CN104640546A

CN104640546A - 常山酮的剂型以及使用方法

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Publication number: CN104640546A
Application number: CN201380027592.XA
Authority: CN
Inventors: E·D·布什; D·麦圭尔; M·B·布劳斯坦
Original assignee: HALO THERAPEUTICS LLC
Current assignee: HALO THERAPEUTICS LLC
Priority date: 2012-03-29
Filing date: 2013-03-29
Publication date: 2015-05-20
Also published as: IL234841A0; JP2018203790A; US20150086627A1; WO2013149148A3; EP2830628A4; AU2013237881B2; HK1206646A1; WO2013149148A2; US20180193276A1; AU2018200167A1; JP2015517994A; CA2869054A1; EP2830628A2; WO2013149148A8; AU2013237881A1

Abstract

本发明在此描述的是用于为有此需要的受试者施用含有常山酮的口服剂型和肠胃外剂型，包括肠包衣包覆固体口服剂型、皮下用剂型、以及静脉内剂型，所述受试者例如是已经确认具有肌肉骨骼病症、纤维化疾病、疟疾、或癌症的受试者。

Description

常山酮的剂型以及使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2012年3月29日递交的美国临时申请US61/617,356、和2013年3月15号递交的美国临时申请US61/798,784的优先权，在此提到的每一个申请的全部内容已通过引证方式在此全部并入本文。

背景技术

常山酮是一种常山碱的卤代衍生物，常山碱是一种从植物常山(Dichroa febrifuga)中分离并得到的生物碱。常山酮具有两种碳立体异构体。在某些实施方式中，一种或多种碳立体异构体可富含一种或多种立体异构体。

在某些实施方式中，为了提供常山酮的外消旋混合物，需要提供一种或多种立体异构体。常山酮可结构性地描述为式(I)的化合物：

式(I)化合物包括如下所示的两种常山酮的立体异构体：

常山酮还包括两种顺式异构体(其没有在此描述)。在某些实施方式中，常山酮混合物主要包括的如式(Ia)或(Ib)所示的一种或多种反式异构体大于(例如，大于50％、大于60％、大于70％、大于80％)在常山酮中的具有式(Ia)或(Ib)所示的反式构型的化合物。常山酮已经被用于家养动物的球虫病(一种肠道寄生虫病症)的治疗中。近来，一些研究已经表明，常山酮也可有效地用于治疗多种纤维化病症(例如，肌营养不良症和硬皮病)、血管病症(例如，再狭窄)、癌症(例如，转移性癌症，比方说转移性乳腺癌)、以及自身免疫性病症(例如，多发性硬化症)。

发明内容

本发明在此描述的是常山酮及其药学上可接受的盐的形式，可被用于治疗在本发明中所描述的病症。在实施方式中，施用的剂型和途径能够减少或限制胃与常山酮(例如，常山酮是以一种能够引起胃部刺激的形式存在)的接触。常山酮的示例性形式为，含有常山酮的口服剂型，例如，包含常山酮的固体口服剂型，包含常山酮的肠包衣包覆的固体口服剂型。在某些实施方式中，本发明所描述的口服剂型，在施用时并不会在受试者的胃中释放常山酮。本发明还描述了无刺激性的制剂，包括那些不经胃肠道进行给药的制剂，并且因而避免了胃与常山酮的接触。示例性的无刺激性制剂包括肠胃外施用制剂，例如皮下用制剂或静脉内制剂。所述剂型(例如，口服剂型或肠胃外剂型)能够被应用于，例如，已经被确认患有病症的受试者的治疗中，所述病症例如肌营养不良症、癌症、或疟疾。本发明还描述了使用这些口服制剂来治疗受试者的方法，例如，对确认患有肌营养不良症、癌症、或疟疾的受试者进行治疗。尽管已知了常山酮口服施用相关的毒性，以及常山酮在碱性环境中已发现的不稳定性，但是在这里所公开的剂型(例如，口服剂型)可导致常山酮的升高的峰值血浆浓度(C_max)，从而降低或消除了在早期临床研究中观察到的副作用，例如，恶心和呕吐。

在一个方面，口服剂型包含可溶解到碱性溶液中(例如，pH大于6.8，pH大于8，pH大于8.5)的常山酮、或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮，其中不超过10％的口服剂型会溶解到酸性溶液中(在0.1N的盐酸中2小时)(例如，pH小于7，pH小于6，pH小于5，pH小于4，pH小于3)。在一个实施方式中，口服剂型包括0.01mg至10mg的常山酮、或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮。在一个实施方式中，口服剂型包括0.05mg至2mg的常山酮、或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮。在一个实施方式中，常山酮的药学上可接受的盐是氢溴酸常山酮。在一个实施方式中，口服剂型是一种肠包衣包覆的固体口服剂型。在一个实施方式中，肠包衣包括聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)。

在另一方面，本发明提供了一种用于为有此需要的患者治疗病症的方法，所述方法包括施用一种肠包衣包覆的口服剂型，该肠包衣包覆的口服剂型含有0.01mg至10mg的常山酮、或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮，从而对病症进行治疗。在一个实施方式中，所述口服剂型含有0.05mg至2mg的常山酮或其药学上可接受的盐，例如，氢溴酸常山酮。在一个实施方式中，常山酮的药学上可接受的盐是氢溴酸常山酮。在一个实施方式中，口服剂型是一种肠包衣包覆的固体口服剂型。在一个实施方式中，肠包衣包括聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)。在一个实施方式中，病症是一种肌肉骨骼病症。在一个实施方式中，肌肉骨骼病症是肌营养不良症。在一个实施方式中，肌营养不良症是可选自由杜兴氏型肌营养不良症、贝克尔氏型肌营养不良症、Emery-Dreifuss型肌营养不良症、肢节型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、肌强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、远端型肌营养不良症、以及先天性肌营养不良症所组成的组中。在一个实施方式中，肌营养不良症是杜兴氏型肌营养不良症。在一个实施方式中，病症是癌症。在一个实施方式中，病症是转移性癌症。

在另一方面，本发明提供了一种含有常山酮的口服剂型，其中，当将其施用于受试者时，将该口服剂型以每千克(kg)受试者体重0.1mg常山酮的剂量施用给受试者时，其可导致受试者血浆中的血浆的最大浓度(C_max)为至少3ng常山酮/毫升(mL)。在一个实施方式中，受试者是哺乳动物。在一个实施方式中，受试者是人类。在一个实施方式中，受试者是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症将能够从常山酮的施用中获益。在一个实施方式中，受试者是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症为选自纤维化病症、自身免疫性病症、血管疾病、疟疾、以及癌症中的病症。

在另一方面，本发明提供了一种含有常山酮的口服剂型，其中，当将其施用于受试者时，将该口服剂型以每千克(kg)受试者体重0.2mg常山酮的剂量施用给受试者时，其可导致受试者血浆中的血浆的最大浓度(C_max)为至少6ng常山酮/毫升(mL)。在一个实施方式中，受试者是哺乳动物。在一个实施方式中，受试者是人类。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症将能够从常山酮的施用中获益。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症为选自纤维化病症、自身免疫性病症、血管疾病、以及癌症中的病症。

在另一方面，本发明提供了一种口服剂型，该口服剂型中包含常山酮，或其药学上可接受的盐，例如，氢溴酸常山酮，该口服剂型用于以每千克(kg)受试者体重施用至少0.05mg常山酮的剂量给予受试者，其中，所述受试者在施用的8个小时内(例如在6个小时内，例如在4个小时内，例如在2个小时内，例如在1个小时内)并没有感觉到肠胃不适(例如，恶心、呕吐、疼痛)。在一个实施方式中，所述剂型是以至少0.1mg/kg的剂量施用于受试者。在一个实施方式中，受试者是哺乳动物。在一个实施方式中，受试者是人类。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症将能够从常山酮的施用中获益。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症为选自纤维化病症、自身免疫性病症、血管疾病、疟疾、以及癌症中的病症。

在另一方面，本发明提供了一种为有此需要的受试者施用有效量的常山酮、或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮的方法，该方法包括施用一种肠包衣包覆的口服剂型，所述的肠包衣包覆的口服剂型含有0.01mg至10mg的常山酮、或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮，其中，所述受试者在施用的8个小时内(例如在6个小时内，例如在4个小时内，例如在2个小时内，例如在1个小时内)并没有感觉到肠胃不适(例如，恶心、呕吐、疼痛)。在一个实施方式中，所述剂型是以至少0.1mg/kg的剂量施用于受试者。在一个实施方式中，受试者是哺乳动物。在一个实施方式中，受试者是人类。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症将能够从常山酮的施用中获益。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症为选自纤维化病症、自身免疫性病症、血管疾病、疟疾、以及癌症中的病症。

在另一方面，本发明提供了一种口服剂型，该口服剂型含有常山酮、或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮，其中，当以0.2毫克(mg)常山酮/千克(kg)的受试者体重的剂量施用于受试者时，可产生至少40ng·hour/mL的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)。在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人类。在某些实施方式中，口服剂型包括肠包衣。

在一方面，本发明提供了一种含有常山酮或其药学上可接受的盐的肠胃外剂型，例如在本文中所描述的典型的肠胃外剂型。在某些实施方式中，常山酮被配置用于皮下施用。在某些实施方式中，当其被配置用于皮下用施用时，是将常山酮或其药学上可接受的盐配置到一种水溶液中。在某些实施方式中，常山酮被配置用于静脉内施用。在某些实施方式中，当其被配置用于静脉内施用时，是将常山酮或其药学上可接受的盐配置到一种水溶液中。在某些实施方式中，使用该剂型对受试者进行治疗，其中所述受试者指的是被确认患有一种病症的受试者，该病症为选自纤维化病症、自身免疫性病症、血管疾病、疟疾、以及癌症中的病症。

