CN104582835B - 体外灌流设备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及体外灌流设备(100、200、300、400、500、600、700)，其包含用于输送血液的体外血液流路(102、202、302、402、502、602、702)、用于输送血浆的滤液流路(105、205、305、405、505、605、705)，及控制器(110、210、310、410、510、610、710)，其中所述滤液流路(105、205、…705)以过滤器(104、204、304、404、504、604、704)连接到所述体外血液流路(102、202、…702)，其中该过滤器(104、204…704)对于具有340000克/摩尔的摩尔质量(340kDa的相对分子质量)的物质具有5％的筛分系数，并且其中消耗物质(107、207、307、407、507、607、707)被布置在滤液流路(105、205、…705)中，消耗物质包含第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)，其具有中性、疏水性表面，其中所述的灌流设备包含分配手段(107、207、308、408、508、607、708)，其用于将绑定内毒素的脂肽供给体外血液流路(102、202、...702)中，其中所述的绑定内毒素的脂肽是选自由多粘菌素、多粘菌素衍生物、它们的前药和以上的组合所组成群组。

Description

体外灌流设备
技术领域
本发明涉及体外灌流设备，其包含用于输送血液的体外血液流路、用于输送血浆的滤液流路，及控制器，其中所述滤液流路以过滤器连接到所述体外血液流路，其中该过滤器对于具有340 000克/摩尔的摩尔质量(340kDa的相对分子质量)的物质具有5％的筛分系数，并且其中消耗物质被布置在滤液流路中，消耗物质包含第一载体，其具有中性、疏水性表面。
背景技术
脓毒症和相关并发症在人类中导致相当高的发病率和死亡率。在大多数情况下，脓毒症可归因于受革兰氏阴性细菌感染，在其时高的内毒素浓度到达人体并具有全身效应。
内毒素是在革兰氏阴性细菌的细胞壁中的脂多糖(LPS)，其通过细胞裂解和细胞分裂被释放。事实上，脂多糖是革兰氏阴性菌的外细胞膜的最常见的脂质组分。内毒素是致热物质，而当内毒素(例如在微生物中毒的过程中)进入人体，并作为关键介质地引致单核吞噬细胞系统的失控性活化的时候，受感染的人以强烈的炎症反应和发烧作回应。内毒素血症引致的血液流路中内毒素的积累引致免疫细胞的失控性活化和凝血系统的不平衡。这可导致脓毒症，其特征包括(但不限于)高烧、低血压和(在严重的情况下)多器官衰竭。脓毒症是一需要非常认真对待的病况；视乎病情的严重程度，严重脓毒症或脓毒性休克的病人的死亡率约为30-60％。因革兰氏阴性细菌的感染导致的内毒素血症是引致发生全身性的炎症反应(“全身性炎症反应综合征”，SIRS)、脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克和其引致的严重并发症的最常见原因之一。免疫防御被破坏了的病人，例如肝病患者或接受化疗的病人，易受细菌感染并因此显示内毒素中毒的症状。内毒素血症也可发生在急性肝功能衰竭或慢性肝功能衰竭中的急性失代偿的情况下，由此导致发展成(从生物化学观点来看)与脓毒症非常相似的状态。作为例子，在慢性肝衰竭患者上可发生急性失代偿。在这状态下，从正常的肠道菌群始发的内毒素穿经肠道屏障并在体内刺激炎症介质的释放，因此导致类似脓毒症的状态。
此外，脓毒性状态也可以由革兰氏阳性细菌，病毒和真菌触发的。
