详细说明的氧可酮盐酸盐PhEur 6.0方法。一种可替 代的合适的HPLC方法为也在下文说明的HPLC方法2。
已经发现，为了最小化6α-氧可醇的产生，通常在氢化反应开始 前将反应混合物加热到一个温度。就此而言，发明人发现，当吸入氢 气结束后氢化反应在室温开始并将反应混合物加热时，6α-氧可醇的 量在分离的氧可酮生物碱中相对较高。实施例7描述了这样的反应， 可以看到，反应结束时6α-氧可醇的量为4.61％并且在分离的氧可酮 生物碱中为2.40％。相反，实施例2.1描述了根据本发明的反应，其 中6α-氧可醇在氢化后的溶液中以0.170％产生，而在分离的碱中为 0.088％。
将反应混合物加热到一个温度可通过用一次或多次氮气/真空循 环(例如一次、两次、三次或四次循环)吹扫反应容器，任选地之后用 一次或多次氢气/真空循环(例如一次、两次或三次循环)吹扫来进行。 对于小规模来说，发明人不认为使反应混合物暴露于吹扫循环中的氢 气会对产生较低水平的6α-氧可醇不利。对于较大或真正的工业化规 模来说，通常不进行氢气/真空循环。在吹扫期间，可搅动反应混合物 以促进溶解氧气的去除。在最终吹扫循环后，可将容器置于真空下并 搅动(通过搅拌或震荡)，同时加热容器。一旦反应混合物达到期望的 温度，可通过将反应混合物暴露于氢气来开始氢化反应。
或者，可将反应混合物加热到期望的温度并保持在该温度，然后 使反应混合物暴露于氢气。因此，在一种实施方式中，可将反应混合 物保持在环境温度以上的一种或多种温度至多约1分钟或更长，然后 加入氢气。在另一种实施方式中，可将反应混合物保持在环境温度以 上的一种或多种温度至多约15分钟或更长，然后加入氢气。在再另一 种实施方式中，可将反应混合物保持在环境温度以上的一种或多种温 度至多约6小时或更长，然后加入氢气。
氢化反应进行一段时间，直到确定反应结束。反应的结束可通过 过程中分析或通过确认不再有氢气吸入来确定。典型地，氢化在约1 或2小时内完成，在一些实施方式中，在约30分钟内。然而，反应混 合物可保持在该温度和压力下至多约24小时。
反应完成时，可将反应容器冷却至环境温度并进行吹扫以除去过 量氢气(或反之亦然)。氢化催化剂可通过任何适当的方法、例如过滤 去除，可根据需要进一步处理滤液(含有氧可酮酸加合物)。
在另一种实施方式中，该方法进一步包括处理氧可酮酸加合物的 溶液以形成固体氧可酮酸加合物。固体氧可酮加合物的实例包括但不 限于氧可酮乙酸盐或氧可酮盐酸盐。如果在盐酸中进行氢化，可从反 应混合物中分离出固体氧可酮盐酸盐。还能想到的是，氧可酮酸加合 物的溶液可进行盐交换以形成包含不同酸的氧可酮酸加合物的溶液。 例如，氧可酮乙酸盐的溶液可进行盐交换以形成氧可酮盐酸盐的溶液。
在再另一种实施方式中，该方法进一步包括用碱处理氧可酮酸加 合物的溶液以形成氧可酮生物碱。合适的碱的实例是氢氧化铵。典型 地加入足够的碱，使得氧可酮生物碱从溶液沉淀出。通常，氧可酮生 物碱沉淀在约pH 7时开始能见到，典型地加入足够的碱以将该pH升 高至约9。这确保了氧可酮生物碱为游离碱的形式，以及能够最大限 度地回收氧可酮生物碱。
在另一种实施方式中，该方法进一步包括处理固体氧可酮酸加合 物以形成氧可酮生物碱。这可通过将固体氧可酮酸加合物再溶解以形 成氧可酮酸加合物的溶液并用上述碱来处理溶液来进行。可将氧可酮 生物碱收集(例如通过过滤)，任选地洗涤一次或多次并干燥。
在一些实施方式中，氧可酮生物碱包含由HPLC测定的≤约0.250 面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方式中，氧可酮生物碱包含由 HPLC测定的≤约0.225面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方式中， the氧可酮生物碱包含由HPLC测定的≤约0.200面积％的量的6α-氧可 醇。在一些实施方式中，氧可酮生物碱包含由HPLC测定的≤约0.175 面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方式中，氧可酮生物碱包含由 HPLC测定的≤约0.150面积％的量的6α-氧可醇。在一些实施方式中， 氧可酮生物碱包含由HPLC测定的≤约0.100面积％的量的6α-氧可醇。 用于测定6α-氧可醇量的合适的HPLC方法为例如以下实施例中详细说 明的氧可酮盐酸盐PhEur 6.0方法或HPLC方法2。
在再另一种实施方式中，氧可酮生物碱可用液料醇浆化，以及在 任选的搅拌下加热。冷却时(根据需要，在进一步的搅拌下)，可收集(例 如通过过滤)氧可酮生物碱，任选地用醇洗涤一次或多次，并干燥。所 述醇可为直链、支链或环状C1-10-烷醇，并可选自甲醇、乙醇、丙醇(正 或异)、丁醇(正、异或叔)、戊醇、己醇和庚醇。在一种实施方式中， 所述醇可选自乙醇和甲醇。在一种实施方式中，所述醇是乙醇。在另 一种实施方式中，所述醇是醇M，其为用4％甲醇变性的96％乙醇。发 明人发现，用所述醇进行处理进一步除去了6α-氧可醇(如存在)。
任选地或除此之外，可将氧可酮生物碱由合适的溶剂混合物(例 如二氯甲烷/乙醇)结晶或再结晶。