在将常山酮或其药学上可接受的盐配置用于肠胃外施用的方法中，所述的常山酮或其药学上可接受的盐是被配置为一种溶液(例如，水溶液)。在某些实施方式中，常山酮或其药学上可接受的盐在溶液中的浓度是从大约0.05毫克/毫升(mg/mL)到大约1毫克/毫升(mg/mL)(例如，从大约0.1毫克/毫升(mg/mL)到大约0.8毫克/毫升(mg/mL),例如，大约0.2毫克/毫升(mg/mL),大约0.3毫克/毫升(mg/mL),大约0.4毫克/毫升(mg/mL),大约0.5毫克/毫升(mg/mL),大约0.6毫克/毫升(mg/mL),大约0.7毫克/毫升(mg/mL),或者大约0.8毫克/毫升(mg/mL))。在某些实施方式中，使用制剂对受试者进行治疗，其中所述受试者指的是被确认患有一种病症的受试者，该病症为选自纤维化病症、自身免疫性病症、血管病症、疟疾、以及癌症中的病症。

在某些实施方式中，当常山酮或其药学上可接受的盐是通过肠胃外进行给药时，所述常山酮或其药学上可接受的盐的施用是以大约0.01mg/kg到大约0.5mg/kg的量进行的，例如，大约0.01mg/kg到大约0.1mg/kg。例如，当所述的常山酮或其药学上可接受的盐是通过皮下施用时，可以大约0.01mg/kg到大约0.05mg/kg(例如，大约0.03mg/kg)内的剂量进行施用。在某些实施方式中，当常山酮或其药学上可接受的盐是通过静脉内进行施用时，可以大约0.01mg/kg到大约0.1mg/kg(例如，大约0.05mg/kg)的量进行施用。在某些实施方式中，使用剂型对受试者进行治疗，其中所述受试者指的是被确认患有一种病症的受试者，该病症为选自纤维化病症、自身免疫性病症、血管疾病、疟疾、以及癌症中的病症。

附图简要说明

附图1A和1B表示的是，包含常山酮的肠包衣包覆的胶囊与包含常山酮的非肠包衣包覆(未包覆)的胶囊分别在模拟胃液和模拟肠液中的溶解百分比。

附图2表示的是，在以0.15mg/kg的剂量施用水溶液后，比格犬血浆中的常山酮的浓度按照时间函数的变化。

附图3表示的是，在以0.1mg/kg的剂量施用非肠包衣包覆的胶囊后，比格犬血浆中的常山酮的浓度按照时间函数的变化。

附图4表示的是，在以0.1mg/kg的剂量施用肠包衣包覆的胶囊后，比格犬血浆中的常山酮的浓度按照时间函数的变化。

附图5表示的是，在以0.2mg/kg的剂量施用非肠包衣包覆的胶囊后，比格犬血浆中常山酮的浓度按照时间函数的变化。

附图6表示的是，当以0.2mg/kg的剂量施用肠包衣包覆的胶囊后，比格犬血浆中常山酮的浓度按照时间函数的变化。

附图7表示的是，用比格犬进行常山酮的口服施用和肠胃外施用研究的研究设计。

附图8是线形图，其描述了在施用口服片剂(～0.15mg/kg)、口服溶液(0.15mg/kg)、皮下用溶液(0.03mg/kg)、或者静脉内溶液(0.05mg/kg)之后，氢溴酸常山酮的平均浓度(±SD)。

具体实施方式

本文所揭示的内容在应用时并不局限于所述的剂型或者所述剂型的制备或施用的特定顺序的细节。本文中所描述的剂型可使用其他的技术进行制备和/或以多种方式施用。此外，在本文中所使用的措辞和术语是出于解释说明的目的，不应该被看作是对本发明的限制。

定义

本文中所使用的术语“药学上可接受的载体或佐剂”指的是，可与本发明的化合物一同被施用于受试者的载体或佐剂，并且，当以足以递送治疗有效量的化合物的剂量进行施用时，所述载体或佐剂不会破坏所述化合物的药理学活性，而且是无毒的。

本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”指的是，所公开化合物的衍生物，其中，对母体化合物进行修饰是通过将现有的酸或碱基团转化为它的盐形式来实现的。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基的无机酸盐或有机酸盐，例如胺；酸性残基的碱盐或有机盐，例如羧酸；以及类似物。本发明的药学上可接受的盐包括常规母体化合物的无毒性盐，例如，通过例如无毒性的无机或有机盐制备的常山酮。本发明的药学上可接受的盐可以由母体化合物通过常规化学方法进行合成，所述母体化合物例如常山酮，其具备碱性或酸性基团。通常，这些盐的制备能够经由，在水中、或在一种有机溶剂中、或在它们二者的混合物中，将这些化合物的游离酸或者游离碱的形式与化学计量的合适的碱或酸进行反应来实现；通常，优选的是非水媒介例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、丙乙醇、或乙腈。适合盐的列表参见Remington’sPharmaceutical Sciences,第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985年,第1418页；以及Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)中所列的盐，在此将它们的全部内容并入本文作为参考。

本文中所使用的术语“药学上可接受的衍生物或前体药物”指的是，化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯盐、或其它的衍生物，例如，氢溴酸盐比方说氢溴酸常山酮，或常山酮乳酸盐，当施用于受试者时，其能够提供(直接或间接)治疗剂。特别有益的衍生物和前体药物是那些，即，当将这样的化合物施用于哺乳动物时(例如，使通过口服施用的化合物更容易被血液吸收)，它们能够增加本发明化合物的生物利用率；或者，当与母体种类相比时，它们能够促进母体化合物传递到生物隔室(例如，脑或淋巴系统)。优选的前体药物包括在本文所述的结构式所示的结构上连接有一种提高水溶性或促进跨肠的内膜活性传输的基团的衍生物。

本文中所使用的术语“口服剂型”指的是，用于向受试者施用试剂(例如，常山酮)的组合物或媒介。典型地，一种口服剂型是通过口腔进行施用，但是，“口服剂型”旨在涵盖可施用于受试者并且可通过膜进行吸收的任何物质，所述膜例如胃肠道的粘膜，其中胃肠道包括例如口腔、食道、胃、小肠、大肠、以及结肠。例如，“口服剂型”包含一种溶液，其能够通过饲管进入到胃中进行施用。“口服剂型”可通过舌下或经颊施用。

本文中所使用的术语“肠胃外剂型”指的是，除了口腔或胃肠道以外，经由其它方式将试剂(例如，常山酮)施用于受试者的组合物或媒介。示例性的施用的肠胃外剂型或方式包括鼻内、经颊、静脉内、肌内、皮下、肠胃内、经粘膜、舌下、眼内、以及局部(例如，静脉内或皮下)。

本文中所使用的术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”指的是，单独地或与第二种化合物一起地将化合物应用或施用至例如受试者中；或者，将所述化合物应用或施用到受试者的分离的组织或细胞(例如，细胞系)，从而具有治愈，修复，减轻，抒解，改变，补救，改良，改善，或影响此病症、此病症的症状、或朝此病症发展倾向的目的(例如，用于最小化所述病症的至少一种症状，或者用于延缓所述病症的至少一种症状的发作)，其中所述受试者例如那些具有病症(例如，在本文中所描述的病症)、疾病的症状、或者具有朝这种病症发展倾向的受试者。

本文中所使用的短语“治疗一种病症的有效量的化合物”或“治疗有效量”指的是，单剂量或多剂量施用于受试者时，超出未经该治疗所预期之外，可有效治愈、减轻、舒解、或改善所述具有病症的受试者的化合物的量。

本文中所使用的术语“可溶解的”指的是，当将化合物或组合物置于较大比例的溶剂中，即，当所述化合物或组合物是以溶剂：将化合物或组合物(wt/wt)以至少10:1的比例置于溶剂中时，所述化合物或组合物的至少50％(wt/wt)、例如70％、例如80％、例如90％、例如98％，会在120分钟内进入到溶液中。

如本文所使用的，术语“受试者”指的是包括人类和非人类的动物。示例性的人类受试者指的是包括具有一种病症比方说在本文中所描述的病症的人类受试者，或者正常的受试者。本发明所述的术语“非人类的动物”包括所有的脊椎动物，例如非哺乳类动物(如鸡、两栖类动物、爬行类动物)和哺乳动物(如，非人类的灵长类动物、家养和/或农业上有用的动物比如羊、比格犬、猫、牛、猪等)。

剂型和给药方案

口服的剂型和给药方案

本发明描述的是一种口服剂型，其包含常山酮或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮，例如，包含常山酮的固体口服剂型，例如，包含常山酮的肠包衣包覆的固体口服剂型。口服剂型可被应用，例如，应用于已经被确认具有病症的受试者的治疗中，所述的病症例如肌营养不良、疟疾、或癌症。本文中还描述了使用这些口服剂型来治疗受试者的方法，例如，治疗已确认为患有肌营养不良症或癌症的受试者。尽管已知常山酮的口服施用相关的毒性，并且已知了常山酮在碱性环境中的不稳定性，但是所公开的剂型(例如，口服剂型)可造成常山酮的峰值血浆浓度(C_max)的升高，从而降低或消除在早期临床研究中观察到的副作用，例如恶心和呕吐。

在另一方面，口服剂型指的是包含可溶解于碱性溶液中(例如，pH大于6.8)的常山酮、或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮，其中，不超过10％的口服剂型可被溶解到酸性溶液(例如，pH小于6.8)中。在一个实施方式中，口服剂型包括0.01mg到10mg的常山酮、或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮。在一个实施方式中，口服剂型包括0.1mg到1mg的常山酮、或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮。在一个实施方式中，常山酮的药学上可接受的盐是氢溴酸常山酮。在一个实施方式中，口服剂型指的是肠包衣包覆的口服剂型。在一个实施方式中，肠包衣是聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)。

