CN104610745A - 一种西甲硅油的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西甲硅油的制备方法，制备过程中采用高压均质机进行，均质时的压力50~100MPa，保压时间为20~60分钟。其制备步骤包括：二氧化硅与二甲硅油混合，搅拌；再将上述的溶液加入到高压均质机中均质即得。该法解决了耗能问题，降低了生产成本；同时使二氧化硅能以纳米粒的形式分散在二甲硅油中，增加了二氧化硅的分散状态，由于在制备过程中，没有使用高温，减少了对二甲硅油的热解作用，降低了铅等重金属的含量，减少了对人体的毒副作用，解决了工业中二氧化硅的分散性和二甲硅油稳定性难以兼顾的问题。

Description

一种西甲硅油的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西甲硅油的制备方法，属于药物的合成领域。
背景技术
西甲硅油(化学结构见图7)为含有4％～7％的二氧化硅与粘度为20～400cps的二甲硅油的混合物，为灰白色至乳白色粘稠液体，其中，二氧化硅的作用是增强二甲硅油的消泡效果(李大魁主译.马丁代尔药物大典(原著第35版)北京:化学工业出版社,2008:1398)。大鼠实验证明，消除相同的气泡，二甲硅油需750mg，二氧化硅为80mg，而西甲硅油仅为5mg(J Pharm Pharmacol.1973,25(11):859-863)。口服西甲硅油可降低胃肠道内气泡的表面张力，使气泡相互合并并破裂，临床上用于改善消化不良或胃食管反流病产生过多气泡(N2,O2,CO2,H2,CH4及痕迹气体)导致的肠胃胀气和腹部不适。可以抗酸药物同服，用作胃促动力药。西甲硅油被认为是唯一能有效治疗婴儿腹痛的药物，20～40mg与食物同服，改善婴儿肠绞痛(CN200710001082.1)。另外，可以提高B超、胃镜、放射检查的清晰度(Radiology,2000,217:780-785)。
美国专利US2934472中初步公开了西甲硅油的制备方法，该法是将100份硅油中含有2～15份的填充剂，后者为分散良好的气态二氧化硅、胶态硅胶或炭黑。美国专利US3076768中介绍了西甲硅油的制备方法，该法是将重量比为15％的胶态、沉淀的二氧化硅喷射在粘度为50cps的二甲硅油上，该混合物加热至275℃并保温1h。冷却后的西甲硅油再制备成乳膏。美国专利US3207698的实施例1中公开了一种制备西甲硅油的方法。该法是采用沉淀型的二氧化硅，pH为8.2，表面积为270m2/g，直径为0.012μm。将1.6份的液体二甲硅油(粘度为50cps)加入到8.9份的粉末化的沉淀二氧化硅中，搅拌混合15分钟，形成干燥的均匀粉末，加热至195℃并持续16h。中国专利CN201010603635.2专利公开了一种制备西甲硅油的方法。该方法是将二氧化硅与二甲硅油混合，搅拌均匀，加热至150℃±5℃，搅拌反应4～5小时即得。该法是利用热胀原理，使二氧化硅充分溶在二甲硅油中。
虽然二甲硅油有较高的热稳定性，高温(如275℃)对二氧化硅的分散性产生有利的作用，但研究发现，高温对二甲硅油的稳定性造成影响，这与文献报道相符(J Am Chem  Soc.2005,127(19):7192-7202)，二甲硅油的热解活化能为43kcal/mol(J Polym Sci,Part A-21969,7:537-549)。因此，在制备西甲硅油的生产工艺中，需要选择较低的温度进行。但采用较低的温度造成严重后果是二氧化硅的分散不均匀，二氧化硅易分层。
工业中西甲硅油一般的合成路径是在反应釜中进行操作，275℃的高温难以用常规的水加热、热汽加热进行，只能采用电加热进行。由于保温时间多大15h左右，因此，电量的消耗是大量的，同时容器铁等材质的金属离子会迁移到反应液中。粗略计算，1kg的西甲硅油的电量生产成本约25元。
由于生产中存在以上问题，急需开发一种既能提高二氧化硅分散性，又能保持二甲硅油稳定性、还能降低生产成本的方法，本发明提供了一种有效的解决办法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种西甲硅油的制备方法，该制备方法既能提高二氧化硅分散性，又能保持二甲硅油稳定性，还能降低生产成本。
一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：
(1)将二甲硅油与二氧化硅混合，搅拌。