也在官方专著中指出的其它杂质包括α,β-不饱和酮(ABUK)，例如 14-羟基可待因酮和可待因酮。目前对ABUK有许多关注，这是由于它 们作为基因毒素提出的生物活性。因此，对开发产生低ABUK氧可酮生 物碱和低ABUK氧可酮盐(例如低ABUK氧可酮盐酸盐)的需求是持续的。 不希望受理论限制，似乎可在氧可酮生物碱或其酸加合物中作为杂质 存在的14-羟基可待因酮来自两种来源–第一，残余的未反应的14- 羟基可待因酮原料，第二，间接来自8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮， 有争议说，它在酸性条件下转化成14-羟基可待因酮(参见图1)。因此， 即使反应条件能够驱动反应以形成具有<10ppm的14-羟基可待因酮的 氧可酮，ABUK(14-羟基可待因酮)也可能在成盐期间通过8,14-二羟 基-7,8-二氢可待因酮脱氢而产生。就此而言，8,14-二羟基-7,8-二氢 可待因酮可存在于14-羟基可待因酮氢化成氧可酮中，因为它可作为 杂质存在于14-羟基可待因酮原料中。因此，可在14-羟基可待因酮至 氧可酮的转变以及接下来的成盐期间向前推进以形成氧可酮盐。类似 地，ABUK可待因酮可在成盐期间通过前体8-羟基-7,8-二氢可待因酮 的脱氢而产生(未示于图1)。
因此，在一种实施方式中，根据本发明制备的氧可酮酸加合物或 氧可酮生物碱包含≤约50ppm的α,β-不饱和酮，例如≤约25ppm的α,β- 不饱和酮，例如≤约15ppm的α,β-不饱和酮。在一种优选的实施方式 中，所述氧可酮酸加合物或生物碱包含≤约10ppm的α,β-不饱和酮。 在另一种实施方式中，所述氧可酮酸加合物或生物碱基本上不含α,β- 不饱和酮。α,β-不饱和酮可选自14-羟基可待因酮、可待因酮和它们 的混合物。不希望受理论限制，据信，本发明进行所处的温度(即大于 环境温度)能够同时使8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮脱氢(以产生 14-羟基可待因酮)，使14-羟基可待因酮氢化(以形成氧可酮)，使(如存在的)8-羟基-7,8-二氢可待因酮脱氢(以形成可待因酮)和使(如存 在的)可待因酮氢化(以形成氢可酮)。
在另一方面，本发明提供了制备氧可酮酸加合物的方法，所述方 法包括氢化14-羟基可待因酮和酸的水溶液以形成氧可酮酸加合物的 溶液，其中氢化在大于环境温度的一种或多种温度在氢化催化剂和氢 气的存在下进行，其中氧可酮酸加合物的溶液包含比在环境温度进行 氢化时所产生的更少的6α-氧可醇。
上述所有实施方式，例如，氢化条件、氢化催化剂或所产生的6α- 氧可醇水平的最小化总体上类似地适用于本发明的这一方面。
在另一方面，本发明提供了制备氧可酮酸加合物的方法，所述方 法包括在包含醇和任选的水的溶剂中氢化14-羟基可待因酮和酸以形 成所述氧可酮酸加合物，其中氢化在大于环境温度的一种或多种温度 在氢化催化剂和氢气的存在下进行，其中所述氧可酮酸加合物包含比 在环境温度进行氢化时所产生的更少的6α-氧可醇。
上述所有实施方式，例如，氢化条件、氢化催化剂或所产生的6α- 氧可醇水平的最小化总体上类似地适用于本发明的这一方面。
溶剂包含醇和任选的水。所述醇可为直链、支链或环状C1-10-烷醇， 可选自甲醇、乙醇、丙醇(正或异)、丁醇(正、异或叔)、戊醇、己醇 和庚醇。在一种实施方式中，所述醇可为乙醇。
如上所述，氢化在大于环境温度即大于30℃的一种或多种温度且 低于反应混合物的沸点进行。本领域技术人员会理解并考虑反应的压 力及其对反应混合物的沸点的影响。
在再另一方面，本发明提供了包含由HPLC测定的≤约0.800面积％ 的量的6α-氧可醇的氧可酮酸加合物的水溶液。在一种实施方式中， 所述氧可酮酸加合物是氧可酮乙酸盐或氧可酮盐酸盐。在另一种实施 方式中，该氧可酮酸加合物的水溶液进一步包含≤约25ppm，优选≤ 约10ppm的α,β-不饱和酮。
在另一方面，本发明提供了包含由HPLC测定的≤约0.800面积％， 优选≤约0.250面积％的量的6α-氧可醇的固体氧可酮酸加合物。在一 种实施方式中，所述氧可酮酸加合物是氧可酮乙酸盐或氧可酮盐酸盐。 在另一种实施方式中，所述固体氧可酮酸加合物进一步包含≤约25 ppm，优选≤约10ppm的α,β-不饱和酮。
在再另一方面，本发明提供了包含由HPLC测定的≤约0.800面 积％，优选≤约0.250面积％的量的6α-氧可醇的固体氧可酮生物碱。在 一种实施方式中，所述氧可酮生物碱进一步包含≤约25ppm，优选≤ 约10ppm的α,β-不饱和酮。
现通过以下非限制性实施例来描述本发明。
实施例
概况
分析方法
1.氧可酮盐酸盐PhEur 6.0HPLC方法
柱：Symmetry C18 5微米15.0cm x 4.6mm
移动相：按如下制备溶液：将1.1g庚烷磺酸钠一水合物溶解于 1000mL水中，用50％v/v的磷酸的溶液调节至pH 2.0。
：A 70mL乙腈，100mL MeOH和830mL的上述溶液。
：B 150mL乙腈，250mL MeOH和600mL的上述溶液。
流动速率：1.5mL/分钟
温度：40℃
检测器：UV@230nm
注入体积：10微升
运行时间：65分钟
线性梯度：
时间(min) A％v/v B％v/v
0 100 0
60 50 50
62 100 0
70 100 0