在另一方面，本发明提供了一种用于为有此需要的患者治疗病症的方法，所述方法包括施用一种肠包衣包覆的口服剂型，其中，所述肠包衣包覆的口服剂型含有0.01mg至10mg的常山酮、或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮，从而对病症进行治疗。在一个实施方式中，口服剂型包含0.05mg至1mg的常山酮、或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮。在一个实施方式中，常山酮的药学上可接受的盐是氢溴酸常山酮。在一个实施方式中，口服剂型指的是一种肠包衣包覆的固体口服剂型。在一个实施方式中，肠包衣包括聚(甲基丙烯酸－共－丙烯酸乙酯)。在一个实施方式中，病症指的是肌肉骨骼病症。在一个实施方式中，肌肉骨骼病症是肌营养不良症。在一个实施方式中，肌营养不良症是指可选自由杜兴氏型肌营养不良症、贝克尔氏型肌营养不良症、Emery-Dreifuss型肌营养不良症、肢节型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、肌强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、远端型肌营养不良症、以及先天性肌营养不良症所组成的组中的病症。在一个实施方式中，肌营养不良症是杜兴氏型肌营养不良症。在一个实施方式中，病症是癌症。在一个实施方式中，病症是转移性癌症。在一个实施方式中，病症是寄生虫病症，例如疟疾。在一个实施方式中，病症是纤维化疾病，例如硬皮病。在一个实施方式中，病症是自身免疫性疾病，例如多发性硬化病。

在另一方面，本发明描述的是口服剂型，该口服剂型包含常山酮、或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮，其中，当将其施用于受试者时，将该口服剂型以每千克(kg)受试者体重0.075mg常山酮的剂量施用给受试者时，其可导致受试者血浆中的血浆的最大浓度(C_max)为至少3ng常山酮/毫升(mL)。在一个实施方式中，受试者是哺乳动物。在一个实施方式中，受试者是人类。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症将能够从常山酮的施用中获益。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症为选自纤维化病症、自身免疫性病症、血管疾病、寄生虫病症如疟疾、以及癌症中的病症。

在另一方面，包含常山酮的口服剂型，将该口服剂型以每千克(kg)受试者体重0.2mg常山酮的剂量施用给受试者时，其可导致受试者血浆中的血浆的最大浓度(C_max)为至少6ng常山酮/毫升(mL)。在一个实施方式中，受试者是哺乳动物。在一个实施方式中，受试者是人类。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症将能够从常山酮的施用中获益。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症为选自纤维化病症、自身免疫性病症、血管疾病、寄生虫病症如疟疾、以及癌症中的病症。

在另一方面，本发明提供了一种口服剂型，该口服剂型包含常山酮、或其药学上可接受的盐如氢溴酸常山酮，其以每千克(kg)受试者体重施用至少0.05mg常山酮的剂量给予受试者，其中，所述受试者在施用的8个小时内(例如在6个小时内，例如在4个小时内，例如在2个小时内，例如在1个小时内)并没有感觉到肠胃不适(例如，恶心、呕吐、疼痛)。在一个实施方式中，剂型是以至少0.1毫克/千克(mg/kg)的剂量施用于受试者。在一个实施方式中，受试者是哺乳动物。在一个实施方式中，受试者是人类。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症将能够从常山酮的施用中获益。在一个实施方式中，受试者指的是已经被确认患有一种病症的受试者，该病症为选自纤维化病症、自身免疫性病症、血管疾病、寄生虫病症如疟疾、以及癌症中的病症。

一种口服剂型，例如，本发明所述的口服剂型，可以每日一次、每日二次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、或每日更多次进行施用。一种给药方案可持续一周、两周、一个月或更长。在某些实施方式中，口服剂型以每日两次施用持续两周或更长时间。

本发明所述的口服剂型，例如，肠包衣包覆的固体剂型，可与一种或多种活性物质或其它的治疗方案结合施用。所述口服剂型可以与一种或多种活性物质或其它的治疗方案同时地或顺序地进行施用。所述口服剂型通过交错的方式进行施用，例如，每一种药物每日服用两次，在每种不同的药物施用之间间隔六小时。在某些实施方式中，本发明所述的口服剂型可以与抗呕吐剂(例如，米氮平)一起同时施用。本发明所述的口服剂型可与其它治疗化合物一起施用，所述的其它治疗化合物例如是抗炎制剂、抗病毒制剂、抗癌制剂、或抗纤维化制剂。

肠胃外剂型及给药方案

在一方面本发明提供了一种常山酮或其药学上可接受的盐的肠胃外剂型，例如在本文中所描述的示例性的肠胃外剂型。在某些实施方式中，常山酮可被配制用于皮下施用。在某些实施方式中，当其被配制用于皮下施用时，将所述常山酮或其药学上可接受的盐配制于一种水溶液中。在某些实施方式中，常山酮可被配制用于静脉内施用。在某些实施方式中，当其被配制用于静脉内施用时，可将所述常山酮或其药学上可接受的盐配制于一种水溶液中。

在将常山酮或其药学上可接受的盐经配制用于肠胃外施用的方法中，其中所述的常山酮或其药学上可接受的盐被配制为溶液(例如，水溶液)。在某些实施方式中，常山酮或其药学上可接受的盐在溶液中的浓度为大约0.05毫克/毫升(mg/mL)至大约1毫克/毫升(mg/mL)(例如，大约0.1毫克/毫升(毫克/毫升(mg/mL))至大约0.8毫克/毫升(mg/mL)，比如大约0.2毫克/毫升(mg/mL)、大约0.3毫克/毫升(mg/mL)、大约0.4毫克/毫升(mg/mL)、大约0.5毫克/毫升(mg/mL)、大约0.6毫克/毫升(mg/mL)、大约0.7毫克/毫升(mg/mL)、或者大约0.8毫克/毫升(mg/mL))。

在某些实施方式中，当所述常山酮或其药学上可接受的盐经肠胃外给药时，以大约0.01毫克/毫升(mg/mL)至大约0.5毫克/毫升(mg/mL)的剂量，例如大约0.01毫克/毫升(mg/mL)至大约0.1毫克/毫升(mg/mL)的剂量，施用所述常山酮或其药学上可接受的盐。例如，当常山酮或其药学上可接受的盐进行皮下施用时，其能够以大约0.01毫克/毫升(mg/mL)至大约0.05毫克/毫升(mg/mL)(例如，大约0.03毫克/毫升(mg/mL))的剂量进行给药。在某些实施方式中，当所述常山酮或其药学上可接受的盐经静脉内给药时，所述的常山酮或其药学上可接受的盐能够以大约0.01毫克/毫升(mg/mL)至大约0.1毫克/毫升(mg/mL)(例如，大约0.05毫克/毫升(mg/mL))的剂量进行给药。在一个实施方式中，受试者正在接受肌肉骨骼病症的治疗。在一个实施方式中，肌肉骨骼病症为肌营养不良症。在一个实施方式中，肌营养不良症指的是可选自由杜兴氏型肌营养不良症、贝克尔氏型肌营养不良症、Emery-Dreifus型肌营养不良症、肢节型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、肌强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、远端型肌营养不良症、以及先天性肌营养不良症所组成的组中的病症。在一个实施方式中，肌营养不良症是杜兴氏型肌营养不良症。在一个实施方式中，受试者正在接受癌症的治疗。在一个实施方式中，所述病症是转移性癌症。在一个实施方式中，所述病症是寄生虫病症，例如疟疾。在一个实施方式中，所述病症是纤维化疾病，例如硬皮病。在一个实施方式中，所述病症是自身免疫性疾病，例如多发性硬化病。

常山酮

喹唑啉酮衍生物已经被使用了一段时间，用以治疗多种病症，例如，肠道寄生虫疾病，比方说球虫病。常山酮，即(7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮)，最初分离自植物常山(Dichroa febrifuga)的一种植物生物碱的类似物，是用作抑球虫剂的最广泛的喹唑啉酮衍生物。美国专利号4,824,847；美国专利号4,855,299；美国专利号4,861,758；和美国专利号5,215,993的专利，这里它们的全部内容作为参考在此经引用全文并入到本文中，所有这些美国专利均涉及常山酮的杀球虫(coccidiocidal)特性。

除了杀球虫(coccidiocidal)特性之外，近来已经发现，喹唑啉酮衍生物例如，常山酮，能够抑制胶原蛋白的合成，并且可有效治疗如硬皮症和移植物抗宿主疾病(GVHD)这样的症状。参见，例如，专利号为5,449,678的美国专利，其在此被引入其全部作为参考。此外，专利号为5,891,879的美国专利，其在此被引入其全部作为参考，公开了喹唑啉酮衍生物，例如常山酮，对治疗再狭窄及其它形式的血管疾病是有效的。

含有常山酮的药物组合物，包括口服剂型，在治疗这些病症以及疟疾的尝试中已经进行施用。参见Jiang等人的“AntimalarialActivities and Therapeutic Properties of Febrifugine Analogs”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2005年3月，第1169-1176页。但是，常山酮还未获得商业上的成功，原因在于，常山酮在胃肠道中不耐受。例如，Jiang等人指出，在施用了5mg/kg剂量的常山酮的小鼠体内有大面积的胃肠道损伤，例如，肠出血。与之相反的，常山酮经皮下施用的小鼠并没有经历相同水平的胃肠道损伤，但是，由于常山酮在经皮下施用时会更具有毒性，所以可允许施用的剂量变得很小，因而是无功效的。

在美国专利公开第20070184082号及美国专利公开第20050208134号专利中都公开了与常山酮施用相关的其它的内容，上述两篇美国专利公开都以引用的方式全文并入本申请中。

口服制剂

除常山酮之外，口服剂型可包括一种药学上可接受的载体，并且可任选地进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，举例来说，例如，粘合剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、调味剂、和添味剂。

药学上可接受的载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或人工合成油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述口服剂型是液体时，水是一种优选的载体。也可以将盐溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液作为液体载体使用。口服剂型可通过本领域公知的方法来生产，所述方法例如常规混合、溶解、制粒、表面沉积、包糖衣、研磨、乳化、包囊、包埋或冻干方法。进一步的用于活性成分的配制和施用的技术可在最新版本的“Remington's Pharmaceutical Sciences”(MackPublishing Co.,Easton,Pa.)中找到，其如同在此完整的阐述一样通过引用的方式全文并入到此。对于在本发明中应用的口服剂型，因而能够使用包括赋形剂和辅剂的一种或多种药学上可接受的载体，以常规方式进行生产，所述包括赋形剂和辅剂的一种或多种药学上可接受的载体有利于将活性成分加工成药学上可使用的制剂。