正如所提到的，一般已知的是，在脓毒症和其它严重的病情下可能会发生免疫细胞的失控性活化和凝血系统的不平衡。单核吞噬细胞系统的不受控制的活化刺激炎症介质的过度释放，特别是细胞因子的过度释放(也被称为细胞因子风暴或高细胞因子血症)。细胞因子是脓毒症和脓毒性休克的情况下关键的介质。肿瘤坏死因子(TNF-α，往往也只简称为TNF)和白细胞介素1β(IL-1β)可以被举出作为最重要的促炎症的例子。其它重要的促炎性细胞因子包括IL-6和IL-8。最初释放的细胞因子TNF-α经由介质的级联反应触发生物信号放大，从而导致生理上的变化，包括对生物平衡的严重干扰，并随后引致循环衰竭和多器官衰竭。脓毒症的临床表现与关键介质TNF-α的高血浓度关联，但亦与其他细胞因子关联，例如在促炎性阶段的情况下的IL1-β，IL-6和IL-8或在抗炎性阶段下(其中促炎介质，包括促炎的细胞因子具有非常低的浓度)的IL-10或IL-13。此外，其他严重的疾病，例如慢性炎症性肠道疾病，牛皮癣和类风湿性关节炎也与过度的TNF-α释放相关联。
除了作为标准施加深切治疗外，抗生素或皮质类固醇，免疫球蛋白以及特别是循环辅助药物也用于脓毒症的治疗。
抗生素疗法的一个缺点在于日益普及的抗药性细菌。另外，抗生素和所附带的细菌细胞的破坏进一步释放内毒素，这又导致炎症介质更加扩散。此外，抗生素的给药常常与副作用关联，例如肠道菌群的改变或过敏反应。针对TNF-α这关键因子使用抗生素的尝试失败，因为用这种方法将TNF浓度降低到零或非常低的值时似乎触发了无反应性的的情况，其伴随着相比对照组更高的死亡率。使用对LPS和TNF-α的针对性抗体作治疗用途在技术上是非常复杂的，因此关联上很高的成本。
因此，通过体外血液或血浆净化系统(治疗性血浆置换法)，尝试如将在下文中更加详细地描述那样地以特定方式除去上述的细胞因子，特别是TNF-α因子，以将这些因子的浓度正常化，以由此避免无反应性的(抗炎性的)阶段。内毒素可通过所谓的脂多糖吸附物(例如吸附物)来消除，以便从而避免促炎性细胞因子的释放，这自然也降低了抗炎性的反应。
血浆置换法是体外进行的方法，其中病理生理学有关的血液和血浆组分，例如如(乙二醇)蛋白质、肽、脂质、脂蛋白和脂多糖等生物分子(但亦包括血细胞和血浆)被移除。血浆置换法一方面可用于诊断和治疗的目的，但另一方面也构成一个非常有效的从健康个体以足够数量和足够高的纯度获得某些血液成分的可能性。治疗性血浆置换被高度重视，因为对于某些适应症，相对于用药物治疗这往往是一种非常有效的替代方案，同时具有少的副作用。在血浆置换法的情况下，血浆可因此被完全分离或由替代溶液取代，或通过吸附物仅从血浆除去某些成分，如细胞因子、低密度脂蛋白、内毒素或免疫球蛋白，然后将血浆再供回捐赠者/病人。与上述使用药物的治疗策略相比，治疗性的血浆置换方法还有一优势就是，通过关掉血浆置换设备，于任何时间、即时生效地中断治疗。
用于消除有毒和/或有害的血液成分的血浆置换方法和吸附物是在现有技术中公知的。针对性地吸附细胞因子，特别是TNF-α，和/或内毒素(LPS)，并从体液(如血液或血浆)移除这些的吸附物也是已知的。
US2001/0070424 A1公开了基于多孔聚合物的吸附物，其具有至少一个输送孔隙，其直径为25至200纳米，并且还有有效孔隙，其直径为10至25纳米。该聚合物也可以(但不限于)是一种非离子型树脂(中性树脂)。该吸附物用于去除蛋白质分子，尤其是细胞因子和β2微球蛋白。
WO2011/123767 A1公开了用于治疗炎症的方法，其中一个治疗有效剂量的、用于吸附炎症介质的多孔吸附物颗粒被施用给患者，其中带5至300纳米孔隙大小的总孔隙体积为大于0.5立方厘米/克至3.0立方厘米/克。
在WO2003/090924中，与炎症过程相关地描述用于分离血液成分的多孔性分离基质。分离基质具有从5微米到500微米的孔隙大小，在基质上还有布置有至少一个官能团。
DE19515554 A1公开了于体外从全血和/或血浆中同时消除TNF-α和脂多糖的方法和设备。在这里，血液或血浆通过多孔阳离子交换剂物料和阴离子交换剂物料在体外灌流系统中被引导。其中所描述的多孔载体物料具有<30纳米的平均孔隙直径和/或对球状蛋白的分子排阻尺寸为<106道尔顿，尤其是<2×104道尔顿。
WO 2005/082504 A2亦公开了用于从体液除去有毒成分(包括细胞因子)的中性树脂。WO2005/082504 A2描述了一种解毒设备，其包含活性碳和至少一种非离子型树脂，其带有30纳米的平均孔隙大小和35-120微米的平均颗粒直径(Amberchrom CG300C)或者带有45纳米的平均孔隙大小和560微米的平均颗粒直径(基于脂族酯的树脂-Amberlite XAD-7HP)。