制备空白0.1M HCl，14-羟基可待因酮和可待因酮的0.25mg/mL 标准，0.58mg/mL和0.58μg/mL的氧可醇在0.1M HCL中的标准，然 后采用上述方法分析。还在0.1M HCl中制备约1mg/mL氢化后液料和 分离的氧可酮生物碱的样品。
2.HPLC方法2
2.1试剂和材料：(可替换成等同的试剂和材料)
乙酸(HOAc) J.T.Baker，HPLC级，
乙腈(ACN) Fisher Scientific，HPLC级
1-癸烷磺酸盐，钠盐 Fluka，HPLC级
HPLC移动相过滤器 EM Science 0.2μ PTFE
盐酸(HCl) JT Baker，A.C.S.试剂
14-羟基可待因酮 合格的参考标准
甲醇(MeOH) Fisher Scientific，HPLC级
氧可酮盐酸盐 合格的参考标准
氢氧化钠(NaOH) J.T.Baker，A.C.S.试剂
蒂巴因酒石酸氢盐 合格的参考标准
三乙胺(TEA) Fisher Scientific，HPLC级
水(H<sub>2</sub>O) MilliQ，Model A10超纯水系统
2.2仪器：(可以使用等同的仪器)
检测器 Waters，2487UV/VIS检测器
色谱 Waters 2690分离模块
数据系统 Millennium 32C/S，当前JM版本
2.3操作条件：(可以使用等同的仪器)
2.4移动相制备：
移动相 称重2.22g癸烷磺酸钠盐并移入合适的1L
(MP)A：烧瓶中。将750mL纯化水，100mL MeOH和150 mL ACN移入该烧瓶。充分混合至完全溶解离子 配对盐。加入20.0mL HOAc和1.0mL TEA。 用HOAc(或NaOH，约1N)调节表观pH至3.5。 过滤并脱气溶液。
移动相 称重2.22g癸烷磺酸钠盐并移入合适的1L
(MP)B：烧瓶至。将450mL H2O，400mL MeOH，和150mL ACN移入该烧瓶。充分混合以完全溶解离子配对 盐。加入20.0mL HOAc和1.0mL TEA。用HOAc(或 NaOH，约1N)调节表观pH至3.5。过滤并脱气 溶液。
注意：这将产生约1L的各移动相。如果需要更多或更少的，相 应地调节用于各组分的重量和体积。
2.5稀释剂制备：采用浓HCl和纯化HPLC级水，制备0.1N盐 酸溶液。
2.6已知分析物的大致停留时间：
分析物 大致停留时间(min) RRT
6α-氧可醇 11.4 0.58
氧可酮 19.5 1.00
14-羟基可待因酮 22.0 1.12
蒂巴因 33.0 1.69
2.7样品溶液制备：过滤大约10mL反应混合物以除去催化 剂，采用0.45μm非针头式过滤器。将大约0.10mL(约100mg)的滤 液移入HPLC小瓶。将1.0mL甲醇移入该小瓶并混合。用稀释剂稀释 至2.0mL并充分混合。
2.8停留时间标记：
将大约10mg 14-羟基可待因酮和6α-氧可醇，20mg氧可酮参 考标准称重加入50mL容量瓶。加入5.0mL甲醇并进行超声直到所 有固体溶解。不要将超声进行超过一分钟。用稀释剂稀释至一定体积 并充分混合。
2.9体系平衡：
通过两个储罐吹扫移动相后，泵送移动相B至少20分钟。切换 到初始测试条件并泵送至少20分钟。
2.10工序：分别注入：作为空白的稀释剂，停留时间标记和 样品溶液。
2.11体系适当性：进行必要的色谱调节以达到必须的体系适 当性要求。
2.11.1分辨率：停留时间标记溶液中14-羟基可待因酮和氧可 酮的分辨率应为NLT 2.0。
2.11.2 USP拖尾：停留时间标记中氧可酮峰的USP拖尾因子应 为0.5-2.0。
2.12计算：减去空白注入中的(一个或多个)任何人为峰。
2.12.1 ％14-羟基可待因酮剩余：归一化的峰面积％
2.12.2 ％6α-氧可醇：峰面积％
2.12.3分辨率：
其中：RT＝以分钟表示的停留时间。
W＝以分钟表示的峰宽度(在高度以上5％处)。
2.12.4 USP拖尾：(在基线高度以上5％处)
T＝W0.05/2f
其中：T＝USP拖尾因子
W0.05＝在其高度以上5％处的峰宽度
f＝自峰的最大值至峰的前沿的距离，该距离在自基线5％的峰 高度的位置处测量。
记录14-羟基可待因酮从样品注入至0.01％的以面积计的归一化 的百分比。记录6α-氧可醇从样品注入至0.01％的以面积计的百分比。
2.13典型色谱
图2显示了采用0.1N HCl/水酸溶液作为空白的典型色谱。
图3显示了停留时间标记的典型色谱。
图4显示了样品溶液的典型色谱。
3.用于14-羟基可待因酮和可待因酮的PPM水平的UPLC/MS-SIM方法
3.1试剂和材料：(可替换成等同的试剂和材料)
乙酸铵(NH<sub>4</sub>OAc) Fluka，HPLC级
磷酸 EMD，HPLC试剂
甲醇(MeOH) Fisher Scientific，HPLC级
乙腈(CAN) Fisher Scientific，HPLC级
纯化水(H<sub>2</sub>O) MilliQ，Model A10梯度水系统
14-羟基可待因酮 JM合格的参考标准
可待因酮 JM合格的参考标准
3.2仪器：(可以使用等同的仪器)
3.3移动相制备：(对于每个1L,所有容器都需要充分冲洗以避 免MS检测中不期望的峰)
移动相A：将400mL去离子水移入合适的1L移动相容器，称 重0.77g(±0.03g)乙酸铵并移入该移动相容器，震荡并进行超声以完 全溶解。将25mL乙腈、25mL MeOH和另外的550mL去离子水移入 该容器，充分混合并中真空下脱气10min。
