CN104606223A - 低分子肝素在制备治疗瘙痒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,本发明提供了低分子肝素在制备治疗瘙痒的药物中的应用。进一步地,本发明还提供了一种低分子肝素凝胶制剂,本发明的凝胶制剂通过动物瘙痒模型证明,其抗瘙痒优于复方醋酸地塞米松乳膏组。本发明发掘了低分子肝素的新的医疗用途,也为临床抗瘙痒治疗提供了新治疗手段。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种低分子肝素的新的医药用途。
背景技术
特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,可在任何年龄发病,主要发生于儿童,特别是婴幼儿期,是影响儿童生长发育和心理健康的常见疾病之一(参见文献1.Yosipovitch G,Greaves MW,Schmelz M[J].Itch.Lancet,2003,361:690-694.;2.Twycross R,Greaves MW,Handwerker H,et al.Itch:scratching more than the surface[J].QJM,2003,96:7-26.)。特应性皮炎患者的临床表现主要是剧烈瘙痒,往往夜间加重,瘙痒程度与病情严重程度密切相关。目前特应性皮炎的治疗仍无特效方法,临床主要以皮质激素、免疫调节和局部UV照射治疗为主,但由于其严重副作用无法长期用药,治疗间断后,瘙痒迅速复发。因此,特应性皮炎瘙痒治疗成为亟待解决的问题。
近期研究显示,组成表皮的角质形成细胞(keratinocyte,KC),参与构成瘙痒的“受体”(参见文献3.Inoue K,Koizumi S,Fuzuwara S,et al.Functionalvanilloid receptors in cultured normal human epidermal keratinocytes[J].BiochemBiophys Res Commun 2002;291:124-9),角质形成细胞表达一系列的神经肽调节分子和受体参与瘙痒症的发生,这些分子与受体包括类罂粟碱,神经生长因子(NGF),p物质,野香子兰受体,蛋白酶活化受体-2(proteinase activatedreceptor-2,PAR-2)以及电压门控ATP通道,所有这些都具有指向神经细胞的特征。所以表皮和深入表皮的C神经纤维也可以看做瘙痒的“受体”。蛋白酶活化受体(proteinase activated receptors,PARs)属于G蛋白偶联受体家族的成员,介导跨膜信号转导,目前已经克隆出人和鼠的4种蛋白酶活化受体,PARs在不同组织细胞包括皮肤均有表达,具有广泛的生物学活性,参与机体的固有免疫和天然防御(参见文献4.Shpacovitch V,Feld M,Bunnett NW,et al.Protease-activated receptors:novel PARtners in innate immunity[J].Trend inImmunology,2007,28:541-550.;5.Steinhoff M,Buddenkotte J,Shpacovitch V,etal.Proteinaseactivated receptors:transducers of proteinase-mediated signaling ininflammation and immune response[J].Endocr Rev,2005,1:1-43.)。目前已发现PAR-2在病理生理方面和瘙痒相关(参见文献6.Vergnolle N,Ferazzini M,D'AndTea MR,et al.Proteinase-activated receptors:novel signals for peripheralnerves[J].Trends Neurosci,2003,26(9):496-500.)。