EP0787500 B1和EP0958839 B1公开了疏水性载体物料，其具有从10至30纳米的孔隙大小，颗粒大小为20至350微米，优选为10至100微米或250至350微米，其用于从体液除去有毒成分，尤其是细胞因子。
EP 1944046 B1公开了基于聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物的载体物料，其具有30纳米的孔隙大小和75至120微米的颗粒大小。
Tetta et al.(Tetta et al.1998.Nephrol Dial Transplant 13:1458-1464)描述了一AMBERCHROM CG 300md型的吸附物，其具有30纳米的孔隙大小，用于从体液中除去细胞因子。
Cantaluppi et al.的发表(Cantaluppi et al.2010.Critical Care 14:R4)描述了AMBERCHROM CG161m型的吸附物，其用于吸附细胞因子。
还已经发现，阴离子交换树脂(例如结合到纤维素的DEAE或PEI团)是非常适合用于绑定内毒素的。然而，其绑定体内凝血系统的关键因子，如蛋白C和蛋白S，这是不合需要的，且其相关的凝血问题也是不利的。可使用针对性的吸附物，其包含固定化的针对内毒素的抗体，以避免这些凝血问题。然而，出于经济原因，这可能性只能有限度地使用。
在DE19913707 A1中，描述了用于在脓毒症的治疗中作血浆置换的免疫吸附物，其由以有机或合成聚合物形成的载体物料和与其结合的多克隆或单克隆抗体组成，并被用于针对补体因子、脂多糖以及进一步的脓毒症介质，如TNF-α和白细胞介素。
DE 10 2004029573 A1公开了一种血浆置换物料或吸附物，以及用于从血液、血浆或其他体液除去、消耗或钝化MIF细胞因子(巨噬细胞迁移抑制因子)的方法。所述吸附物包含固定的载体物料，绑定MIF的分子或官能团被固定在其表面。
DE 10 2005 046258 A1公开了一种免疫吸附物，其用于治疗胰岛素抵抗性和/或该代谢综合症，其中所述免疫吸附物包含载体物料和与其结合的、针对IL-6、IL-4和C5a的配体。
多粘菌素的肠胃外给药是已经在临床应用中使用了很长时间的治疗形式。多粘菌素是抗生素物质，其最初从多粘芽孢杆菌这细菌得出，并且已经在人类和动物上使用了几十年，以治疗革兰氏阴性细菌的感染。多粘菌素通过增加细胞膜的渗透性干扰细胞壁结构，从而导致细胞裂解。多粘菌素不仅绑定磷脂，也以高亲和力绑定内毒素(LPS)，以形成多粘菌素-内毒素(LPS)复合物。多粘菌素的抗菌机制于例如Tony Velkov et al.(Tony Velkovet al.2010.Journal of Medicinal Chemistry:53(5):1898-1916)的发表中进行了详细的描述。
由于多粘菌素的神经毒性和肾毒性作用，只有多粘菌素B和多粘菌素E(Colistin)作为抗生素获得了一定的治疗重要性。到现在为止，只有这两种多粘菌素在其物质类中为于治疗中可用的代表。多粘菌素B和粘杆菌素在美国被FDA核准用于肠胃外输注。多粘菌素B和粘杆菌素已有几十年被用于口服或外用治疗的形式。然而，对于由革兰氏阴性细菌感染引起的病情和状态的肠胃外系统性治疗，它们只有作为最后的手段才会在治疗范围内被用作抗生素，这是由于它们的神经毒性和肾毒性的副作用。粘杆菌素的肾毒性似乎比多粘菌素B小，然而，这优势因为其必要的更高剂量至少部分被抵消，而因此在日常临床实践中其肾毒性反应是可预期是大约相同的程度。然而，目前还没有关于该两种抗生素的肾毒性的足够数据。纽约(美国)的感染病学家描述，60个接受多粘菌素B治疗的病人中14％发生肾功能衰竭。在希腊的医生描述，在治疗开始时已有肾功能不全的病人中，大多数出现显著的肾毒性。与此相反，在肾功能正常的病人中，没有得出显著的变化。关于多粘菌素的毒性的详细介绍可以在Falagas与Kasiakou的文献(Falagas and Kasiakou.2006.Critical Care10:R27)中找到。多粘菌素的剂量因而对避免毒性副作用(特别是肾毒性的副作用)或将其减至最轻起着中心作用。