移动相B：将100mL去离子水移入合适的1L移动相容器，称 重0.77g(±0.03g)的乙酸铵并移入该移动相容器，震荡并进行超声以 完全溶解。将450mL乙腈和450mL MeOH移入该容器，充分混合并中 真空下脱气10min。
稀释剂(1L)：将1mL H3PO4移入1L去离子水并充分混合。
3.4操作条件：
3.5已知分析物的大致停留时间：
分析物 大致停留时间(min) RRT
氧可酮 约1.9 1.00
14-羟基可待因酮 约2.6 1.37
可待因酮 约4.0 2.11
3.6 ABUK工作标准溶液制备
·各自将20mg(±2mg)(精确到小数点后第二位)的14-羟基 可待因酮和可待因酮参考标准称重加入100mL容量瓶。加 入约20mL的稀释剂，旋流，在敲震下进行超声以完全溶解，用稀释剂稀释到一定体积，并充分混合。这就是ABUK母液-1。
·将5.0mL该ABUK母液-1移入50mL容量瓶中，用稀释剂 稀释到一定体积，并充分混合。这就是ABUK母液-2。
·将5.0mL该ABUK母液-2移入100mL容量瓶中，用稀释剂 稀释到一定体积，并充分混合。这就是ABUK母液-3。
·将1.0mL该ABUK母液-3移入100mL容量瓶中，用稀释剂 稀释到一定体积，并充分混合。这就是ABUK工作标准溶液(约10PPM)。如果没有被立即使用，则将全部溶液在保持 在15℃以下。在验证时确认溶液稳定性。
3.7灵敏度检查溶液：
将1mL该ABUK工作标准溶液移入10mL容量瓶中，用稀释剂稀 释到一定体积，并充分混合(约1PPM)。如果没有被立即使用，则将 该溶液在保持在15℃或更低。
3.8样品溶液制备：
将55mg(±5mg)所述氧可酮HCl样品精确称重加入50mL容量 瓶，并准备一式两份。溶解该样品并用稀释剂稀释到一定体积。充分 混合(超声可能是必要的)。如果没有被立即使用，则将全部溶液保持 在15℃以下。
3.9体系平衡和调节：
以0.5mL/min的流速泵送移动相B至少10分钟。切换到初始测 试条件并泵送至少10分钟。
3.10工序：
·注入样品溶液一次(任何待分析的样品溶液)。
·确定UV停留时间，其为氧可酮的峰下降返回到样品注入物 中的基线。
·注入稀释剂两次。
·注入灵敏度检查溶液一次。
·注入六次ABUK工作标准溶液。
·确保符合系统适当性要求。
·在完整梯度特性下注入一式两份的每种样品溶液。
·在所有样品注入结束时注入作为标准检查的ABUK工作标准 溶液的两个注入物。
·在结束时注入稀释剂。
·确保满足标准检查的条件。
·通过与ABUK工作标准溶液的平均响应进行比较来将(一个 或多个)样品中的14-羟基可待因酮和可待因酮定量。
·以最接近的1个ppm记录样品中14-OH可待因酮和可待因酮 的水平。
3.11系统适当性：
3.11.1灵敏度：灵敏度检查溶液中14-羟基可待因酮和可待因酮 的峰高度必为相同停留时间时稀释剂注入物中相应的噪音高度的NLT 三(3)倍(噪音水平确定：稀释剂注入物的基线以与ABUK相同停留时间 在三段中积分类似于灵敏度检查溶液中ABUK的峰宽度的停留时间窗 口。噪音水平为三段的平均峰高度)。
3.11.2精确度：峰面积响应的％RSD，对于两种ABUK来说，来自 ABUK工作标准溶液的六次注入，必为NMT 15.0％。
3.11.3标准检查：六个工作标准溶液注入物的平均ABUK峰面积 (计算中用作分母)与两个标准检查注入物的相应平均ABUK峰面积之 间的％差异必为NMT 15.0％。
3.12计算：
ABUK(游离碱形式的PPM)：
其中：
ABUK＝ 14-羟基可待因酮或可待因酮
PA＝ 峰面积
Std＝ 标准
Avg＝ 平均
Conc＝ 浓度(mg/mL)
CF＝ 转化因子
*由于14-OH可待因酮和可待因酮的参考标准为游离碱形式而氧 可酮的样品为HCl盐形式，转化因子(CF)必须以ppm施用于样品以计 算物质形式的均匀性。
分析物 分子量
氧可酮 315.36
氧可酮HCl 351.82
3.13典型色谱
图5a-c显示了作为空白的稀释剂的典型色谱。
图6a-b显示了ABUK工作标准溶液(等同于10ppm)的典型色谱。
图7a-c显示了氧可酮HCl样品(掺入约10ppm所述ABUK)的典型 色谱。
实施例1(比较)
乙酸溶液由80％冰醋酸(18.3mL)和水(96mL)制备。
湿14-羟基可待因酮(51.0g)在超声辅助下溶于先前制备的稀释 乙酸中。该棕色14-羟基可待因酮溶液的体积为156mL且pH为3.93。 将它分成78mL的两份(实施例1.1和实施例1.2)，然后加入至分开 的Parr氢化容器，其具有木炭上的10％钯(0.14g x 2干重量，LOD＝ 58.25，0.34g x 2湿重量)。将氢化容器首先用氮气/真空循环吹扫(三 次)，然后用氢气/真空循环吹扫(三次)。然后分别对实施例1.1和实 施例1.2在40psi氢化两小时，在氢化期间反应烧瓶向氢气储罐开放。 观察到实施例1.2以大于实施例1.1的速率震动。