对于口服施用而言，活性成分，例如常山酮比方说氢溴酸常山酮，可容易地通过将所述活性成分与本领域公知的药学上可接受的载体进行组合从而进行配制。这些载体能够将本发明记载的活性成分配制成用于患者口服摄取的形式，如片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、粉末或颗粒、在水或非液体媒介中的悬浮液或溶液等。口服应用的药物制剂可以使用固体赋形剂来制备，如果需要的话，在加入适宜的佐剂后，任选地对所获得的混合物进行研磨，并将混合物制粒，从而得到片剂或糖衣剂的剂芯。合适的赋形剂例如稠化剂、稀释剂、调味剂、分散剂、乳化剂、粘合剂、或防腐剂，可能是其所需要的。

为糖衣剂的剂芯提供合适的包衣。为了实现该目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、胶漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣剂包衣中，用于对活性成分剂量的不同组合进行鉴别或对对活性成分剂量的不同组合进行表征。

可口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂制成的软的、密封的胶囊，所述增塑剂例如是甘油或山梨醇。所述的推入配合式胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁、以及任选的稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，可将活性成分溶解或悬浮到合适的液体中比如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇中。此外，也可加入稳定剂。所有口服施用的制剂都应当具有以适用于所选择的使用途径所需的剂量。

所述剂量可以随着所采用的剂型和所利用的施用途径而变化。精确的配方、给药途径和剂量可由医生个人根据患者的状况来选择。(参见，如，Fingl等人，1975年，“The PharmacologicalBasis of Therapeutics”，Ch.1p.1)。低于或高于上文所述的剂量可能是需要的。对于任何特定的受试者而言，具体的剂量和治疗方案将取决于多种因素，所述多种因素包括所使用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，排泄速率，药物组合，疾病的严重程度和病程，症状或综合症，受试者对疾病、症状或综合症的意向，以及主治医师的判断。

一旦受试者的病症有所改善，如果又必要的话，可以施用已维持一定剂量的本发明化合物、组合物或联合物。随后，当所述症状已经减轻至所期望的水平时，可将所施用的剂量或频率或它们两者作为症状的函数减少至能够用以维持这种改善的病症的水平。但是，只要疾病的症状有任何复发，那么受试者就需要接受长期的间歇治疗。

如果希望的话，口服剂型可以存在于包装或配药装置中，例如FDA批准的试剂盒中，其可以包括含有活性成分的一种或多种单元剂型。例如，所述包装可包括金属或塑料箔片，如泡罩包装。所述包装或配药装置可以附带有使用说明书。所述包装或配药装置也可以附带有与容器相关的注意事项说明，该注意事项以由政府部门控制药物生产、使用或销售的规定的形式呈现，该注意事项反映了有关部门批准的组合物形式或人或兽用施用形式。例如，这些注意事项可以是美国食品与药物监督管理局批准的处方药物的标签，或者是所批准的产品插页。

肠包衣

多年来一直使用肠包衣来延缓从剂型中释放药物。依据其组成和/或厚度，肠包衣对酸性胃液具有耐受性，但是其在肠道中的较高的pH下可溶。因此，肠包衣包覆的剂型不会在酸性胃液中释放药物，但是药物在所述酸性胃液中是易于降解的。所述肠包衣聚合物可选择那些在小肠的上部或者在小肠较后的部分中存在的pH下可溶的聚合物，并且因此药物的释放由于将制剂运输至小肠的这些部分所需要的时间而被延迟。多种肠包衣在本领域中是公知的，它们包括但不限于，蜡、虫胶、聚合物、以及植物纤维。具体的肠包衣包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、藻酸钠、和硬脂酸。肠包衣可通过应用多种本领域已知的技术从而被应用于固体口服剂型，如胶囊或片剂，所述多种本领域已知的技术例如喷涂包覆或锅式包覆。在某些实施方式中，肠包衣可以是：甲基纤维素；乙基纤维素，羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧甲基纤维素钠；琼脂；槐树豆胶；藻酸盐；糖浆；甘露糖和半乳糖的多糖；壳聚糖；改性淀粉；脂肪族的聚(酯)；聚酸酐；聚甲基丙烯酸羟乙酯甲基丙烯酸酯(PHEMA)；交联的聚乙烯醇(PVA)；交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚环氧乙烷(PEO)；聚丙烯酰胺(PA)；聚乙二醇(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；聚乳酸(PLA)；聚乙醇酸(PGA)；聚己酸内酯(PCL)；聚酸酐；聚原酸酯；聚乙烯醋酸乙烯酯(PVA)；聚二甲基硅氧烷(PDS)；聚醚氨基甲酸酯(PEU)；聚氯乙烯(PVC)；醋酸纤维素(CA)；乙基纤维素(EC)；聚卡波非；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸；黄芪胶；甲基纤维素；果胶；黄原胶；瓜尔胶；以及，刺梧桐树胶。

肠胃外制剂

在某些实施方式中，常山酮或其药学上可接受的盐被配制用于肠胃外施用，其含有常山酮或其药学上可接受的盐、以及一种适用于肠胃外施用的药用赋形剂。示例性的肠胃外施用形式包括静脉内施用、动脉内施用、经皮下施用、肌肉内施用、血管内施用、腹膜内施用、或输注施用。

所述的常山酮或其药学上可接受的盐可结合与其中用于注射施用的形式，包括水或油的悬浮液、或乳浊液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液，以及类似的药用载体。

通常也将盐水溶液用于注射。示例性的赋形剂包括乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、环糊精衍生物、以及植物油。

无菌可注射溶液的制备可通过将所需要的量的常山酮或其药学上可接受的盐掺入到具有一种或多种赋形剂的合适溶剂中，接着进行过滤灭菌。分散体是通过将无菌的常山酮或其药学上可接受的盐掺入到一种无菌载体中进行制备的。可注射制剂可通过下述方式进行灭菌，例如，通过用细菌截留过滤器进行过滤，或者通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，这种无菌固体组合物在使用之前可以溶解或分散到无菌水或其它的无菌可注射媒介中。可注射组合物可以含有大约0.1％w/w到大约5％w/w的本发明所公开的化合物。

病症

常山酮或其药学上可接受的盐的制剂(例如，本文所描述的口服剂型或本文所描述的肠胃外剂型)能够用于治疗多种病症，例如，本发明中所述的病症。通常情况下，受试者，其已经被确认患有肌肉骨骼病症、与胶原蛋白的形成相关的病症、或者与血管形成相关的或者由血管形成促使的病症，例如转移性癌症、或自身免疫性疾病，那么这样的受试者就可从含有常山酮的口服剂型的给药中获益。

纤维化病症

正如Pines等人，Gen.Pharmac.，第30卷，第4期，445-450页(1998)中所公开的那样，渐进性纤维增殖型疾病例如肝硬化、肺和肾纤维化、硬皮病等，可表现出结缔组织过度形成，导致正常组织的结构和功能的损伤。所述纤维化反应被认为涉及组织细胞的应激反应，这种组织细胞的应激反应导致增殖增强，以及细胞外基质(ECM)沉积。发现胶原蛋白是纤维化损伤合成中的主要ECM分子。在某些情况下，例如在肺和肾的纤维化症中，成纤维细胞被认为是起到关键作用(Rodemann和Bamberg,1995年；Rodemann等人，1996年)。在正常的肝脏和损伤的肝脏中，其它的驻留细胞，例如星状细胞，已经被发现是胶原蛋白和其它ECM分子的细胞来源(Friedman,1993年)。通常可由此认识到，对于这些疾病的大多数治疗方法在不可抗拒的病情进展中的效果很小。此外，在很多这种疾病中，一种慢性炎症过程可能为纤维形成提供连续刺激。

除了具有过量胶原蛋白沉积的纤维化疾病之外，正常的伤口愈合涉及瘢痕和纤维化组织的形成，其主要由胶原原纤维构成。胶原蛋白分子在细胞外空间内是纤维单元或超分子结构整体的一部分，作为多种结缔组织的主要成分的功能。虽然中等程度的纤维组织有利于伤口修复，但是纤维材料常常过量的积聚，并且会损害受影响组织的正常功能。这种胶原蛋白的过量积聚在烧伤或外伤性损伤之后的皮肤的瘢痕方面是一种重要的情况(Zhang等人，1995b)，其在瘢痕疙瘩方面也是重要的情况(Friedman等人，1993年)。作为肠梗阻(Menzies,1993年；Weibel和Manjo,1973年)，妇女不孕症(Monk等人，1994年)，以及在之后的循环操作期间的困难(Yaffe等人，1980年)的主要原因，术后粘连的形成是过量胶原蛋白积聚结果的另一个实例。

肌营养不良症

肌纤维化是一种经常发生在患病的或受损伤的肌肉中的现象。它的特征在于纤维组织的过度生长，其通常是由身体试图从损伤中恢复因而造成的。纤维化会损害肌肉的功能，并且会造成无力。肌肉功能丧失的量通常随着纤维化程度而增加。纤维化通常是渐进的，并且能够促使患者无能力完成普通的独立生活任务，例如抓取物体或者行走。纤维化通常是肌营养不良的结果，此外也由于其他的病痛所导致，例如神经性萎缩，由神经接触肌肉的损失所引起的肌肉组织的降解。对于某些类型的肌营养不良症来说，例如杜兴氏型肌营养不良症，纤维化可通过影响隔膜(隔膜是一种骨骼肌，其是自主的而不是非自主的)的肌肉而导致死亡。

肌营养不良是一组异质的遗传病症，其通过肌肉强度和完整性的渐进性损失进行表征。营养不良的肌肉在肌纤维尺寸、结缔组织和脂肪组织的浸润、以及中央分布的细胞核方面现实改变。这些纤维的膜是脆性的，并且出现大量的损伤，从而导致坏死和肌肉萎缩。肌营养不良的患者，特别是贝克尔氏型肌营养不良症(BMD)和杜兴氏型肌营养不良症(DMD)的患者，常常会由于疾病的发展而遭受越来越多的骨骼肌纤维化。