由于近年来经常观察到多抗药的致病菌株的感染引起的疾病(例如在受铜绿假单胞菌的菌株的急性感染的情况下)的严重恶化，所以尽管其有毒性，多粘菌素也越来越多地有必要作为被肠胃外给药的抗生素。贝德福德实验室(“Polymyxin B for Injection 500000Units”,manufacturer:Bedford Laboratories)目前提供以多粘菌素B1和B2的硫酸盐供应的用于肠胃外给药的多粘菌素B的一供给来源。按照制造商的信息，所述的肠胃外给药是于静脉内、肌肉内或(在脑膜炎的情况下)鞘内进行，其中指定的最高每日剂量一般为每日2.5毫克/公斤体重，分两至三次输注。在给药后多粘菌素的血清浓度一般在从1到6微克/毫升的范围中。在严重的情况下，这也可能是更高的，在6至50微克/毫升的范围内。粘杆菌素主要以粘杆菌素甲磺酸盐的形式施用，其中血清浓度于大约1至3微克/毫升的范围中。粘杆菌素(多粘菌素E)以类似于多粘菌素B的方式使用，通常用较高的剂量。
对多粘菌素B的抗药性是比较不寻常的，但如果由于外膜的改变令抗生素不到达胞浆膜，也有可能发生。多粘菌素可有效地对抗许多革兰氏阴性病原体，如大肠杆菌，肠杆菌属，克雷伯氏菌属以及铜绿假单胞菌。变形杆菌类和粘质沙雷氏菌通常是抗药的；脆弱拟杆菌对其的敏感性是可变的。对大肠杆菌的最低抑菌浓度处于0.04-3.7毫克/升的范围内，对铜绿假单胞菌则处于1.2至33.3毫克/升的范围内(Garidel andBrandenburg.2009.Anti-Infective Agents in Medicinal Chemistry,8:367-385)。
因为以往在临床应用中在肠胃外给药的情况下使用多粘菌素B和粘杆菌素的剂量诱发肾毒性和神经毒性副作用，结合绑定内毒素的脂肽(如多粘菌素)的应用的新治疗策略和治疗方法在过往已被开发。
如前所述的体外血液和/或血浆净化方法在配合使用适宜的吸附物下已被确立为在以药物形式将多粘菌素给药以外的常用替代方案。
已知的吸附材料包括多孔的或纤维状的载体物料，其中多粘菌素B被固定在其表面上。这种类型的吸附材料大程度上被用于治疗脓毒症状态，以往已有报告指它与已知的神经毒性和肾毒性的副作用关联。
在EP 0110 409 A中，公开了从多孔玻璃(FPG 2000)形成固定多粘菌素B的载体以及基于纤维素(Cellulofine A-3)的固定多粘菌素B的多糖载体。多粘菌素B以共价键与其结合的从纤维素或衍生纤维素形成的微粒也是已知的(Weber V.,Loth F.,LinsbergerI.,Falkenhagen D.:Int.J.Artif.Organs 25(7),679)。EP 0 129 786 A2描述内毒素的解毒物料，其带有纤维状载体，多粘菌素以共价键固定在其上。纤维状载体备有官能团以通过共价链将多粘菌素绑定到载体的表面上。指定的内毒素吸附物的缺点包括低的内毒素绑定容量和速度。以共价键结合多粘菌素B的纤维状载体的疗效和治疗质量已经被描述为次优(Cruz DN et al.2007.Effectiveness of polymyxin B-immobilized fiber column insepsis:a systematic review.Crit.Care 11(3):137)。
WO 2010/083545和WO 2011/160149描述的吸附物，多粘菌素是以其通过非共价相互作用(吸附)固定在疏水性载体表面上的。WO2007/142611A1和US5510242描述了疏水性载体表面，其带有与其吸附地结合的多粘菌素。布莱斯和山崎(Blais andYamazaki.1990.Use of polymyxin-coated polyester cloth in the enzymeimmunoassay of Salmonella lipopolysaccharide antigens.International journalof Food Microbiology 11:195-204)描述了使用有多粘菌素涂层的聚酯织物以绑定鼠伤寒沙门氏菌的LPS抗原。