两小时后，氢化反应终止，并将过量氢气排出烧瓶。然后各反应 混合物通过在硬辉沥青(5mm层)上抽吸滤掉催化剂来处理，然后用水 (10mL)洗涤。两个滤液都通过HPLC分析以确定氧可醇和ABUK含量(参 见表1)。将实施例1.1和实施例1.2的滤液用50：50氨水(0.88)和 水溶液在30分钟内分别pH调节至pH 9.44和pH 9.54。细小的奶油 色的沉淀物沉淀出溶液。
将混合物在冰水浴中在5-10℃的温度范围内搅拌2小时。将沉淀 在抽吸下滤掉，并用水(10mL)和醇M(10mL)洗涤。醇M是用4％甲醇 变性的96％乙醇。将沉淀在烘箱中在55℃干燥2天，然后粉末化，称 重并采用PhEur 6.0方法通过HPLC分析(参见表2)。实施例1.1和1.2 形成的干氧可酮生物碱的收率分别为13.9g和13.6g。
HPLC分析
氢化后液料和分离的氧可酮生物碱采用PhEur 6.0HPLC方法分 析。
表1：氢化后液料样品的HPLC数据的表。面积％<0.01％的杂质已 被省略。
DHDHC＝8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮
表1总结了氢化后取出的反应液料样品的结果。两个样品中的 6α-氧可醇含量相对较高，为1.815面积％(实施例1.1)和1.178面 积％(实施例1.2)。
表2：分离的氧可酮生物碱样品的数据的表。面积％<0.01％的杂质 已被省略。
表2显示了当反应在氢化期间以更大的速率搅动时氧可酮生物碱 产物中6α-氧可醇含量的差别。然而，对比氢化液料，6β-氧可醇成 分的含量较高，为0.247面积％(实施例1.1)和0.227面积％(实施例 1.2)。
实施例2
乙酸溶液由80％冰醋酸(18.3mL)和水(96mL)制备。
将湿14-羟基可待因酮(51.0g)在超声辅助下溶于先前制备的稀 释乙酸中。该棕色14-羟基可待因酮溶液的体积为153mL。将它分成 76.5mL的两份，并进一步如以下实施例2.1和实施例2.2中所述反 应。
实施例2.1(根据本发明)
将14-羟基可待因酮在稀释乙酸中的溶液加料到具有木炭上的10％钯(0.14g干重量，LOD＝58.25，0.34g湿重量)的Parr氢化容器。 然后将该氢化容器至于Parr氢化器上的加热套中。然后将该容器用氮 气/真空循环吹扫(三次)，接着用氢气/真空循环吹扫(三次)。在最终 吹扫循环后，将容器置于真空下并震动，同时将该容器加热至80℃。 一旦达到80℃，则将氢气在40psi的压力下再次引入该容器。氢化进 行2小时，保持温度在80℃，且反应烧瓶向储罐开放。
2小时后氢气容器中的压力降低至37psi。将氢气放空。Pd/C催 化剂在硬辉沥青(滤纸上5mm层)上滤掉并用水(10mL)洗涤。将滤液通 过HPLC分析以确定氧可醇含量(参见表3)。将滤液主体放置过夜，之 后用50：50氨水(0.88)和水溶液中30分钟内将其pH调节至pH 9.41。 细小的奶油色的沉淀从溶液沉淀出。
将混合物在冰水浴中在5-10℃的温度范围搅拌2小时。将沉淀在 抽吸下过滤并用水(10mL)和醇M(10mL)洗涤。将沉淀在烘箱中在55℃ 干燥过夜，然后粉末化，称重，并通过HPLC分析(参见表4)。获得了 12.3g干氧可酮生物碱。
HPLC分析
实施例2.1的氢化后液料和分离的氧可酮生物碱采用pHEur 6.0 HPLC方法分析。
表3：氢化后液料的HPLC数据的表。面积％<0.01％的杂质已被省 略。
DHDHC＝8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮
表3表明，6α-氧可醇含量为0.170％，与实施例1.1的反应液料 的1.82％水平相比显著更低。由于两种样品都在相同的Parr氢化器上 氢化，因此在热氢化条件下进行的本实施例获得的样品分析显示出所 形成的6α-氧可醇量的大幅度下降。
表4：分离的氧可酮生物碱的数据的表。面积％<0.01％的杂质已被 省略。
DHDHC＝8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮
分离的氧可酮生物碱的分析表明，6α-氧可醇的量从表3中的 0.170％进一步下降至表4中的0.088％。
在整个氢化期间对氢化容器的加热有效地降低了在14-羟基可待 因酮氢化成氧可酮生物碱期间形成的6α-氧可醇的量。HPLC分析表明， 与实施例1.1相比，在本实验中6α-氧可醇形成显著降低。
实施例2.2(比较)
氢气压力下降
将14-羟基可待因酮在稀释乙酸中的溶液加料到具有木炭上的10％钯(0.14g干重量，LOD＝58.25，0.34g湿重量)的Parr氢化容器。 然后将该容器置于Parr氢化器上。然后将该容器用氮气/真空循环吹 扫(三次)，接着用氢气/真空循环吹扫(三次)。在最终吹扫循环后，将 氢气再次引入该容器并将压力降低至12±5psi。在环境温度下进行氢 化2小时，并且反应烧瓶向储罐开放。
将氢气放空。Pd/C催化剂在硬辉沥青(滤纸上5mm层)上滤掉并用 水(10mL)洗涤。将滤液通过HPLC分析以确定氧可醇含量(参见表5)。 将滤液主体放置过夜，之后采用50：50氨水(0.88)和水溶液在30分 钟内将其pH调节至pH 9.33。细小的奶油色的沉淀从溶液沉淀出。
将混合物在冰水浴中在5-10℃的温度范围搅拌2小时。将沉淀在 抽吸下过滤并用水(10mL)和醇M(10mL)洗涤。将沉淀在烘箱中在55℃ 干燥过夜，然后粉末化，称重，并通过HPLC分析(参见表6)。获得了 13.7g干氧可酮生物碱。