目前以PAR-2为靶点治疗瘙痒的研究主要集中在直接干预PAR-2激活,包括抑制胰蛋白酶活性,单克隆抗体封闭PAR-2受体,阻断PRA-2活化的小分子化合物等方面(参见文献7.Malcolm W Greaves.Recent Advances inPathophysiology and Current Management of Itch[J].Ann Acad Med Singapore,2007;36:788-92),但目前的研究进展距离实际应用还很遥远。另外由于激活PAR-2的物质并不单一;PAR-2分布的广泛性导致单克隆抗体潜在的副作用;仅发现的几个小分子化合物因效价弱难以实际应用;致使此方面的研究举步维艰。
低分子肝素,英文名称:Low Molecular Heparin,中文别名:低分子量肝素钠、肝保明、立及青,英文别名:Calcium-Heparine、Cale-Hepin、Minihep-Calcium,为低分子量的硫酸氨基葡萄糖,平均分子量4000~8000,由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称,根据分子量、链末端结构和化合物结合盐类的不同,可以分为不同的商品制剂,目前中国市场上使用的主要有达肝素钠、依诺肝素钠、阿地肝素钠和那屈肝素钙,均为无色或淡黄色的澄明液体。目前,对于低分子肝素的研究多集中在其抗凝功能中,并具有明显而持久的抗血栓作用。
目前有关低分子肝素在抗瘙痒中的作用尚无文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供低分子肝素的新的医药用途,具体是低分子肝素在制备治疗瘙痒药物中的应用。
本发明提供了低分子量肝素(Low molecular weight heparin,LMWH)在制备治疗瘙痒的药物(抗瘙痒药物)中的应用。
本发明所述的低分子肝素在制备治疗瘙痒的药物中的应用,所述的药物是以低分子肝素作为唯一活性成份,或者包含低分子肝素的药物组合物。
所述的药物中低分子肝素的含量为0.1-99wt%,较优的为0.5-10wt%。
所述的药物可以为外用制剂,如乳剂、软膏剂、橡胶硬膏、胶剂、膜剂、酊剂、酒剂、露剂、海绵剂、离子透入剂,或透皮吸收剂等。较优的为凝胶制剂或软膏制剂。
本发明的主要技术方案如下:
利用正交试验设计优化低分子肝素凝胶处方,在瘙痒动物模型中验证低分子肝素凝胶是否具有抗瘙痒作用。
依据上述技术方案,本发明的具体实施方法是:
1、利用正交试验设计优化低分子肝素凝胶处方
1.1LMWH含量测定方法:
以天青A法(参见文献8.Jiao Y,Ubrich N,Marchand-Arvier M,et al,Invitro and in vivo evaluation of oral heparin-loaded polymeric nanoparticles inrabbits.Circulation,2002.105(2):p.230-5.;9.Song Y K and Kim C K,Topicaldelivery of low-molecular-weight heparin with surface-charged flexible liposomes.Biomaterials,2006.27(2):p.271-80.)检测溶于LMWH含量。LMWH与天青A混合后于530nm波长处有最大吸收值。研究LMWH浓度与吸收度的线性关系,以及本方法的精密度,准确度,回收率;
1.2筛选建立LMWH凝胶处方
配方筛选采用三因素三水平正交试验设计,按正交设计表L9(34)进行拟水平试验,考察凝胶处方中卡波姆、氮酮、低分子肝素的用量,以LMWH小鼠离体皮肤渗透率为检测指标,确定最佳配方。
1.3LMWH脂质体软膏的透皮吸收研究。