(2)将步骤(1)中得到的溶液加入到高压均质机中进行高压均质，压力为50～100MPa，保压时间为20～60分钟；放出料液，即得。
优选的，所述步骤(1)中，搅拌后加热至50～85℃，保温。保温的作用是有利于二氧化硅分散均匀。
所述步骤(1)中，二氧化硅与二甲硅油的质量比例为5.5:94.5。
所述步骤(1)中，二氧化硅是胶态二氧化硅，平均粒径在5μm以内，松密度为0.029～0.042g/cm3。
本发明采用高压匀质机将二氧化硅分散均匀。它可使悬浊液状态的物料在超高压(最高可达400MPa)作用下，高速流过具有特殊内部结构的高压均质腔，该腔体具有特别设计的几何形状，在增压机构的作用下，物料会同时受到高速剪切、高频震荡、空穴现象和对流撞击等机械力作用和相应的热效应，由此引发的机械力及化学效应可诱导物料大分子的物理、化学及结构性质等发生一系列变化，最终达到均质的效果。该设备一般在制药工业中广泛用于纳米囊、纳米粒的制备。但在本发明中，采用该设备可完成二氧化硅在二甲硅油的研磨与混匀，使二氧化硅以纳米粒的形式分散在其中。研究发现，使用高压均质机时，样品不需要高温进行，仅需要在50～85℃下进行。
本发明使用高压均质机的优点是：(1)不需要采用高温进行混匀或流体磨进行研磨，减少了高温对二甲硅油的降解(产生低分子量的二甲硅油)；(2)二氧化硅在二甲硅油中 分散更均匀，粒径分布更窄，粒径更小，消泡效果越好。
本发明的有益效果是：(1)该原料可用于乳剂、口服混悬液、片剂、滴液等制剂的生产。(2)减少高温产生的生产风险；(3)节约生产时间，降低生产成本；一次投入采用高压均质机(价格约60万)后，每小时可生产50L的西甲硅油，电量成本约0.4元/1kg。(4)降低了重金属杂质的含量，重金属(以铅计算)杂质含量在美国药典中有明确规定，应小于5μg/g(见USP36NF31:1998)。
附图说明
图1实施例1的二氧化硅粒径分布图。
图2实施例2的二氧化硅粒径分布图。
图3实施例3的二氧化硅粒径分布图。
图4实施例4的二氧化硅粒径分布图。
图5对比例1的二氧化硅粒径分布图。
图6对比例2的二氧化硅粒径分布图。
图7是西甲硅油的化学结构图。
具体实施方式
实施例1
一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，保温55℃，搅拌使其分散均匀，备用。
步骤(2)：取上述的混合溶液，置于Rannie 5/Gaulin 5型高压均质机(德国APV公司)的料斗中，压力为55MPa，保压时间为60分钟；放出料液，即得。
实施例2
一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，保温65℃，搅拌使其分散均匀，备用。
步骤(2)：取上述的混合溶液，置于Rannie 5/Gaulin 5型高压均质机(德国APV公司)的料斗中，压力为95MPa，保压时间为30分钟；放出料液，即得。
实施例3
一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，保温75℃，搅拌使其分散均匀，备用。
步骤(2)：取上述的混合溶液，置于Rannie 5/Gaulin 5型高压均质机(德国APV公司)的料斗中，压力为85MPa，保压时间为40分钟；放出料液，即得。
实施例4
一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，保温85℃，搅拌使其分散均匀，备用。
步骤(2)：取上述的混合溶液，置于Rannie 5/Gaulin 5型高压均质机(德国APV公司)的料斗中，压力为75MPa，保压时间为40分钟；放出料液，即得。
对比例1西甲硅油的制备
取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，盐浴(硝酸钠和硝酸钾等质量混合)：在275℃保温，搅拌19h，即得。
对比例2西甲硅油的制备
取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，油浴：在150℃保温，搅拌4.5h，即得。
实施例1～4和对比例1、2的二氧化硅的粒径测定与比较：
采用Zetasizer Nano ZS型纳米粒度电位仪(马尔文仪器有限公司)进行。平均粒径见表1和图1～6。
表1实施例1～4和对比例1、2的二氧化硅的平均粒径
  平均粒径D50(nm)
实施例1 13.42
实施例2 19.30