WO2011/133287A1公开了一种血液过滤设备，它包含微流体分离设备，并可以此将不想要的物质如毒素、药物、病原体等从血液中除去。该设备可以包含监测血液中的不想要的物质的存在或浓度的传感器。监测也可以包括将治疗性活性成分，如抗生素，输注入病人的血液中。
在引言中提到的那类型的体外灌流设备曾被例如Falkenhagen et al.(Falkenhagen et al.2006.Fluidized Bed Adsorbent System for ExtracorporealLiver Support.Therapeutic Apheresis and Dialysis 10(2):154-159)描述。其中所描述的过滤器可以商品名(德国弗雷森纽斯医疗护理)获得。
虽然内毒素血症诱发的病情，特别是败血症，的患者的死亡率可以通过上述的基于多粘菌素的吸附材料的临床应用降低，但尽管施予最大程度治疗，患严重脓毒症和脓毒性休克的病人的死亡率仍然是非常高的。由于这个原因，也由于细菌对抗生素的多抗药性以及相关的和疾病的严重恶化的发生率的上升的不断增加的问题，所以也存在对于治疗形式的改进和更有效的体外灌流设备(其在临床应用中亦要是颇安全的)的一个高需求。
发明内容
因此，本发明的目的是提供在引言中提到的那类体外灌流设备，以其可进行改善的脓毒症和类似脓毒症的状态的治疗。
该目的通过在引言中提及的那类体外灌流设备达成，根据本发明，所述的灌流设备的特徵在于其包含分配手段，其用于将绑定内毒素的脂肽供给体外血液流路中，其中所述的绑定内毒素的脂肽是选自由多粘菌素、多粘菌素衍生物、它们的前药和以上的组合所组成群组。
多亏本发明，使相比从前已知的治疗方法改进的对脓毒症和类似脓毒症的状态的治疗变成可能。
根据本发明的灌流设备的第一个主要优点在于该过滤器不仅构成了对内毒素和其他高分子量的血浆成分的屏障，也构成对所形成的内毒素-脂肽复合物的屏障，使得存在于病人血液中的内毒素-脂肽复合物(其于在肝脏被分解之前在体外血液流路中循环)不能进入滤液流路，并不能到达载体。由于复合物的和第一载体表面之间的竞争相互作用，所以如果它与载体接触，将导致内毒素-脂肽复合物的分解，从而可能使脓毒症患者的病情恶化。脂肽-内毒素复合物的解离所引起的引起的内毒素的再度供应引致内毒素引起的补体或凝血系统和细胞系统(单核细胞)的活化过程重新加剧，这些活化过程与相应的临床后果关联，例如多器官衰竭的引发或加剧，或脓毒症的无反应性阶段的开始，即免疫系统被削弱的阶段。这样做的后果意味着，应在任何情况下阻止内毒素的释放。
多亏本发明，绑定内毒素的脂肽可通过所述分配手段被供给到血液，内毒素可以通过复合物的形成来消除，同时，不想要的血液成分，特别是细胞因子，可以由消耗物质消耗，从而可不对病人构成额外的安全风险而作最大程度治疗。
根据本发明的灌流设备的另一个重要优点还在于由于设置在滤液流路中的消耗物质，不想要的的血液成分，特别是细胞因子，可通过吸附在第一载体的表面上从血浆除去。本案发明人惊讶地发现，当使用按照本发明使用的过滤器，与只截留血细胞成分的血浆过滤器相比，尽管较少的细胞因子从体外血液流路穿经过滤器进入滤液流路中传送的分离的血浆，对于细胞因子，特别是TNF-α，的吸附效率却是显著地更好。按照本发明使用的过滤器几乎完全防止具有300,000以上的相对摩尔质量的蛋白质或脂蛋白和糖蛋白的渗透。已发现，与使用只截留细胞成分的血浆过滤器相比，这优点保证了细胞因子消除的好更多的再现性。
按照本发明使用的过滤器，可以让分离的血浆通过，使得高分子量的血液成分、内毒素以及内毒素-脂肽复合物被截留，而较小的血液成分可通过滤膜。适宜的过滤器可以商品名(制造商：弗雷森纽斯医疗护理；物料：聚砜中空纤维；对白蛋白的筛分系数为≥0.6，而对纤维蛋白原的筛分系数为≤0.1)获得。
因此，当“血浆”是于根据本发明的设备的滤液流路中输送时，本文所用的术语“血浆”是指分离的血浆。
