CN104592191A - 一种合成生育酚琥珀酸酯的方法 - Google Patents

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曾庆宇
吕国锋
黄国东
张剑平
谭立明
陈蕴
刘祥洪
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
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Abstract

一种合成生育酚琥珀酸酯的方法，包括以下步骤：以生育酚和琥珀酸为原料，脂肪酶为催化剂。按生育酚和琥珀酸按两者摩尔比在1:1-1:5的范围，加入到由卤代烃类或烷烃类溶剂与DMSO混合配制成的双溶剂中反应混合溶剂中，在20-60℃条件下，使用一边反应，一边用共沸移除反应体系生成水的方法，反应24-48小时，冷却至室温，反应结束后，用稀盐酸、纯水洗至中性；静置分层，分去下层水相，油相真空状态下脱去溶剂，加入正己烷结晶，干燥粉碎，即得高纯度天然维生素E琥珀酸单酯。

Description

一种合成生育酚琥珀酸酯的方法
技术领域
本发明涉及一种合成生育酚琥珀酸酯的方法。
背景技术
维生素E具有显著的抗衰老、抗肿瘤、预防心脑血管疾病、提高机体免疫力等功能，是人类生命活动中不可缺少的维生素。维生素E结构上含有酚羟基，因此容易被氧化，同时由于是脂溶性维生素，对某些场合的应用带来了一定的限制。
已有相关专利也是使用酶催化酯化反应，以生育酚和琥珀酸为原料。其他合成生育酚琥珀酸酯的文献包括使用生育酚和酸酐为原料，需要中和、洗涤，产生大量废水，带来环境问题。
近年来，世界各地的研究人员对VES的抗癌作用进行了深入广泛的研究，目前已成为V E类药物最重要的课题之一。
中国专利CN1368050A公开的制备天然VE琥珀酸单酯的方法采用石油醚为溶剂，三乙胺为催化剂，反应温度30-70℃，收率74-75％，重结晶提纯后，含量93-95％。
美国专利USP866,498提供了天然VE琥珀酸酯的方法采用三乙胺、5-乙基-2-甲基吡啶为催化剂，异丙醚为溶剂，反应温度为80-143℃的合成工艺，以及三乙胺为催化剂、异丙醚为溶剂、反应温度为110℃的合成工艺。
美国专利USP3、538、119提供了一种不用溶剂，用无水碱金属盐为催化剂，在温度120-140℃下制备维生素E琥珀酸单酯的方法。
日本专利JP170757提供了一种在常温下，使用二甲基氨基吡啶为催化剂，二恶烷为溶剂的制备天然维生素E琥珀酸单酯的方法。以上公开的专利技术及现有科研机构报导的天然维生素E琥珀酸酯的制备方法存在的不足：
1、产品纯度达不到98％以上。作为药品及保健品原料应用的天然维生素E琥珀酸酯原料必须达到国家规定的96-102％，因此产品的应用范围相应狭小。
2、产品的收率不高。天然维生素E琥珀酸酯的收率以原料天然维生素E(d-a-生育酚)分子量计只在60-80％之间，原辅料消耗高，产品的制造成本相应提高，不适宜做工业化生产技术。
3、部分技术要求的工艺条件太苛刻，反应时间过长，难以在工业化生产中应用。
4、由于酯化后产品纯度不高，需进一步采用溶剂重结晶法提纯，工艺过程长，消耗高。都需要通过加入反应溶剂作为介质，一般为惰性有机溶剂，才能进行。由于原料聚乙二醇和反应产物TPGS在有机溶剂中的溶解度比较低，影响传质和反应速率，后续分离过程也较为复杂，且溶剂有一定的毒性，在TPGS作为食品、药物添加剂时，可能对其安全性产生不良影响。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种合成生育酚琥珀酸酯的方法。
一种合成生育酚琥珀酸酯的方法，包括以下步骤：以生育酚和琥珀酸为原料，脂肪酶为催化剂。按生育酚和琥珀酸按两者摩尔比在1:1-1:5的范围，加入到由卤代烃或烷烃类溶剂与DMSO溶剂混合配制成的双溶剂中反应混合溶剂中，在20-60℃条件下，使用一边反应，一边用共沸移除反应体系生成水的方法，反应24-48小时，冷却至室温，反应结束后，倾出上层有机层，真空状态下脱去溶剂，加入正己烷结晶，干燥粉碎，即得高纯度天然维生素E琥珀酸单酯。脂肪酶可直接套用至下一批反应。
所述烃类可以选用的烃类包括正己烷、环己烷烷烃以及甲苯等芳香烃，二氯甲烷为代表的卤代烃。
本发明的有益效果是：
主要改进点在于使用一个混合溶剂(DMSO和一种烃类或卤代烃)在反应过程中不断利用烃类或卤代烃与水的共沸将反应生成的水移除，促进反应向产物方向转化，同时酶循环套用次数大大增加。
本发明具有反应条件温和，能耗小，转化率高，选择性好，酶失活少等优点。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于这些实施例：
实施例1