实施例3 14.31
实施例4 20.01
对比例1 34.19
对比例2 110.94
由表1和图1～6可以看出，自制的西甲硅油(实施例1～4)其二氧化硅粒径较小，在50nm范围内，与对比例1的粒径小约14～20nm左右。对比例1的粒径较大，且粒径分布较宽，与实施例1～4相比，具有显著性差异。
实施例1～4和对比例1、2的消泡能力的比较：
供试品溶液：分别取自制的西甲硅油(实施例1～4、对比例1和2)和西甲硅油对照品(美国药典标准对照品，购自Sigma公司)各200mg置100mL量瓶中，加入50mL叔丁醇，密塞，强力振摇(必要时加热)使分散。
测定法：参照美国药典USP36版西甲硅油项下消泡力测定方法(震荡摇瓶法)。取无泡沫的1％辛苯聚醇水溶液100mL两份，小心注入两个清洁的250mL具塞三角烧瓶内；分别量取供试品溶液0.5mL，置其中一个烧瓶内；加盖，上下振荡5次，观察记录其起泡高度V1，测定抑泡能力；再于300次/分，弧度为10°振摇，并准确计时，振摇至泡沫完全消退，记录所用时间，测定消泡能力。以不加供试品的泡沫高度V0为空白对照，以泡沫减少量和泡沫消失时间计算消泡力。每次实验重复3次，取其平均值。实验结果见表2。
表2自制的西甲硅油和西甲硅油对照品消泡力对比实验
根据上表可以看出，实施例1～4的消泡时间较短，与对照品组和对比例1相比，结果没有显著性差异，但与对比例2相比，具有显著性差异。另外，实施例1～4和对照品组和对比例1的抑泡率相似，没有显著性差异，但与对比例2相比，具有较显著性差异。
结合表1和2的数据，可以看出，二氧化硅的分布粒径对消泡能力有一定的影响，粒径较大时，消泡能力较弱，在50nm范围内，消泡能力相似，没有显著性差异。
实施例1～4和对比例1、2的二氧化硅含量与金属杂质含量比较：
供试品溶液：分别取自制的西甲硅油(实施例1～4、对比例1和2)和西甲硅油对照品(美国药典标准对照品)，二氧化硅的含量和重金属(以铅计算)的含量采用美国药典标准(见USP36第5140～5141页)进行试验。另外，采用原子吸收分光光谱仪测定铅的含量，采用结果见表3。
表3自制的西甲硅油和西甲硅油对照品的二氧化硅含量与金属杂质含量比较
注：二氧化硅的标示量为5.5％。
由表3可以看出，自制的西甲硅油(实施例1～4和对比例1和2)的二氧化硅含量与美国药典的西甲硅油对照品相似，均符合美国药典USP36的质量要求。重金属含量也符合规定。但是从原子吸收分光光度仪的测定结果来看，采用对比例1的测定结果和对照组的相似，铅的含量较高，均大于1，而采用较低温度制备的西甲硅油(如实施例1～4和对比例2)铅含量较低，说明在较低温度(如小于200℃)下西甲硅油中的二甲硅油热稳定性较好。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (7)

1. 一种西甲硅油的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）将二甲硅油与二氧化硅混合，搅拌；
（2）将步骤（1）中得到的溶液进行高压均质，压力为50~100MPa，保压时间为20~60分钟；放出料液，即得。
2. 如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（1）中，搅拌后加热至50~85℃，保温。
3. 如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（1）中， 二氧化硅与二甲硅油的质量比例为5.5 : 94.5。
4. 如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（1）中，二氧化硅是胶态二氧化硅，平均粒径在5μm以内，松密度为0.029 ~ 0.042 g/cm3。
5. 如权利要求2所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（1）中，加热至75℃。
6. 如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（2）中，高压均质的压力为85MPa。
7. 如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（2）中，保压时间为40分钟。
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