于本公开内容的范围内，“具有中性，疏水性表面的载体”这用语涉及一种不溶于水的固体，其具有中性和疏水性表面。术语“中性”应被了解为指非离子性。所述载体可以是纤维或颗粒的形式。所述载体也可以是多孔的，并且可以具有外表面和内表面。外表面和内表面是中性和疏水性的。载体的“内表面”这术语表示孔的表面的总体。相比之下，术语“外表面”涉及载体的直接从外部可触及的表面的总体。
本文所用的术语“多粘菌素”涉及公知的、天然存在的化学化合物，它们最初源于多粘芽胞杆菌(Bacillus polymyxa)(多粘菌素B)和Bacillus colistinus(多粘菌素E)。所述多粘菌素可以是分离自细菌或可以是合成产生。源于细菌的多粘菌素B是由被称为多粘菌素B1、多粘菌素B2、多粘菌素B3、多粘菌素B4、多粘菌素B5和多粘菌素B6的六种衍生物组成的。相比之下，FDA授权用于肠胃外输注的多粘菌素只由多粘菌素B1至B4组成。如前面提到的，只有多粘菌素B和多粘菌素E(粘杆菌素)是临床相关的。
本文所用的术语“前药”涉及如上所定义的多粘菌素的前体化合物，其中所述前体化合物在体内转化成活性多粘菌素。代表性的例子包括粘杆菌素甲磺酸盐和多粘菌素B甲磺酸钠这些前药。
术语“多粘菌素衍生物”涉及从多粘菌素衍生的化合物，该化合物可由对天然存在的多粘菌素的改质得到，例如通过改变多粘菌素分子结构的Dab侧链、环肽环或脂肪酸链的化学性得到。Velkov et al.(Velkov et al.2010.Journal of Medicinal Chemistry,53(5):1898-1916)中有对基于多粘菌素的抗生素、类似物和衍生物作详细回顾。本领域技术人员可以通过简单的、常规的试验测试某多粘菌素衍生物对于在本发明中使用的适宜性。
术语“内毒素血症”在本文中用于发现在患者的血液中有着临床相关的内毒素的量、并随后导致如脓毒症和SIRS的疾病模式的所有疾病模式。
术语“消耗物质”涉及一物料，以其可以从在滤液流路中输送的血浆将不想要的组分去除。包含具有中性、疏水性表面的载体的消耗物质在过去已经被证明是对于(通过将其吸附在其载体表面)消除炎症介质(如细胞因子)特别有利。有利的是，这些细胞因子是可能有害的促炎性细胞因子。促炎性细胞因子的代表性例子包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8，其中TNF-α作为初始的促炎性的炎症介质是特别重要的。因此，根据本发明所使用的消耗物质尤其有利于归因于TNF-α的毒性作用的病症和状态的治疗。作为例子，在败血症的情况下，TNF-α在促炎性阶段的值至少大于100-200纳克/毫升。以下具体的例子提供了证据证明TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和抗炎性的IL-10可尽可能有效地被消除，而且根据本发明的设备是非常适合用于脓毒症，脓毒性休克和类脓毒症症状的治疗。
“分配手段，其用于将绑定内毒素的脂肽供给体外血液流路中”这用语，一方面指用于直接将脂肽供给体外血液流路中的分配手段。另一方面，这用语也涉及用于间接地将脂肽供给体外血液流路中的分配手段，其在于以分配手段将脂肽分配到滤液流路中，而脂肽随后穿经那里进入该体外血液流路。
因最初源于多粘芽孢杆菌和Bacillus colistinus这些细菌的天然存在的多粘菌素是其中一种最备受研究的肽抗生素，其亦已经有几十年被用于内毒素血症引起的病情和状态的治疗，所以如果锁定内毒素的脂肽是多粘菌素，这是优选的。脂肽是特别优选地选自只由先前被核准用于临床使用的多粘菌素组成的群组：多粘菌素B、粘杆菌素(多粘菌素E)和它们的前药。代表性的例子包括粘杆菌素甲磺酸盐和多粘菌素B甲磺酸盐钠这些前药。然而，多粘菌素B和其前药是最优选的，因为在用于人类医学的领域中，这已被证实是最成功的。