肌营养不良最常见的形式是X-链隐形的和杜兴氏型肌营养不良症(DMD)，一种严重刺穿等位基因的临床表现且其影响了出生时存活男性的1/3500；大约三分之一病例的发生是由于胎儿中的新发生突变(Emery AE.(1991)Neuromusc.Disord.1:19-29)。通常所述疾病在4岁到5岁以及到8岁到10岁时被诊断出来，状况的恶化会使患者必须使用轮椅。在他们十多岁时，神经和心血管疾病的进一步症状会变得明显。肌肉退化的恶化及日益加重的临床症状，会导致患者在二十多岁的时候死亡，典型的是由于隔膜纤维化形成的心肺病发症所导致的结果。

DMD的患者死亡，呼吸衰竭和心脏衰竭的主要原因，是由于受纤维化严重影响的隔膜和心肌肌肉的衰弱所导致的(Finsterer,(2003)Cardiology 99:1-19)。纤维化的特征在于，在胞外基质(ECM)成分特别是I型胶原蛋白的增加。在DMD以及先天性肌营养不良(CMD)二者中，可以在骨骼肌中观察到I型和III型胶原蛋白的增加((Hantai等人，(1985)Connect TissueRes.13:273-81，和Dunace等人，(1980)Nature 284:470-472)，导致了与肌肉破坏有关的纤维化(Zhao等人，(2003)J.Patho.201:149-59)。DMD中的心脏损害的病理学特征在于，以左心室的后侧壁为中心的心肌的退化和纤维化，这可能是由于肌成纤维细胞活性。

与DMD相比，BMD的症状较轻，其特征在于，腿和骨盆的渐进性肌肉无力，这也是由于肌肉的纤维化(虽然对于BMD而言，骨骼肌会受到更多的影响)。纤维化的发展往往造成越来越多的活动能力损失以及预期寿命减少。在某些时候，患者可能会变得太虚弱而无法行走，并且会使用轮椅。

BMD和DMD二者都与肌营养不良蛋白基因的缺陷有关，这些基因是用于肌营养不良蛋白的形成所需的，其是肌营养不良蛋白－糖蛋白复合物的重要组成部分。DMD的特征在于，在骨骼肌中几乎不存在肌营养不良蛋白，反之，BMD是由于在相同基因中不同的突变所造成的，从而导致减少的或受损的肌营养不良蛋白。某些肌营养不良蛋白的存在可保护那些具有BMD的肌肉，从而使得其免受与DMD的患者那样严重的退化或者与DMD的患者那样快的退化。

正如在美国专利申请第2010/0144766中所描述的，该美国专利公开已经以引用的方式全文并入本申请中，常山酮已经被证明可有效的用于改善肌肉的生理机能，和/或降低在mdx小鼠中肌肉再生的压力，其中mdx小鼠是已知的用于研究肌营养不良症(例如杜兴氏型肌营养不良症)的鼠类模型。

血管疾病

动脉粥样硬化的发病机理涉及巨噬细胞渗入的以及包埋到粘附性糖蛋白、蛋白多糖和胶原蛋白的细胞外基质(ECM)中的平滑肌细胞(SMCs)的异常迁移和增殖，参见V.Fuster等人，"The Pathogenesis of Coronary Artery Disease and the AcuteCoronary Syndromes,"New Eng.J.Med.,Vol.326，第242-250页，1992年；R.Ross,"The Pathogenesis of Atherosclerosis:APerspective for the 1990's,"Nature,Vol.362,第801-809页，1993年。在生理条件下，大部分的动脉平滑肌细胞会维持在Go阶段，并且细胞生长是通过内源性增殖刺激因子和增殖抑制因子之间的平衡进行控制的。由于动脉粥样硬化影响因子(即，高血压、高脂蛋白血症、糖尿病)产生的下述内皮细胞损伤，血小板和非血小板源性生长因子和细胞因子可被释放，并且刺激单核细胞和SMC的迁移以及SMC的增殖(V.Fuster等人，ibid.；R.Ross,ibid.)。这些生长因子涉及血小板源性生长因子(PDGF)(参见G.A.A.Ferns等人，"Inhibition of Neoinitmal Smooth MuscleAccumulation after Angioplasty by an Antibody to PDGF,"Science,Vol.253,第1129-1132页(1991))、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(参见V.Lindner等人，"Role of Basic Fibroblast GrowthFactor in Vascular Lesion Formation"Circ.Res.,Vol.68,第106-113页(1991))、以及白介素－1(IL-1)(参见H.Loppnow和P.Libby,"Proliferating or Interleukin-1Activated HumanVascular Smooth Muscle Cells Secrete Copious Interleukin 6"J.Clin.Invest.,Vol.85,第731-738页(1990))。

巨噬细胞和血小板同时也释放酶(即，弹性蛋白酶、胶原酶、乙酰肝素酶)，其可消化ECM的多种成分并可释放bFGF和可能的其它生长因子(TGFB)，其被存储在基底膜和ECM中(参见I.Vlodavsky等人，"Extracellylar Matrix-bound Growth Factors,Enzymes and Plasma Proteins"in:Molecular and Cellular Aspectsof Basement Membranes,Monographs in Cell Biology,D.H.Rohrbach and R.Timpl,Eds.,Academic Press,New York,N.Y.,U.S.A.,第327-346页(1993))。对SMCs的有效生长促进活性也是由凝血酶所产生的，在某些情况下，其可能存在于血管壁上(参见R.Bar-Shavit等人，"Thrombin Immobilized to ExtracellularMatrix Is a Mitogen for Vascular Smooth Muscle Cells:Non-Enzymatic Mode of Action,"Cell Reg.,Vol.1,第453-463页(1990)；S.M.Schwartz,"Serum-Derived Growth Factor isThrombin？"J.Clin.Invest.,Vol.91,第4页(1993))。由这些生长因子的生长促进活性所干扰的分子可能会降低动脉粥样硬化过程的进程。

在经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)之后，用以对内皮损伤应答的动脉平滑肌细胞(SMC)的增殖是冠状动脉的再狭窄过程中的基本事件(V.Fuster等人，ibid)。冠状动脉搭桥手术或血管成形术被应用于重新打开由于心脏病而变窄的冠状动脉。在上述两个过程中的主要问题在于大约30％的接受了血管成形术的患者以及大约10％的接受了搭桥手术的患者的动脉会迅速再闭合。血管平滑肌细胞(SMC)通常是通过动脉的光滑内衬得到保护，其由血管内皮细胞构成。但是，在搭桥手术或血管成形术之后，平滑肌细胞(SMC)常常会暴露出来。在徒劳的努力用以修复伤口时，细胞会增殖并堵塞动脉。

正如第5,891,879号美国专利所述的，该专利已在此被引入其全部作为参考，常山酮已经显示出对于抑制各种生长因子的活性是有效的，所述生长因子包括bFGF，并且可抑制血管平滑肌细胞(SMC)和成纤维细胞的自分泌生长。此外还显示出，常山酮能够用于抑制平滑肌细胞(SMC)的增殖，从而提供一种有效的策略用来对动脉粥样硬化、冠状动脉血管成形术后再狭窄、以及在大隐静脉移植物中的内膜增生的致病机理进行抑制。

血管生成

病理情况存在于控制机制被打破以及血管不受控制的生长经释放中，其中当所述控制机制正常运行时可抑制血管生成。所得到的过量新血管的形成是产生若干的所谓“血管生成疾病”的基础(J.Folkman,"Angiogenesis in Cancer,Vascular,Rheumatoidand Other Diseases,"Nature Medicine,Vol.1,第27-31页(1995))。一组血管生成疾病包括视网膜病变，其以血管过度生长到视网膜为特征，从而会导致视力障碍并最终导致失明(J.Folkman,ibid.(1995))。

但是，在其中血管生成起着至关重要的作用的最具破坏性的疾病指的是实体肿瘤的发展和传播，例如转移。现在已为众人接受的是，肿瘤一旦发生，任何肿瘤细胞数量的增加都必须以聚集于肿瘤的新血管生成为先导，并且为肿瘤供应氧气及营养(J.Folkman.ibid.(1985)；J.Folkman,"What Is the Evidence thatTumors Are Angiogenesis Dependent？"J.Natl.Cancer Inst.,Vol.82,第4-6页(1989)；N.Weidner等人，"Tumor Angiogenesis Correlateswith Metastasis in Invasive Prostate Carcinoma,"Amer.J.Pathol.,Vol.143,第401-409页(1993))。因此，一旦阻止伴随血管生成的程序被激活，那么肿瘤可能会维持无害的，并且被局限到其来源组织。

由于在肿瘤发展中的血管生成依赖性步骤是所有致病因素的实体肿瘤所具备的，因此抑制与肿瘤相关的血管生成的能力在对抗癌症时是一种有前途的方法(参见M.S.O'Reilly等人，"ANovel Angiogenesis Inhibitor that Mediates the Suppression ofMetastases by a Lewis Lung Carcinoma,"Cell,Vol.79,第316-328页(1994))。大量的实验证据支持一种假说，即肿瘤血管生成对于实体肿瘤的生长和转移来说是基本要求(参见J.Folkman,ibid.(1989)；N.Weidner等人，ibid.(1993):M.S.O'Reilly等人，ibid.(1994)；N.Weidner等人，"Tumor Angiogenesis andMetastasis--Correlation in Invasive Breast Carcinoma,"N.Eng.J.Med.,Vol.324,第1-8页(1991))。实际上，直至新血管生成发生之后，大多数的实体肿瘤甚至不是临床上可检测的，新血管生成在实体肿瘤方面的又到是通过一种活多种血管生成因子介导的(参见J.Folkman,ibid.(1987)；J.Folkman and Y.Shing,ibid.(1992))。其次，用于对血管增殖及渗透到给定器官进行抑制的能力具有治疗其它疾病的潜在性，这在医学上具有极其重要的重要性。