HPLC分析
实施例2.2的氢化后液料和分离的氧可酮生物碱采用pHEur 6.0 HPLC方法分析。
表5：氢化后液料的HPLC数据的表。面积％<0.01％的杂质已被省 略。
DHDHC＝8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮
本实验的6α-氧可醇含量(为2.726％)大于实施例1.2的反应液料 中的(1.178％)。两种样品都在相同的Parr氢化器上氢化，因此后低压 力氢化液料的分析显示形成量较大量的6α-氧可醇。
表6：分离的氧可酮生物碱的数据的表。面积％<0.01％的杂质已被 省略。
DHDHC＝8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮
本实验的分离的氧可酮生物碱中的6α-氧可醇的量为实施例1.2 中分离的氧可酮生物碱的量的大约两倍。两种情况中的6β-氧可醇的 量大体相似。
实施例3(比较)
提高的催化剂加载量
乙酸溶液由80％冰醋酸(9.2mL)和水(48mL)制备。
将湿14-羟基可待因酮(25.5g)在超声辅助下溶于先前制备的稀 释乙酸中。该棕色14-羟基可待因酮溶液的体积为76mL。
将14-羟基可待因酮在稀释乙酸中的溶液加料到具有木炭上的 10％钯(0.29g干重量，LOD＝58.25，0.70g湿重量)的Parr氢化容器 中。然后将该容器置于Parr氢化器上。然后将该容器用氮气/真空循 环吹扫(三次)，接着用氢气/真空循环吹扫(三次)。在最终吹扫该容器 的循环后，将氢气再次引入该容器，并将氢气压力设定为40±5psi。 氢化在环境温度下进行2.5小时，并且反应烧瓶向储罐开放。
这之后，将氢气放空。Pd/C催化剂在硬辉沥青(滤纸上5mm层) 上滤掉，并用水(10mL)洗涤。将滤液通过HPLC分析以确定氧可醇含量 (参见表7)。将滤液主体放置过夜，之后采用50：50氨水(0.88)和水 溶液在30分钟内将其pH调节至pH 9.33。细小的奶油色的沉淀从溶 液沉淀出。
将混合物在冰水浴中在5-10℃的温度范围搅拌2小时。将沉淀在 抽吸下过滤并用水(10mL)和醇M(10mL)洗涤。将沉淀在烘箱中在55℃ 干燥过夜，然后粉末化，称重，并通过HPLC分析(参见表8)。获得了 12.9g干氧可酮生物碱。
HPLC分析
氢化后液料和分离的氧可酮生物碱样品采用pHEur 6.0HPLC方 法分析。
表7：氢化后液料的HPLC数据的表。面积％<0.01％的杂质已被省 略。
DHDHC＝8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮
表8：分离的氧可酮生物碱的数据的表。面积％<0.01％的杂质已被 省略。
DHDHC＝8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮
这些样品的6α-氧可醇含量在氢化后液料中高达2.277％在分离的 氧可酮生物碱中为1.688％。产生的样品还具有比实施例1.1(其中使用 了相同的氢化器)中相应样品更大的6α-氧可醇含量。实施例1.1各自 的6α-氧可醇含量为1.815％和1.217％，因此在本实验的样品中多了约 20％的6α-氧可醇。测得6β-氧可醇在实施例1.1和本实验中大致相同。
因而双倍的催化剂加载量将通过HPLC分析测得的6α-氧可醇量 提高了约20％。
实施例4(比较)
催化剂/酸混合物的预处理
乙酸溶液由80％冰醋酸(9.2mL)和水(48mL)制备。
将10％Pd/C(0.14g干重量，LOD＝58.25，0.34g湿重量)与上述 稀释乙酸溶液一起加料到Parr氢化容器。这在与实施例1.2中使用的 相同Parr氢化器上进行，进行三次氮气/真空吹扫循环然后进行三次 氢气/真空循环。在最终循环后，将该氢化容器置于真空下，并将该烧 瓶加热至80±5℃，同时进行震荡。在40±5psi压力下一旦达到80℃ 将氢气再次引入该容器，并将该烧瓶在氢气压力下在80±5℃震荡2小 时。然后在没有进行搅拌下使该容器冷却至环境温度，之后在超声的 辅助下将湿14-羟基可待因酮(25.5g)溶于乙酸/Pd催化剂混合物中。 然后将该容器放回该Parr氢化器，并进行三次氮气/真空吹扫循环， 然后进行三次氢气/真空循环。在最终循环后，将该氢化容器填充氢气 至40±5psi的压力，并在环境温度下(低于30℃)在搅拌下进行氢化 两小时。该反应容器在整个氢化期间向氢气储罐开放。
这之后，将氢气放空。Pd/C催化剂在硬辉沥青(滤纸上5mm层) 上滤掉，并用水(10mL)洗涤。将滤液通过HPLC分析以确定氧可醇含量 (参见表9)。将滤液主体放置过夜，之后采用50：50氨水(0.88)和水 溶液在30分钟内将其pH调节至pH 9.42。细小的奶油色的沉淀从溶 液沉淀出。
将混合物在冰水浴中在5-10℃的温度范围搅拌2小时。将沉淀在 抽吸下过滤并用水(10mL)和醇M(10mL)洗涤。将沉淀在烘箱中在55℃ 干燥过夜，然后粉末化，称重，并采用pHEur 6.0方法通过HPLC分析 (参见表10)。获得了13.7g干氧可酮生物碱。
HPLC分析
氢化后液料和分离的氧可酮生物碱样品采用pHEur 6.0HPLC分 析。
表9：氢化后液料的HPLC数据的表。面积％<0.01％的杂质已被省 略.