根据第一有利实施例，消耗物质包含分配手段，其用于供给绑定内毒素的脂肽，其中，所述消耗剂的第一载体的表面具有从绑定内毒素的脂肽形成的吸附性涂层。在本实施例中，由于第一载体由用于绑定内毒素的脂肽吸附地作涂层，消耗剂因此还充当所述脂肽的分配手段。脂肽通过解吸被连续地少量地释放进滤液流路中，并从那里进一步被供给到体外血液流路中。因此，是通过脂肽被分配(从第一载体的解吸)进入滤液流路，再穿经那里进入血液流路，从而将脂肽供给到体外血液流路中。在一个子变体中，可将滤液流路形成为开放的滤液流路，其于所述过滤器的下游通至体外血液流路。在另一子变体中，可将滤液流路形成为在滤液区域闭合的流路，其通至过滤器中。在实验室测试中已被发现，以该脂肽于该载体表面吸附地作涂层对细胞因子的吸附没有不利的影响(见下文的实施例11)。
在本公开中使用的术语“吸附性涂层”应被理解为意指所述的绑定内毒素的脂肽通过非共价的、吸附的过程和相互作用被绑定至中性、疏水性的载体表面上。特别应假定，疏水性相互作用起着重要的作用。疏水性相互作用在生化领域非常重要，其基于在极性环境中疏水性分子倾向缔合的现象。因此，疏水性相互作用不是本身的力，而是由极性的环境强制的。其它非共价相互作用，包括但不限于离子键、氢桥键和范德华相互作用，也可能在绑定毒素的脂肽(如多粘菌素)的吸附中发挥作用。绑定内毒素的脂肽(如多粘菌素)通过非共价相互作用被绑定至各种孔隙大小和颗粒大小的疏水性载体表面上，这已于WO2010/083545、WO2011/160149、WO2007/142611A1和US5510242中被描述。按照本发明，吸附地被绑定在载体上的绑定内毒素的脂肽选自由多粘菌素、其前药，以及它们的组合组成的群组。
作为第一实施例的替代，在第二有利实施例中，用于供给绑定内毒素的脂肽的分配手段被布置在滤液流路中，消耗物质的下游，其中所述分配手段包括具有中性、疏水性表面的第二载体，其中所述第二载体的表面具有由绑定内毒素的脂肽形成的吸附性涂层。该脂肽通过解吸连续地、少量地被释放进滤液流路中，然后进一步从那里被供给到体外血液流路。因此，是通过脂肽被分配(从第二载体的解吸)进入滤液流路，再穿经那里进入血液流路中，从而将脂肽供给到体外血液流路中。在第二实施例的一个子变体中，可将滤液流路形成为开放的滤液流路，其于所述过滤器的下游通至体外血液流路中。在第二实施例的另一子变体中，可将滤液流路形成为在滤液区域闭合的流路，其通至过滤器中。但由于第一实施例的设计/器材的支出较低，所以它是比第二实施例优选。
根据本发明的灌流设备的上述两个实施例(第一和第二实施例)是基于令人惊讶的事实而开发的：在具有中性、疏水性表面和具有由多粘菌素形成的吸附性涂层的载体上，内毒素的去除并不是如先前假设般的通过于固定在载体上的多粘菌素分子对内毒素的吸附实现的，而是通过非常小量的已转移进血液或血浆中的被解吸的多粘菌素分子实现。这个令人惊讶的和不可预见的发现是基于这样的事实作出的：在对以多粘菌素吸附地作涂层的载体作选择性洗涤后，不能确定仍固定在载体表面上的多粘菌素分子有对内毒素的任何吸附。因此，本案发明人可确定，在其表面吸附地结合上多粘菌素的中性、疏水性载体聚合物的优良的内毒素去除效率，是要归因于一非常小量的从载体物料解吸和释放到体液(即血液或血浆)中的自由的多粘菌素分子。取决于吸附在载体上的多粘菌素量，这少量释放出来的多粘菌素得出从约0.01微克/毫升到约0.8微克/毫升的多粘菌素的血清浓度，其已经足以抑制内毒素的活性，其中排除了神经毒性和肾毒性的副作用，这发现也是令人惊讶的。
只有在这个惊人的发现的基础上，发明人才可能开发根据本发明的灌流设备的第一和第二有利实施例。在此之前，人们一直假定内毒素的消除是由内毒素被锁定到吸附在载体上的多粘菌素分子来实现的。鉴于对具有340 000克/摩尔(340kDa的相对分子质量)的摩尔质量的物质的筛分系数为5％的过滤器构成对内毒素(LPS)的屏障，内毒素因此不能到达布置在滤液流路中的内毒素的吸附物物料，所以在知道这个新的令人惊讶的事实后，便会初次有动机将这种类型的过滤器与具有绑定内毒素的脂肽的吸附性涂层并分配可预设的分量的脂肽到血浆中的载体组合。由于布置在滤液流路中的分配手段，因此通过布置在滤液流路中的分配手段，达成了于整个治疗期(其优选为于2至8天内每天4至10小时)中延长释放非常小的和最重要的是均匀的量的绑定内毒素的脂肽进入于在滤液流路中被输送的血浆。从这里，脂肽通入体外血液流路中，在那里它们和于血液中的内毒素形成复合物，因此使其变成无害。多亏所述过滤器，上述的这些复合物不再可以进入滤液流路中和被再溶解，这样保持了病人的高度安全。于是内毒素脂肽复合物主要在患者的肝脏被分解。