持续的血管生成还可以在多种病理状态中观察到，例如关节炎、牛皮廯、糖尿病性视网膜病、慢性炎症、硬皮病、血管瘤、晶状体后纤维组织形成以及血友病关节中的不异常毛细血管增殖、延长的经期和出血、以及女性生殖系统的其它疾病(J.Folkman,ibid.(1995)；J.W.Miller等，"Vascular EndothelialGrowth Factor/Vascular Permeability Factor Is Temporarily andPartially Correlated with Ocular Angiogenesis in a Primate Model,"J.Pathol.,Vol.145,第574-584页(1994)；A.P.Adamis等人，"Increased Vascular Endothelial Growth Factor Levels in theVitreous of Eyes with Proliferative Diabetic Retinopathy,"Amer.J.Ophthal.,Vol.118,第445-450页(1994)；K.Takahashi等人，"Cellular Markers that Distinguish the Phases of Hemangiomaduring Infancy and Childhood,"J.Clin.Invest.,Vol.93,第2357-2364页(1994)；D.J.Peacock等人，"Angiogenesis InhibitionSuppresses Collagen Arthritis,"J.Exp.Med.,Vol.175,第1135-1138页(1992)；B.J.Nickoloff等人，"Aberrant Production ofInterleukin-8and Thrombospondin-1by Psoriatic KeratinocytesMediates Angiogenesis,"Amer.J.Pathol.,Vol.44,第820-828页(1994)；J.Folkman,"Angiogenesis in Female Reproductive Organs,"in:Steroid Hormones and Uterine Bleeding,N.J.Alexander and C.d'Arcangues,Eds.,American Association for the Advancement ofScience Press,Washington,D.C.,U.S.A.,第144-158页(1992))。

在上文中提到的多种异常中，无节制的新毛细血管的生长本身促进了疾病的过程。例如，在关节炎中，新毛细血管可能入侵并破坏关节软骨。在糖尿病中，在眼中的新毛细血管出血并造成失明。还可能的是，某些发育的疾病可能是由于血管生成异常，例如肠闭锁、血管畸形、以及单侧脸部萎缩症(J.Folkman,ibid.(1995))。

正如在第6,090,814号美国专利所述的，其在此被引入其全部内容作为参考，常山酮已经被证明是在细胞系中的一种有效的血管生成抑制剂。常山酮还被指出在低浓度下是人类平滑肌肿瘤细胞中的DNA合成的强效抑制剂，无论是否所述细胞是由血清或者是通过有效的生长促进因子例如HB-EGF进行刺激。

疟疾

疟疾是一种感染性疾病，其是由4种原生寄生虫所引起的：恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)；间日疟原虫(Plasmodiumvivax)；卵形疟原虫(Plasmodium ovale)；伯氏疟原虫(Plasmodiumberghei)；以及疟原虫疟疾(Plasmodium malaria)。上述四种寄生虫通常是通过感染的雌性疟蚊的叮咬进行传播。疟疾在世界上的很多地方的一种问题，并且，在过去的几十年中，疟疾的负担在不断地增长。据估计，每年有1到3亿人死于疟疾—大部分是年龄在5岁以下的儿童。这种疟疾死亡率的增长部分上是由于恶性疟原虫，其是最致命的疟疾寄生虫，已经获得了对多数可应用的抗疟疾药具有抗药性。

根据在Jiang,S.等人在Antimicrobial Agents andChemotherapy 49(3):1169-1176,2005中所述的，其在此被引入其全部内容作为参考，常山酮已经被证明可将寄生虫血症减少至不可检测的水平，并且在伯氏疟原虫感染的小鼠中表现出治疗效果。因此，含有常山酮或其药学上可接受的盐(例如，氢溴酸常山酮)的口服剂型可被用于治疗与疟原虫相关的疾病，例如疟疾。因此，本发明所给出的是用于预防或治疗在需要这样的治疗的受试者中的疟疾的方法，该方法包括为受试者使用治疗有效量的含有常山酮含有常山酮或其药学上可接受的盐(例如，氢溴酸常山酮)的口服剂型。

自身免疫疾病及免疫相关病症

示例性的自身免疫性疾病和免疫相关病症包括那些呼吸道的病症，如气道阻塞性疾病，包括：慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如，不可逆转的COPD)；哮喘{如，支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，特别是慢性哮喘或顽固性哮喘(例如，后期哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸细胞性支气管炎}；急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎或者慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性炎包括神经性鼻炎(花粉症)或血管运动性鼻炎；结节病；农民肺及相关疾病；鼻息肉；纤维化肺、特发性间质性肺炎、镇咳活性、与气道炎性病症或医源性诱导的咳嗽相关的慢性咳嗽的治疗。示例性的骨骼和关节的关节炎的自身免疫性疾病和免疫相关病症包括风湿性的、感染的、自身免疫的、血清阴性脊柱关节病(如，强直性脊柱炎、银屑病关节炎或赖特(Reiter)疾病)、贝赫切特氏疾病、舍格伦氏综合征、或系统性硬化症。示例性的皮肤和眼睛的自身免疫性疾病和免疫相关病症包括牛皮癣、特异性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎，皮脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病、血管炎红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、色素层炎、斑性脱发或春季结膜炎。示例性的GI道失调相关的自身免疫性疾病和免疫相关病症包括腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、易激性肠疾病或者具有来自肠道的远程作用的与食物相关的过敏症(例如，偏头痛、鼻炎或湿疹)。本发明所述的化合物还可用于治疗同种异体移植物排斥反应，例如，急性和慢性排斥，比方说在肾、心脏、肝、骨髓、皮肤或角膜移植中的排斥反应；或者慢性移植物抗宿主疾病。其它的示例性的自身免疫性疾病和免疫相关病症包括阿尔茨海默氏病、多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮性病症(如，红斑狼疮或系统性红斑狼疮)、红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸粒细胞增多性筋膜炎、高IgE综合征、麻风症(如瘤型麻风症)、牙周疾病、塞扎里(Sezary)综合征、特发性血小板减少性紫癜或者月经周期的紊乱。

多发性硬化

多发性硬化(MS)是一种神经肌肉疾病，其特征在于脑白质的局部炎症和自身免疫系统的退化。白质变得发炎，并且这种炎症是在髓鞘的破坏之后(形成“损伤”)，其通过多种免疫细胞的渗入而进行标记，特别是T细胞淋巴细胞和巨噬细胞的渗入。MS能够引起神经脉冲传输的减慢或阻滞，从而因此使机体功能减退或丧失。患有MS的患者可能具有多种类型的MS(例如，复发-缓解型MS、原发-进行型MS、继发-进行型MS、以及Marburg变异型MS)中的一种。症状可能包括视力问题例如视力模糊或复视、红绿色盲、或者甚至一只眼睛失明，四肢肌肉无力、协调和平衡能力问题，肌肉痉挛，肌肉疲劳，感觉异常，短暂的感觉异常例如麻木、刺痛、或“痛和针刺”感，以及在最坏的情况中部分或完全瘫痪。大约有一半患有MS的人们还会经历到认知功能减退，例如注意力不集中、注意力衰退、记忆力减弱和/或判断能力下降。(参见，例如US2003-0130357和US2003-00920895)。

硬皮症

硬皮症是一种慢性系统性自身免疫性疾病(主要是皮肤-“真皮”)，并且其能够通过纤维化(或者硬化-“硬的”)、血管病变、以及自身抗原进行表征。硬皮症有两种主要的类型：

限制性的全身性硬化/硬皮症涉及皮肤表现，其主要影响手、胳膊、和脸。之前已将其称之为CREST综合症，针对下述并发症：钙质沉着、雷诺氏现象、食道功能障碍、指端硬化、和毛细血管扩张。此外，肺动脉高血压可能在超过三分之一的患者中发生，并且对于这种类型的硬皮症而言是最严重的并发症。弥漫型系统性硬化/硬皮症的发展迅速，并会影响大面积皮肤以及一个或多个内部器官，进场地影响肾脏、食道、心脏、和肺。这种类型的硬皮病可能致使完全瘫痪。对于硬皮病本身并没有治疗方法，但是个体的器官系统并发症是能够被治疗。其他类型的硬皮症包括系统性正弦硬皮症(其没有皮肤改变但是具有系统性表现)以及两种局部性类型，硬斑病和线性硬皮症，其会影响皮肤但是不会影响内部器官。

系统性硬化症/硬皮病的皮肤表现主要涉及并影响到，手，胳膊和脸。以前被称为CREST综合征这是在参考了以下并发症：钙质沉着，雷诺现象，食管功能障碍，硬皮病和毛细血管扩张。此外，肺动脉高压可能出现在多达三分之一的患者，并且是这种形式硬皮病的最严重的并发症。弥漫性系统性硬化症/硬皮病的前进方向进行迅速且影响大面积的皮肤和一个或多个内部器官，经常肾脏，食道，心脏和肺的。这种形式的硬皮病可以说是相当禁用。没有治疗硬皮病本身，但个别器官系统并发症的治疗。其他形式的硬皮病包括系统性硬皮病正弦(缺少皮肤的变化，但有全身表现)和两个本地化的形式，硬斑病和线性硬皮病，其中SIM卡的皮肤，但没有内脏。

实施例

下面的实施例进一步描述了本发明，但并不是构成对权利要求中所述的本发明的范围的限制。

实施例A 包覆和未包覆的常山酮片剂的释放曲线

将常山酮(7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4(3H)-喹唑啉酮)氢溴酸)与2％(wt/wt)的乳糖混合，并且将其手工填装至4号胶囊中，大约50mg(非肠溶胶囊)。使用HPLC来评估试验胶囊，并且发现其中具有在0.98g至1.02g之间的氢溴酸常山酮。使用肠包衣(如下文所示)对一些非肠溶胶囊进行包覆，而另一些将作为针对肠包衣包覆的胶囊的对照。

在锅包衣机中用羟丙基甲基纤维素(HPMC)涂层(用于确保片剂闭合)，然后是聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)肠包衣(Eudragit L30D-55，获自Evonik,Essen,Germany)，对氢溴酸常山酮非肠溶胶囊进行包覆。然后，在37℃下的模拟胃液条件下及在37℃下的模拟肠液环境中，对肠包衣包覆及非肠包衣包覆的胶囊的溶解特性进行评估。(参见，Dressman,“DissolutionMedia Simulating Conditions in the Proximal HumanGastrointestinal Tract:An Update,”Pharmaceutical Research,vol.25,1663-1676(2008)，针对模拟制剂)对三种片剂的每种组合进行评估，例如，在模拟胃液条件下的三种肠包衣包覆的片剂，在模拟胃液的条件下的三种非肠包衣包覆的片剂，等等。将每种片剂放置于各自的液体中，并且之后在某些时间点对其进行称重，从而形成作为时间函数的溶解曲线。