DHDHC＝8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮
表10：分离的氧可酮生物碱的数据的表。面积％<0.01％的杂质已 被省略。
DHDHC＝8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮
本实验采用与实施例1.2中相同的Parr氢化器进行氢化，因此 将本实施例的HPLC结果与实施例1.2的进行比较。相对于实施例1.2 中的水平来说，6α-氧可醇的量在本实验中提高，其中实施例1.2具 有相同的氢化条件，不同在于在本实验中催化剂进行了预氢化启动。 就此而言，实施例1.2的6α-氧可醇水平分别为1.178％和0.833％。本 实验的6α-氧可醇水平分别为2.625％和1.436％，大于实施例1.2约 100％。实施例1.2和本实验中6β-氧可醇的水平大至相等，相差约0.2％。
实施例5(根据本发明)
对在加入氢气前没有保持时间的情况下温度影响的评价
将14-羟基可待因酮(100g，LOD 50.9％)与水(145.5mL)和80％ 乙酸溶液(24.0mL)一起加入哈斯特合金氢化容器。搅拌混合物，直到 大部分14-羟基可待因酮溶解。加入10％Pd/C(1.02g)，观察到发生 一些温和的冒泡。由于14-羟基可待因酮在称重时很湿，因此据信可 能存在一些甲酸铵(在制备14-羟基可待因酮期间产生)，这些甲酸铵 在加酸后形成甲酸。甲酸之后在催化剂存在下可形成氢气。
一旦冒泡稍许消退，将烧瓶抽真空并用氮气吹扫四次，然后释放 到环境压力，之后密封(在氮气下)。开启搅拌器，并将反应混合物加 热至80℃。加热时升高压力，在混合物达到80℃时立即加入氢气。 监测氢气压力直至稳定。为了监测吸入量，将烧瓶分离并监测反应烧 瓶顶空的压力。压力没有下降表明氢化已停止。一旦氢气压力稳定， 将烧瓶与氢气供应源分离并在80℃在氢气氛下静置过夜。
借助冰浴使反应混合物冷却至低于30℃。将氢气释放到真空， 并用真空/氮气循环吹扫该烧瓶。在硬辉沥青上过滤反应混合物以除去 催化剂，并用水(60mL)洗涤催化剂。取出滤液样品以进行分析。用 0.88氨水溶液：水(1：1v/v)(56mL)将剩余滤液的pH调节至9.0-9.5(计量)。搅拌10min后，再次检查pH(pH 9.37)，并将混合 物在冰浴(0-5℃)中冷却2h。将固体过滤并用水(30mL)洗涤，然后 用醇M(30mL)洗涤。将固体甩干(pul l dry)以得到粗氧可酮碱。取该 粗材料的样品进行分析。将剩余固体进料到烧瓶中并用醇M(353mL)在回流下浆化1h。使浆料冷却至室温并用冰浴进一步冷却到0-5℃。 过滤氧可酮碱，并用冷醇M(98.1mL)洗涤，甩干，并在55℃干燥 过夜。取氧可酮碱的样品以进行分析，将10g该碱用于制备盐酸盐。 也对该氧可酮盐酸盐的样品进行分析。
HPLC方法＝氧可酮盐酸盐PhEur 6.0方法。
§ABUK＝14-羟基可待因酮，未检测到可待因酮。
#LCMS(未经验证的方法)用于分析ABUK水平。
结果表明，虽然较差质量的14-羟基可待因酮被用作原料，氢化 后液料和粗碱中的6α-氧可醇的量仍然低于环境温度氢化中产生的 6α-氧可醇的量(例如，比较实施例1中6α-氧可醇水平)。此外，分离 的氧可酮和盐酸盐中存在的6α-氧可醇的量也远低于NMT0.25％，USP 33再颁版本中对氧可酮盐酸盐规定的标准。而且，ABUK水平在反应的 全部阶段下都非常低。
实施例6(根据本发明)
加入氢气前的温度和保持时间的影响的评价
采用下表中所示的实验条件和收率并采用相同批次的14-羟基可 待因酮和相同比例的乙酸和水进行三个热氢化实验，以评价加入氢气 前的温度和停留时间对由此制备的氧可酮碱中6α-氧可醇和ABUK水平 的影响。从该碱产生HCl盐，并对其评价ABUK的水平。
*SM＝原料＝14-羟基可待因酮
a根据以下工序
b氢化后一半反应混合物继续
除非另有说明，用于14-羟基可待因酮的氢化以形成氧可酮碱以 及接下来的氧可酮HCl盐的成盐的总体工序描述如下。
14-羟基可待因酮的热氢化
将14-羟基可待因酮加料到玻璃压力容器，然后加入水(每克14- 羟基可待因酮3.21g水)和乙酸(每克14-羟基可待因酮0.40g)，形 成溶液。然后在氮气下加入Pd/C(10％，干)(每克14-羟基可待因酮0.01 g Pd/C)。对所得混合物排空，该真空用氮气释放三次。然后对体系 抽真空并加热至期望的温度(参见下表)。将它保持在期望的温度15 min–6h如表中所示，然后加入氢气至40psi。
将反应保持23h，用氮气吹扫并取样。将反应混合物冷却至环境 温度，并用塞力特硅藻土床(每克14-羟基可待因酮0.3g塞力特硅藻 土)。将该塞力特硅藻土(Celite)床用水洗涤两次(每克14-羟基可待 因酮1.20g)。合并的滤液采用0.22-微米Durapore PVDF膜过滤器过 滤。将滤液用水(每克14-羟基可待因酮1.20g)冲淋。将合并的滤液 冷却至<10℃并用氢氧化铵-水(1：1wt/wt)调节至pH 9-10。将混合 物搅拌1-2h并过滤。将滤饼用水(1g14-羟基可待因酮/2.41g水) 洗涤两次，然后用乙醇(1g 14-羟基可待因酮/1.93g乙醇)洗涤两次。 对该饼取样并进行LOD和确定收率。进行了三次实验。采用HPLC方法 2进行的产物的HPLC分析示于以下。
注意：在实验2中，氢化后一半滤液继续取用并按如上所述处理。
氧可酮HCl成盐
将氧可酮碱加料至水(每克氧可酮碱0.63g)和乙醇(每克氧可酮 碱2.1g)中。将所得浆料加热至60℃并加入1：1(v/v)的乙醇-HCl(每 克氧可酮碱0.5-0.6g)以调节混合物的pH至2-5，得到溶液。然后将 所得溶液冷却至环境温度(固体在40-46℃沉淀)然后至0-5℃，并过 滤。将饼用乙醇(1g氧可酮HCl/1g EtOH)洗涤两次，然后在55℃ 在真空下干燥。HPLC和ABUK水平示于如下。
LOD样品
§ABUK＝14-羟基可待因酮
*HPLC方法2
**UPLC/MS-SIM方法
三个氢化反应的结果表明如下：
·如果反应混合物在引入氢气前保持6小时，则在80℃产生的6α- 氧可醇的变化很小。
·当引入保持时间时，氢化温度从60到80℃的变化带来的影响 很小。
·氧可酮碱中6α-氧可醇杂质的％AUC在形成HCl盐后不会显著变 化。
实施例7(比较)
在20±5℃加入氢气并且温热到80±5℃情况下的氢化