利用改良的Franz扩散池进行实验。将小鼠去毛皮肤固定于释放池的下口,角质层面向释放池,释放面积1.13cm2。取一定量的LMWH脂质体软膏涂抹于皮肤上。接收液为生理盐水,恒温37℃,恒速电磁搅拌。分别于1、2、4、6、8、12h从取样口取样,测定LMWH的含量。根据公式
计算不同时刻累积渗透量Qn,其中V0为接受液总体积,V为取样量,qn为第n次实测的渗透量,qi为第n次前每次测得的渗透量。
2、低分子肝素凝胶在瘙痒模型中实验
2.1实验分组及治疗方案
实验前24h用脱毛膏将小鼠颈背部脱毛,连续三天在脱毛部位给予药物治疗,每天两次。第三天,于小鼠颈背部皮内注射药物,置于观察盒进行摄像记录小鼠搔抓行为,拍摄时间为1h。
实验分为:
正常对照组(50μl生理盐水),
模型组(100nmol SLIGRL-NH2/50μl),
低分子肝素凝胶组(100nmol SLIGRL-NH2/50μl),
复方醋酸地塞米松乳膏组(100nmol SLIGRL-NH2/50μl)。
2.2瘙痒行为学分析
按上述步骤完成试验后,根据双盲原则由不清楚具体实验分组的实验人员观看录像并记录小鼠搔抓颈背部脱毛部位的次数,然后进行统计分析。1次搔抓是指小鼠后爪对颈背部注射部位的1次或连续多次搔抓,后爪落地代表本次搔抓动作结束;前肢的活动以及后爪对身体其他部位的搔抓则不作统计。
本发明实施例中实验结果显示:与模型组和复方醋酸地塞米松乳膏组相比,低分子肝素凝胶组搔抓次数减少(P<0.01),说明低分子肝素凝胶可以有效缓解瘙痒症状,并优于复方醋酸地塞米松乳膏。
本发明提供了一种低分子肝素凝胶制剂,所述的低分子肝素凝胶制剂是以低分子肝素作为唯一活性成份,按照药剂领域常规方法制备凝胶制剂。
所述的低分子肝素凝胶制剂中各组分及其重量百分比为:
所述的促透剂为月桂氮卓酮、N-甲基吡咯烷酮、薄荷醇、1,2-丙二醇中的一种或几种组成的复合促透剂。
所述的凝胶基质为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波姆940、卡波姆980中的一种。
本发明涉及的凝胶剂可以含有任何通常用在皮肤外用制剂中的常规辅料和添加剂,包括抗菌防腐剂、抗氧剂稳定剂、助吸收剂、矫味剂等。
本发明还提供了上述的低分子肝素凝胶制剂在制备治疗瘙痒的药物中的应用。
本发明的技术效果:
本发明发掘了低分子肝素的医疗用途,开拓了一个新的应用领域。
本发明结果表明低分子肝素具有抑制特应性皮炎瘙痒症状的作用。
本发明为临床抗瘙痒治疗提供了新治疗手段。
附图说明
图1为低分子肝素对PAR-2依赖性瘙痒模型小鼠搔抓行为随时间变化的影响。
具体实施方式
现结合实施例和附图,对本发明作详细描述,但本发明的实施不仅限于此。
本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
其中:
1实验材料
1.1实验仪器
UV-2201紫外分光光度仪(日本岛津制作所);离体透皮扩散仪(长海医院自制);HDR-XR550E型高清摄像机(日本索尼公司);观察鼠盒(规格:4格,25cm×18cm×30cm)。
1.2实验药品与试剂
低分子肝素标准品(欧洲药典标准品);低分子肝素原料药(河北常山生化药业股份有限公司);卡波姆940(北京市海淀会友精细化工厂);月桂氮卓酮(国药集团化学试剂有限公司);无水乙醇(中国常熟市杨园化工有限公司);三乙醇胺(国药集团化学试剂有限公司);天青A(国药集团化学试剂有限公司);复方醋酸地塞米松乳膏(华润三九医药股份有限公司)SLIGRL-NH2(S9317)(美国Sigma公司);生理盐水(浙江天瑞药业有限公司);薇婷脱毛膏(利洁时公司)。
1.3实验动物
BALB/c小鼠(20±2)g,雌雄各半;裸鼠(8周龄),雄性;均购于第二军医大学实验动物中心。
实施例1:低分子肝素凝胶处方优化
1.实验方法
1.1 LMWH含量测定
以天青A法检测溶于PBS中的LMWH含量,100μl低分子肝素标准品PBS溶液与900μl天青A溶液(0.01mg/ml)混合,在530nm波长处有最大吸收值,用紫外分光光度仪检测吸收值。低分子肝素在浓度为5-30μg/ml浓度范围内有良好线性关系,Y=0.0019x+0.0039(R2=0.9981,n=3)。