表A1-在模拟肠液环境的平均溶解时间

表A2-在模拟胃液环境中的平均溶解时间

如表A1、表A2、以及附图1A所示，肠包衣包覆的胶囊并没有溶解在模拟胃液环境中，但是非肠包衣包覆的胶囊溶解在模拟胃液环境中。此外，如附图1B所示，如非肠包衣包覆的胶囊一样，肠包衣包覆的胶囊溶解在模拟肠液环境中。

实施例B 肠包衣包覆的常山酮在比格犬中的施用

为五组各五只的雄性比格犬(共25只)口服给药多种常山酮溶液的组合物。给药其中一组的五只比格犬含有乳酸的澄清0.15mg/kg水溶液；其中一组给药0.10mg/kg的实施例A的非肠包衣包覆的胶囊；其中一组给药0.15mg/kg的实施例A的非肠包衣包覆的胶囊；其中一组给药0.10mg/kg的实施例A的肠包衣包覆的胶囊；其中一组给药0.15mg/kg的实施例A的肠包衣包覆的胶囊。所述的比格犬在给药之前禁食过夜，并且在给药4个小时之后恢复进食。在给药以及随后的8个连续的时间点(给药后0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、和48小时)时，抽取每个动物血浆。此外，对每条比格犬观察48个小时，并且记录任何生理上的变化。通过将表B2和B4与表B3和B5比较可以看出，与施用非肠包衣包覆的胶囊的组群相比，施用肠包衣包覆的胶囊的组群具有较少的消化问题，并且是不太严重的消化问题。

表B1-口服施用水溶液形式的0.15mg/kg的常山酮的比格犬的观察结果

表B2—口服施用非肠包衣包覆的胶囊形式的0.10mg/kg的常山酮的比格犬的观察结果

表B3-口服施用肠包衣包覆的胶囊形式的0.10mg/kg常山酮的比格犬的观察结果

表B4-口服施用非肠包衣包覆的胶囊形式的0.20mg/kg常山酮的比格犬的观察结果

表B5-口服施用肠包衣包覆的胶囊形式的0.20mg/kg常山酮的比格犬的观察结果

血浆分析

在多个时间点采集自比格犬的血浆样本，使用HPLC-MS/MS(ACE Excel 2C18AR,50x 2.1mm column)。针对每种剂量方案的检测平均结果记录在附图2-6中。针对每种剂量方案的一些药代动力学参数的平均结果记录在表B6和表B7中。【C_max：观察到的最大常山酮浓度；t_max：到达C_max的时间点；AUC_(0-t)：AUC直至最后的非零浓度(t为所对应的时间)；AUC_(0-∞)：AUC_(0-∞)＝AUC_(0-t)+AUC_(t-∞)；t_1/2：半衰期；药物血浆浓度降低至一半所需的时间；Vz_obs：观察到的体积分布；Cl_obs：观察的清除率】

表B6–在施用0.15mg/kg的水溶液、0.10mg/kg的非肠包衣包覆的胶囊、或0.10mg/kg的肠包衣包覆的胶囊之后，雄性比格犬的血浆中常山酮的药代动力学参数

表B7–在施用0.20mg/kg的非肠包衣包覆的胶囊、或0.20mg/kg的肠包衣包覆的胶囊之后，雄性比格犬的血浆中常山酮的药代动力学参数

如上述表B6和表B7所示，对于施用相同的常山酮，肠包衣包覆的胶囊的平均Cmax高于非肠包衣包覆的胶囊的平均Cmax。据推测，这种不同时由于吸收的位置(胃对于肠)和/或在胃中的较低pH环境下常山酮的不期望的破坏。

实施例C 常山酮的口服和肠胃外形式的施用

研究设计

对两组各6只雄性比格犬给药两种剂型的氢溴酸常山酮或给药两种施用途径的氢溴酸常山酮。在交叉的研究设计中，其中第一组接受口服(PO)剂量为～0.15mg/kg的在明胶胶囊中的肠包衣包覆(EC)的片剂，然后，在7天后又接受口服剂量为0.15mg/kg的溶液。第二组接受皮下(SC)剂量为0.03mg/kg的溶液，并且之后接受静脉内(IV)剂量为0.05mg/kg的溶液。对于每种剂量水平和剂型的测试制品施用一次。对所述动物每周给药一次，或者在至少7天的洗脱期后给药。氢溴酸常山酮的剂量制剂为EC片剂，或0.3毫克/毫升(mg/mL)的溶液。所述EC片剂含有0.075mg的氢溴酸常山酮。在给药之前，将片剂(20/狗)装入到明胶胶囊中。本研究的目的在于，证实所述临床片剂制剂具有与之前的研究中所使用的收到包装的实验片剂相似的胃肠道(GI)存留特征，并且确定这些制剂的绝对生物利用度。选择比格犬时由于之前符合GLP规范的毒理学结果认为，在用于对预期的不利GI效果进行观察时，比格犬是最敏感的种族。研究设计汇总于附图7中。

附图7.研究设计

根据之前的研究结果选择剂量水平，其中高剂量组以0.15mg/kg/day的剂量给药28天(这一剂量对于研究的整个过程是耐受的)。在该研究中的临床毒性症状包括，在给药第一周期间呕吐和降低的活跃度。

临床观察

在给药之前，对每只动物进行身体检查，此后每天在笼侧观察发病率和死亡率两次。详细的临床观察的进行是在给药前，以及给药期间的给药后的最初2小时(h)内的每15分钟(min)间隔时、及在给药后的4小时、8小时和24小时。临床观察包括但不限于，监测呕吐和胃肠道反应，对皮肤、毛皮、眼睛、耳朵、鼻子、口腔、胸部、腹部、外生殖器、四肢和脚的评估，呼吸和循环的影响，自主神经的影响如流涎，神经系统的影响包括震颤、惊厥、反应性的处理、以及异常行为。在给药前得到当天的体重，从而确定给药溶液体积。针对临床观察结果的完整列表请参见表C11–C14。

表C11.单次口服施用0.15mg/kg的肠包衣包覆的片剂后，比格犬的临床观察

表C12.单次口服施用0.15mg/kg的澄清溶液后，比格犬的临床观察

表C13.单次皮下施用0.03mg/kg的澄清溶液后，比格犬的临床观察

—＝不适用

表C14.单次静脉施用0.05mg/kg的澄清溶液后，比格犬的临床观察

—＝不适用

药代动力学分析

在给药之后的下述时间点：0小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时，将获自颈静脉、头部、或隐静脉的血液样本收集到含有EDTA的试管中。将血液样本保存在湿冰上直到对其进行处理。在-5℃下，将血液样本在3200RPM下离心分离10分钟。直接将血浆样本转移至96-孔板管中(1.1mL)。在管上放置塞帽。血样样本储存20±5℃的温度下，直到将它们送去分析。

在血浆中氢溴酸常山酮的个体和平均浓度记录在表C1-C4中，并且以图形的方式记录在附图8。平均药代动力学参数记录在表C5和表C6中，并且在表C7-C10中记录了个体药代动力学参数。

表C1.单次口服施用0.15mg/kg的肠包衣包覆的片剂后，比格犬个体的氢溴酸常山酮血浆浓度

BLQ＝低于定量限

N/A＝不适用

表C2.单次口服施用0.15mg/kg的澄清溶液后，比格犬个体的氢溴酸常山酮血浆浓度

BLQ＝低于定量限

N/A＝不适用

表C3.单次皮下施用0.03mg/kg的澄清溶液后，比格犬个体的氢溴酸常山酮血浆浓度

BLQ＝低于定量限

N/A＝不适用

表C4.单次静脉内施用0.05mg/kg的澄清溶液后，比格犬个体的氢溴酸常山酮血浆浓度

BLQ＝低于定量限

N/A＝不适用

表C5.PO施用0.15mg/kg的溶液或胶囊后，在比格犬血浆中氢溴酸常山酮的药代动力学参数的总结

N/A＝不适用

表C6.皮下施用或0.05mg/kg静脉内施用后，在比格犬血浆中氢溴酸常山酮的药代动力学参数的总结

N/A＝不适用

表C7.单次口服施用0.15mg/kg的肠包衣包覆的片剂后，在比格犬血浆中氢溴酸常山酮的个体药代动力学参数

表C8.单次口服施用0.15mg/kg的澄清溶液后，在比格犬血浆

中氢溴酸常山酮的个体药代动力学参数

表C9.单次皮下施用0.03mg/kg的澄清溶液后，在比格犬血浆中氢溴酸常山酮的个体药代动力学参数

表10.单次静脉内施用0.05mg/kg的澄清溶液后，在比格犬血浆中氢溴酸常山酮的个体药代动力学参数

同时使用肠包衣和口服溶液进行治疗的比格犬的PK参数的统计学分析是通过使用表进行计算得到的。概括统计量是通过下述PK参数进行推导得出的，所述PK参数是针对在组1中的接受犬EC片剂和随澄清溶液的口服药物的每只比格犬。

Cmax(ng/mL)：最大观察浓度

tmax(h)：在C_max的时间点

AUC(0-t)(ng·h/mL)：AUC直至最后的非零浓度(t为所对应的时间)

AUC(0-∞)(ng·h/mL)：AUC_(0-∞)＝AUC_(0-t)+AUC_(t-∞)

t_1/2(h)：半衰期；药物血浆浓度降低至一半所需的时间

％F：生物利用度；[AUC_(0-t)X*Dose IV(mg/kg)]/[AUC_(0-t)IV*Dose X(mg/kg)]

如下所述，每只比格犬的配对差是通过总PK值相减来确定：

总PK(犬的肠包衣包覆的片剂)－总PK(澄清溶液口服的药物)