将干14-羟基可待因酮(9.5g干)和湿14-羟基可待因酮(8.5g， 通过LOD)的混合物加料到反应器并用水(150g)进行研磨(以进行共 混)15min。所得浆料过滤，将饼的样品在50℃在真空下干燥(0.39g) 以分析。将剩余湿饼(估计17.5g)加料到不锈钢Parr压力容器，然 后加入水(48.37g，以得到总水54.84g，计入原料中的水)和乙酸 (7.21g，2.15当量)以形成溶液。然后在氮气下加入Pd/C(10％，干， 0.16g，每克14-羟基可待因酮约0.01g Pd/C)，用水冲淋烧瓶的侧 面(1.16g，0.07g/g 14-羟基可待因酮)。对所得混合物抽真空，并且真空用氮气释放三次。再次抽真空，混合物在17℃(目标20±5℃)至 多40psi(目标40±2psi)时加入氢气。2分钟后温度变化1度。在 50分钟内温度逐渐爬升至28℃。达到28℃后向混合物加热，在2h 内达到80±5℃。将反应保持在80±5℃/40psi大约18h(加入氢 气后的总时间21h)并取样(参见下表)，显示出4.60面积％的6α-氧 可醇。因此，可以看出，与在较高温度下加入氢气相比，在低温度下 加入氢气得到相对较高水平的6α-氧可醇。
将批料冷却至9℃(目标10±2℃)并用1：1(wt/wt)氢氧化铵- 水调节至pH 9.48，并在12.6℃搅拌1h。将混合物过滤(Buchner 漏斗/真空)，并用水(2x 17.5g)洗涤饼。将该饼的样品干燥(0.73g)， HPLC分析给出6α-氧可醇在2.40面积％，表面虽然在分离期间有6α- 氧可醇面积％的几乎50％损失，6α-氧可醇的水平仍保持相对高。
1ND＝未检测到
*HPLC方法2
结果表明，通过在低温度(20±5℃)下加入氢气形成量显著量的 6α-氧可醇(4.61％)，因此会需要对产物进一步加工以降低该水平至 规定的限制。每次进一步加工阶段会导致收率、时间和试剂的损失。
实施例8(根据本发明)
14-羟基可待因酮的氢化中乙酸和最少量的水
探究了在14-羟基可待因酮的氢化中使用乙酸和最少量的水(等 同于10％湿Pd/C催化剂中存在的水量)。发现需要大约3g乙酸/g 14- 羟基可待因酮以在环境下影响其溶解。将溶于乙酸(3g乙酸/g 14-羟 基可待因酮)和水(与所使用的干Pd/C的量大约相同重量)中的14-羟 基可待因酮(4.5g)进料玻璃压力反应器，然后加入10％Pd/C催化剂 (干，0.01g/g 14-羟基可待因酮)。氢化如同上述实验中那样进行， 其中氢气在80℃引入。23h后对反应进行取样，表明非常低水平 (0.14％AUC)的6α-氧可醇。分离的氧可酮生物碱产物表现出6α-氧 可醇杂质量的下降(0.14至0.09％AUC)，并且其它杂质的量也下降， 得到非常高纯度(99.7％AUC)的产物。基于LOD，获得了91％的收率。 LOD样品的ABUK(14-羟基可待因酮)含量为<5ppm。产物从DCM/EtOH 的再结晶产生了具有不能检测到水平的6α-氧可醇的氧可酮碱。分析 采用HPLC方法2和UPLC/MS-SIM方法进行。
实施例9(根据本发明)
乙醇/水溶剂混合物
将14-羟基可待因酮(4.5g)与乙醇(2.17g/g 14-羟基可待因酮) 一起温热到60–65℃，乙酸逐份添加直到所有固体溶解。添加10％ Pd/C(干，0.01g/g 14-羟基可待因酮)和水(0.01g/g 14-羟基可待因 酮)以补偿干Pd/C催化剂中的水，然后用在80℃引入的氢气进行氢 化。22h后对反应取样并确定完成。该反应产生低水平的6α-氧可醇。 分离后(84％收率，通过LOD)，6α-氧可醇的水平还通过分析确定如下。
*每克14-羟基可待因酮
HPLC方法2

Claims (19)

1.制备氧可酮酸加合物的水溶液的方法，所述方法包括氢化14-羟基可待因酮和酸的水溶液以形成氧可酮酸加合物的溶液，其中
·氢化在≥55℃至≤100℃的一种或多种温度在氢化催化剂和氢气的存在下进行，
·在将14-羟基可待因酮和酸的水溶液暴露于氢气之前将其加热到所述≥55℃至≤100℃的一种或多种温度，并且
其中氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定的≤0.800面积％的量的6α-氧可醇。
2.根据权利要求1的方法，其中所述酸选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、氢氯酸、氢溴酸和它们的混合物。
3.根据权利要求1的方法，其中所述氢化在范围在≥75℃至≤100℃的一种或多种温度进行。
4.根据权利要求3的方法，其中所述氢化在范围在≥77℃至≤85℃的一种或多种温度进行。
5.根据权利要求1的方法，其中所述氢化催化剂为异相或均相催化剂。
6.根据权利要求5的方法，其中所述氢化催化剂为异相催化剂。
7.根据权利要求1的方法，其中所述异相催化剂为异相铂族金属(PGM)催化剂。
8.根据权利要求7的方法，其中所述异相催化剂为异相钯催化剂。
9.根据权利要求1的方法，其中氧可酮酸加合物的溶液包含由HPLC测定的≤0.250面积％的量的6α-氧可醇。
10.根据权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括处理氧可酮酸加合物的溶液以形成固体氧可酮酸加合物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述方法进一步包括处理所述固体氧可酮酸加合物以形成氧可酮生物碱。
12.根据权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括用碱处理氧可酮酸加合物的溶液以形成氧可酮生物碱。
13.根据权利要求11的方法，其中所述氧可酮生物碱包含由HPLC测定的≤0.250面积％的量的6α-氧可醇。
14.根据权利要求11的方法，其中所述氧可酮生物碱包含≤25ppm的α,β-不饱和酮。
15.根据权利要求1的方法，其中所述氧可酮酸加合物包含≤25ppm的α,β-不饱和酮。
16.根据权利要求14的方法，其中所述α,β-不饱和酮选自14-羟基可待因酮、可待因酮和它们的混合物。
17.根据权利要求12的方法，其所述氧可酮生物碱包含由HPLC测定的≤0.250面积％的量的6α-氧可醇。
18.根据权利要求12的方法，其中所述氧可酮生物碱包含≤25ppm的α,β-不饱和酮。
19.根据权利要求15的方法，其中所述α,β-不饱和酮选自14-羟基可待因酮、可待因酮和它们的混合物。
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