1.2 LMWH凝胶制备方法
称取卡波姆940,加少量水在室温下溶胀过夜,滴加三乙醇胺至pH值6-8之间使成凝胶;称取低分子肝素,及溶于1.5ml无水乙醇的氮酮,分别倒入上述凝胶中,加水至10g,搅拌均匀备用。
1.3 LMWH凝胶体外经皮渗透动力学实验
将裸鼠脱颈处死,取其背部皮肤,刮去皮下脂肪,以生理盐水冲洗干净,置于生理盐水中,存放于-20℃冰箱,一周内用毕。使用自制的Franz扩散池,将离体小鼠皮肤固定在释放池的下口,角质层面向释放池。释放面积为1.13cm2,接收池容积为4ml。称取LMWH凝胶0.3g置释放池内皮肤上,使均匀分布,接受池中加入PBS 4ml,恒温37±0.5℃,电磁搅拌器定速搅拌。于1,2,4,6,8,12h分别取接受液1mI,同时向接受池中加等量PBS溶液。所取接受液以天青A法测LMWH的含量,根据公式计算单位面积的累积渗透量。式中为接受液总体积;V为取样量;qn为第n次实测的渗透量;qi为第n次前每次测得的渗透量,以单位面积平均累积渗透量对时间进行回归分析,确定体外经皮渗透动力学曲线方程,计算平均透皮速率。
1.4正交试验设计与验证试验
选取三个因素即卡波姆的用量(A)、氮酮的用量(B)、低分子肝素的用量(C),每个因素取3个水平(表1).采用L9(34)正交表进行LMWH凝胶处方筛选,通过体外经皮渗透动力学实验计算出每个处方的LMWH平均透皮速率,得到最佳处方配比。
制备实验所得最佳处方,重复三次体外经皮渗透动力学实验,分别计算出LMWH透皮速率。
表1 因素水平表
Tab 1 Factors and levels
2.实验结果
2.1正交试验设计与结果
以累积渗透量对时间作图,所得曲线的直线部分进行回归,求算渗透速率。从累积渗透量-时间曲线方程(表2),可以看出透皮吸收符合零级方程。
表2 不同处方渗透速率
Tab 2 Penetration rates of different prescriptions
正交试验设计结果见表3,方差分析结果见表4。
根据表3可知,3个因素对透皮吸收速率的影响比较结果:C>B>A,即低分子肝素对凝胶透皮速率影响最大,其次是氮酮,最后是卡波姆。由实验数据确定最佳处方配比为C3B3A3,即低分子肝素3%、氮酮5%、卡波姆1.5%。
表3 正交设计试验结果
Tab 3 Results of orthogonal design
表4 方差分析结果
Tab 4 Analysis of variance
2.2验证试验结果
用正交设计优化出的最佳处方制备LMWH凝胶,重复3次离体透皮试验,计算不同时间的累积渗透量。以时间为横坐标,累积渗透量为纵坐标作图,对曲线进行直线回归,计算渗透速率,结果见表5。
表5 验证实验结果
Table 5 Results of verified test
实施例2:低分子肝素凝胶在瘙痒模型中实验
1.实验方法
1.1瘙痒模型制备与分组、给药
BALB/c小鼠饲养一周以适应环境。实验前24h用脱毛膏将小鼠颈背部脱毛,连续三天在脱毛部位给予0.1g LMWH凝胶,2次/天,最后一次给药后将小鼠移至观察盒内2h适应环境,2h后迅速于小鼠颈背部皮内注射药物,置于观察盒进行摄像记录小鼠搔抓行为,拍摄时间为1h。实验分为正常对照组(50μl生理盐水),模型组(100nmol SLIGRL-NH2/50μl),低分子肝素凝胶组(100nmol SLIGRL-NH2/50μl),复方醋酸地塞米松乳膏组(100nmolSLIGRL-NH2/50μl)。
1.2瘙痒行为学分析
按上述步骤完成试验后,根据双盲原则由不清楚具体实验分组的实验人员观看录像并记录小鼠搔抓颈背部脱毛部位的次数,然后进行统计分析。1次搔抓是指小鼠后爪对颈背部注射部位的1次或连续多次搔抓,后爪落地代表本次搔抓动作结束;前肢的活动以及后爪对身体其他部位的搔抓则不作统计。
2.实验结果
2.1 LMWH对瘙痒模型小鼠搔抓行为的影响