确定所述配对差中每一个的描述性统计，并且进行样本的t检验，用于测试零假设，其差值的平均值等于零，相对的另一种的差值平均值不等于零。

表C15给出了描述性统计的结果和一个样本t检验的p－值。其次，还对其进行了Wilcoxon signed rank检验，但是该实验的结果并没有以表的形式记录在此。在表C15中指出针对配对差t检验的t_max(h)存在统计学上的显著意义(p＝0.03)。95％的置信区间为(0.107,1.393)。对于其它PK参数的配对差并不存在统计学上的显著意义。

表C15.描述统计学概要:针对犬肠包衣包覆的片剂－药物以澄清溶液口服的PK参数的变化

通过连续校正，用于Wilcoxon signed rank检验从而测试了所述时间至tmax(h)的配对差的p值为p＝0.053，因而仍属于临界统计学上的显著意义。

统计学总结

·总体而言，可以看出一种明显的趋势，通过表显示出达到最大浓度的延长的时间，以及在相同的相对剂量水平下EC相对于溶液而言具有更高的暴露量。

·根据配对t检验可知，当将用EC片剂进行的治疗与在相同的相对剂量水平的溶液进行的治疗相比时，可以发现在组1中的比格犬中的数据达到最大浓度(t_max)的延长时间为在平均值(p＝0.03)时的0.75h。

·与澄清溶液的口服制剂相比，EC片剂的配对差的平均C_max(ng/mL)较低。但是，所述差值并不存在显著差异。

·对于其它PK参数的配对差显示出存在于EC片剂的AUC的汇总统计比澄清溶液的口服制剂相比的AUC的汇总统计更高的轻微趋势，但是其并不具有统计学意义。

结果

当以SC或IV溶液进行给药时，氢溴酸常山酮具有很好的耐受性。已经注意到其是耐受的，且当以EC片剂或以溶液的形式口服给药使，具有一些GI影响，其中与口服溶液相比，在EC片剂使用时观察到少得多的GI影响。(EC片剂6例呕吐vs.胶囊18例呕吐)

与以口服溶液的形式进行给药相比，以EC片剂以及以皮下用溶液的形式给药时提高了氢溴酸常山酮的绝对生物利用度。这有可能是口服溶液给药后观察到频繁呕吐的原因。

总的来说，在此根据表显示出到t_max的延长的时间以及与溶液相比EC片剂就更高的曝光度这种明显的趋势。其他的PK参数具有某些趋势，但却并没有获得统计学上显著结论。

根据在之前的PK研究中的观察，EC片剂还显示出超过口服给药溶液的改善的耐受性。当用溶液给药的6只动物中的5只发现呕吐时，只有2只表现出当给予相似剂量的EC片剂时所得到的反应(尽管生物利用度提高了)。此外，总共有18个独立的呕吐例记录在溶液实验中，但是在实验中只有6个例是接受了EC片剂。

结论

已经证明使用EC胶囊(～0.15mg/kg)、PO溶液(0.15mg/kg)、SC溶液(0.03mg/kg)、以及IV溶液(0.05mg/kg)是全身性的暴露于氢溴酸常山酮中。与两者的PO给药相比，以SC或IV溶液形式的氢溴酸常山酮具有更好的耐受性。对于口服施用制剂，EC片剂也比通过溶液给予相同剂量具有更好的耐受性。使用EC胶囊的t_max相对于PO溶液而言是显著延长的。但是，C_max被注意到有下降的趋势。相对于PO溶液而言，使用EC胶囊得到的时间对浓度的曲线下面积(AUC)稍高一些。在PO制剂的两者之间具有相似的半衰期(t_1/2)，并且SC溶液和IV溶液之间也具有相似的半衰期(t_1/2)。相对于PO溶液，EC片剂和SC剂量的生物利用度更高。

其它实施方式

可以理解的是，尽管本发明已经通过其详细说明进行了描述，但是上文中对本发明的详细描述只是用于说明而不限制本发明的范围，本发明通过所附的权利要求的范围进行限定。本发明在其它方面、优点、以及修改均在所附的权利要求书的范围内。

Claims

1.一种口服剂型，包括常山酮或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮，可溶解于碱性溶液(例如，pH大于6.8，pH大于8，pH大于8.5)中，其中不超过10％的口服剂型可溶解于酸性溶液(例如，pH小于6.8，pH小于6，pH小于5，pH小于4，pH小于3)中。

2.根据权利要求1所述的口服剂型，其中，所述口服剂型包含0.01mg至10mg的常山酮或其药学上可接受的盐例如氢溴酸常山酮。

3.根据权利要求1所述的口服剂型，其中，所述口服剂型包含0.1mg至1mg的常山酮或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮。

4.根据权利要求1所述的口服剂型，其中，所述口服剂型包0.3mg至0.7mg的常山酮或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮。

5.根据权利要求1所述的口服剂型，其中，常山酮的药学上可接受的盐是氢溴酸常山酮。

6.根据权利要求1所述的口服剂型，其中，所述口服剂型是肠包衣包覆的固体口服剂型。

7.根据权利要求6所述的口服剂型，其中，所述肠包衣包括蜡、虫胶、聚合物、以及植物纤维。

8.根据权利要求7所述的口服剂型，其中，所述聚合物是共聚物。

9.根据权利要求8所述的口服剂型，其中，所述共聚物包括甲基丙烯酸或者丙烯酸乙酯。

10.根据权利要求9所述的口服剂型，其中，所述共聚物包括聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)。

11.根据权利要求1所述的口服剂型，其中，所述口服剂型是胶囊或片剂。

12.一种用于对有此需要的患者进行治疗的方法，所述方法包括施用肠包衣包覆的口服剂型，该肠包衣包覆的口服剂型含有0.01mg至10mg的常山酮或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮，从而对病症进行治疗。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述肠包衣包覆的口服剂型包含0.1mg至1mg的常山酮或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述肠包衣包覆的口服剂型包含0.3mg至0.7mg的常山酮或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮。

15.根据权利要求12所述的方法，其中，常山酮的药学上可接受的盐是氢溴酸常山酮。

16.一种口服剂型，其含有常山酮或其药学上可接受的盐，当以每千克(kg)受试者体重0.1mg常山酮的剂量施用给受试者时，其可导致受试者血浆中的血浆的最大浓度(C_max)为至少3ng常山酮/毫升(mL)。

17.根据权利要求16所述的口服剂型，其中，所述受试者时哺乳动物。

18.根据权利要求17所述的口服剂型，其中，所述哺乳动物是人类。

19.根据权利要求18所述的口服剂型，其中，所述口服剂型包括肠包衣。

20.一种口服剂型，其含有常山酮或其药学上可接受的盐，当以每千克(kg)受试者体重0.2mg常山酮的剂量施用给受试者时，其可导致受试者血浆中的血浆的最大浓度(C_max)为至少6ng常山酮/毫升(mL)。

21.根据权利要求20所述的口服剂型0，其中，所述受试者时哺乳动物。

22.根据权利要求21所述的口服剂型，其中，所述哺乳动物是人类。

23.根据权利要求22所述的口服剂型，其中，所述口服剂型包括肠包衣。

24.一种肠包衣包覆的口服剂型，包括常山酮或其药学上可接受的盐例如，氢溴酸常山酮，用于对已确定患有肌肉骨骼病症的受试者进行治疗的应用。

25.根据权利要求24所述的肠包衣包覆的口服剂型，用于对已确定患有肌营养不良症(MD)的受试者进行治疗的应用。

26.根据权利要求25所述的肠包衣包覆的口服剂型，其中，所述肌营养不良症可选自由杜兴氏型肌营养不良症、贝克尔氏型肌营养不良症、Emery-Dreifuss型肌营养不良症、肢节型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、肌强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、远端型肌营养不良症、以及先天性肌营养不良症所组成的组中。

27.一种口服剂型，包括常山酮或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮，用于以至少0.05mg常山酮每千克(kg)受试者体重的剂量施用给受试者，其中，所述受试者在施用的8个小时内(例如在6个小时内，例如在4个小时内，例如在2个小时内，例如在1个小时内)并没有感觉到肠胃不适(例如，恶心、呕吐、疼痛)。

28.根据权利要求27所述的口服剂型，其中，所述剂型是以至少0.1mg/kg的剂量施用于受试者。

29.根据权利要求27所述的口服剂型，其中，所述口服剂型包含0.1mg至10mg的常山酮或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮。

30.根据权利要求27所述的口服剂型，其中，常山酮的药学上可接受的盐是氢溴酸常山酮。

31.根据权利要求27所述的口服剂型，其中，所述口服剂型是包含肠包衣的固体口服剂型。

32.根据权利要求31所述的口服剂型，其中，所述肠包衣包括蜡、虫胶、聚合物、以及植物纤维。

33.根据权利要求32所述的口服剂型，其中，所述肠包衣包括聚合物。

34.根据权利要求33所述的口服剂型，其中，所述聚合物是共聚物。

35.根据权利要求34所述的口服剂型，其中，所述共聚物包括甲基丙烯酸或者丙烯酸乙酯。

36.根据权利要求34所述的口服剂型，其中，所述共聚物包括聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)。

37.一种用于向有需要的受试者施用有效量的常山酮或其药学上可接受的盐例如氢溴酸常山酮的方法，所述方法包括施用包含0.01mg至10mg的常山酮或其药学上可接受的盐，例如氢溴酸常山酮的肠包衣包覆的固体口服剂型，其中，所述受试者在施用的8个小时内(例如在6个小时内，例如在4个小时内，例如在2个小时内，例如在1个小时内)并没有感觉到肠胃不适(例如，恶心、呕吐、疼痛)。

38.一种口服剂型，包括常山酮或其药学上可接受的盐，当以0.2毫克(mg)常山酮/千克(kg)受试者体重的剂量施用于受试者时，所述口服制剂产生至少40ng·hour/mL的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)。

39.根据权利要求38所述的口服剂型，其中，所述受试者时哺乳动物。

40.根据权利要求39所述的口服剂型，其中，所述哺乳动物是人类。

41.根据权利要求40所述的口服剂型，其中，所述口服剂型包括肠包衣。

42.一种肠胃外剂型，包括常山酮或其药学上可接受的盐。

43.根据权利要求42所述的肠胃外剂型，其中，所述剂型是皮下用剂型。

44.根据权利要求42所述的肠胃外剂型，其中，所述剂型是静脉内剂型。