量取300克含量为96.4％的天然维生素E与95克丁二酸酐，溶于1.2立升异丙醚及60ml乙醇中，加入脂肪酶10克，在50℃下搅拌反应5.5小时，使用一边反应，一边用共沸方法移除反应体系生成水的方法，反应24-48小时，冷却至室温，反应结束后，用稀盐酸、纯水洗至中性；静置分层，直接倾出上层有机层，分去下层水相，脂肪酶可直接套用至下一批反应，真空状态下脱去溶剂，加入正己烷结晶，干燥粉碎，即得高纯度天然维生素E琥珀酸单酯343.8克含量为98.7的天然维生素E琥珀酸单酯，收率95.2％。
实施例2
量取400克含量为97％的天然维生素E与130克丁二酸酐，溶于1.2立升异丙醚及60ml异丙醇中，加入脂肪酶15克，在60℃下搅拌反应6.5小时，使用一边反应，一边用共沸方法移除反应体系生成水的方法，反应24-48小时，冷却至室温，反应结束后，用稀盐酸、纯水洗至中性；静置分层，直接倾出上层有机层，分去下层水相，脂肪酶可直接套用至下一批反应，真空状态下脱去溶剂，加入正己烷结晶，干燥粉碎，即得高纯度天然维生素E琥珀酸单酯423.8克含量为98.7的天然维生素E琥珀酸单酯，收率96.2％。具体共沸带水的数据请查阅溶剂手册。
实施例3
量取400克含量为94.5％的天然维生素E与120克丁二酸酐，溶于1.2立升正己烷及60mlDMSO，和异丙醇中，加入二甲氨基吡啶6克，锌粉10克，在60℃下搅拌反应6.5小时，使用一边反应，一边用共沸方法移除反应体系生成水的方法，反应24-48小时，冷却至室温，反应结束后，用稀盐酸、纯水洗至中性；静置分层，直接倾出上层有机层，分去下层水相，脂肪酶可直接套用至下一批反应，真空状态下脱去溶剂，加入正己烷结晶，干燥粉碎，即得高纯度天然维生素E琥珀酸单酯443.5克含量为98.7的天然维生素E琥珀酸单酯，收率95.2％，具体共沸带水的数据请查阅溶剂手册。
实施例4
量取500克含量为96.5％的天然维生素E与220克丁二酸酐，溶于2.3立升环己烷及90mlDMSO和甲醇中，加入二甲氨基吡啶10克，锌粉21克，在50℃下搅拌反应6.5小时，使用一边反应，一边用共沸方法移除反应体系生成水的方法，反应24-48小时，冷却至室温，反应结束后，用稀盐酸、纯水洗至中性；静置分层，直接倾出上层有机层，分去下层水相，脂肪酶可直接套用至下一批反应，真空状态下脱去溶剂，加入正己烷结晶，干燥粉碎，即得高纯度天然维生素E琥珀酸单酯521.5克含量为118.7的天然维生素E琥珀酸单酯，收率97.2％，具体共沸带水的数据请查阅溶剂手册。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种合成生育酚琥珀酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：以生育酚和琥珀酸为原料，脂肪酶为催化剂，按生育酚和琥珀酸按两者摩尔比在1:1-1:5的范围，加入到由卤代烃类或烷烃类溶剂与DMSO混合配制成的双溶剂中反应混合溶剂中，在20-60℃条件下，使用一边反应，一边用共沸方法移除反应体系生成水的方法，反应24-48小时，冷却至室温，反应结束后，用稀盐酸、纯水洗至中性；静置分层，分去下层水相，油相真空状态下脱去溶剂，加入正己烷结晶，干燥粉碎，即得高纯度天然维生素E琥珀酸单酯。
2.如权利要求1所述的合成生育酚琥珀酸酯的方法，其特征在于，所述反应混合溶剂为烃类与DMSO组成混合溶剂体系，所述烃类选用的烃类包括正己烷、环己烷烷烃以及甲苯在内的芳香烃，二氯甲烷为代表的卤代烃。
3.如权利要求1所述的成生育酚琥珀酸酯的方法，其特征在于：所述的卤代烃类或烷烃类溶剂与DMSO构成的双溶剂为苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷；优选为正己烷、甲苯及二氯甲烷。
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Citations (5)

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CN1211243A (zh) * 1996-01-29 1999-03-17 Basf公司 dl－α－生育酚或乙酸dl－α－生育酚酯的制备
CN1333208A (zh) * 2001-07-19 2002-01-30 上海交通大学 天然维生素e琥珀酸单酯的制备方法
CN1733755A (zh) * 2005-08-22 2006-02-15 华东中药工程集团有限公司 高纯度d－α－生育酚琥珀酸单酯的制备方法
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CN101475968A (zh) * 2009-01-23 2009-07-08 北京科技大学 一种采用脂肪酶合成天然α-生育酚琥珀酸单酯的方法

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