与正常对照组比较,模型组小鼠搔抓次数增加,差异有统计学意义(P<0.01),说明造模成功;与模型组比较,复方醋酸地塞米松乳膏组搔抓次数减少,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组比较,LMWH凝胶组搔抓次数减少,差异有统计学意义(P<0.01);与复方醋酸地塞米松乳膏组比较,LMWH凝胶组搔抓次数减少,差异有统计学意义(P<0.01)。LMWH凝胶对PAR-2激活瘙痒模型小鼠搔抓次数的影响见表6。
模型组小鼠在皮内注射SLIGRL-NH2后的前10min搔抓次数达到最多,随后逐渐减少。LMWH凝胶组小鼠搔抓次数在前10min达到最高值,随后逐渐减少。60min内,LMWH凝胶治疗后PAR-2依赖性瘙痒模型小鼠搔抓行为随时间延长而减少(见图1)。
表6 低分子肝素对PAR-2依赖性瘙痒模型小鼠搔抓行为的影响(n=8)
Tab 6 Effects of LMWH on the times of scratching in PAR-2-dependentitch model mice(n=8)
与正常对照组比较:**P<0.01;与模型组比较:△P<0.05,△△P<0.01;与复方醋酸地塞米松乳膏组比较:▲▲P<0.01
vs.normal model control group:**P<0.01;vs.model group:△P<0.05,△△P<0.01;vs.compounddexamethasone acetate cream group:▲▲P<0.01
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明,但本发明创造并不限于所述实施例,熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换,这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (10)
1.低分子量肝素在制备治疗瘙痒的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的低分子肝素在制备治疗瘙痒的药物中的应用,其特征在于,所述的药物是以低分子肝素作为唯一活性成份,或者包含低分子肝素的药物组合物。
3.根据权利要求2所述的低分子肝素在制备治疗瘙痒的药物中的应用,其特征在于,所述的药物中低分子肝素的含量为0.1-99wt%。
4.根据权利要求2所述的低分子肝素在制备治疗瘙痒的药物中的应用,其特征在于,所述的药物中低分子肝素的含量为0.5-10wt%。
5.根据权利要求2、3或4所述的低分子肝素在制备治疗瘙痒的药物中的应用,其特征在于,所述的药物为外用制剂。
6.根据权利要求2、3或4所述的低分子肝素在制备治疗瘙痒的药物中的应用,其特征在于,所述的药物为凝胶制剂或软膏制剂。
7.一种低分子肝素凝胶制剂在制备治疗瘙痒的药物中的应用,其特征在于,所述的低分子肝素凝胶制剂是以低分子肝素作为唯一活性成份,按照药剂领域常规方法制备凝胶制剂。
8.根据权利要求7所述的一种低分子肝素凝胶制剂在制备治疗瘙痒的药物中的应用,其特征在于,所述的低分子肝素凝胶制剂中各组分及其重量百分比为:
低分子肝素 0.5~10%
促透剂 0.5~30%
凝胶基质 0.5~40%
水余量。
9.根据权利要求7所述的一种低分子肝素凝胶制剂在制备治疗瘙痒的药物中的应用,其特征在于,所述的促透剂为月桂氮卓酮、N-甲基吡咯烷酮、薄荷醇、1,2-丙二醇中的一种或两种以上。
10.根据权利要求7所述的一种低分子肝素凝胶制剂在制备治疗瘙痒的药物中的应用,其特征在于,所述的凝胶基质为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波姆940,或卡波姆980中的一种。
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