优选地，吸附在第一或第二载体的表面的绑定内毒素的脂肽以一定量存在，以致当所述脂肽被分配时，给出了如已经提到的0.01微克/毫升至0.8微克/毫升的脂肽血清浓度。令人惊讶地发现，从第一或第二载体的非常低的脂肽的解吸足以获得从0.01微克/毫升至0.8微克/毫升的脂肽血清浓度。已发现，在这些血清浓度，内毒素的活性被抑制，其中神经毒性和肾毒性作用被排除。脂肽血清浓度优选位于0.1微克/毫升至0.6微克/毫升的范围中，优选为0.1微克/毫升至0.4微克/毫升，最优选为0.1微克/毫升至0.25微克/毫升之间，因为在这些血清浓度，即使有如脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克等疾病的严重病情，仍可进行有效治疗，而没有神经毒性和肾毒性的副作用。
第一或第二载体优选具有从100至1500平方米/克的总表面面积，其中相对于总的载体的表面面积，50至2000毫克的绑定内毒素的脂肽吸附地被绑定在第一或第二载体的表面上。就这样，可以通过从载体表面上的绑定内毒素的脂肽的解吸获得从大约0.01微克/毫升至约0.8微克/毫升的脂肽血清浓度。对于本领域的技术人员，相对所使用的载体，在考虑平均孔隙大小和/或平均颗粒大小下预期的脂肽血清浓度可以基于简单的、常规的试验和计算确定；计算的例子在下文的实例中进一步明确说明。
作为上述的基于从载体表面上的脂肽的非常低量的解吸的实施例的替代，根据第三有利实施例，用于供给绑定内毒素的脂肽的分配手段包含一计量给药装置，其用于在与体外血液流路相关联的脂肽供给点将绑定内毒素的脂肽供给体外血液流路中。脂肽供给点优选地布置在过滤器的下游。如果在体外血液流路中过滤器的下游另外设置透析器，则如果在体外血液流路中的该脂肽供给点被布置在透析器的下游，那会是有利的。在第三实施例的一个子变体中，可将滤液流路形成为开放的滤液流路，其于所述过滤器的下游通至体外血液流路中。在第三实施例的另一子变体中，可将滤液流路形成为在滤液区域闭合的流路，其通至过滤器中。
在这实施例中，脂肽是由计量给药装置注入体外血液流路中。脂肽优选为以用于肠胃外给药的制剂的形式存在，例如输注溶液。所述制剂可选地可包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。所述制剂可仅包含一种绑定内毒素的脂肽的或包含两种或多种脂肽的混合物，例如多粘菌素B1、B2、B3和B4的混合物。“药学上可接受的载体和/或赋形剂”可以是已知的用于生产肠胃外给药的形式，如注射剂，输注溶液等的任何物质。适合于本发明的输注溶液的配方在下文的例4和5中进一步指定。
绑定内毒素的脂肽优选以冻干粉末的形式存在，以用于生产无菌的水性注射制剂或输注制剂，其中可将该粉末溶解于例如无菌水、5％葡萄糖溶液、林格氏溶液或生理氯化钠溶液中。多粘菌素B优选地以多粘菌素B硫酸盐的形式使用。脂肽以溶解的形式存在于该制剂中，优选在从0.04毫克/升至13毫克/升，更优选为在从0.1毫克/升至7毫克/升，最优选为在从0.5毫克/升至4毫克/升的浓度。给药剂量优选设定为使脂肽血清浓度在于0.1微克/毫升至0.6微克/毫升，优选为0.1微克/毫升至0.4微克/毫升，最优选介于0.1微克/毫升至0.25微克/毫升的范围，因为在这些血清浓度可进行有效治疗，而没有神经毒性和肾毒性的副作用，即使有如脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克等疾病的严重病情也如是。
如本领域技术人员本身已知的，计量给药装置由输注单元组成，所述输注单元一般包含含有输注溶液的容器(例如输液袋或输液瓶)、管系统和用于每时间单元的所期望的容积的计量给药的泵装置。
输注速率因脂肽于病人的血清中的半衰期而定。作为例子，按照文献，于肾功能正常的病人中，多粘菌素B于血清中的半衰期一般为13小时，粘杆菌素则为6至7.4小时。在以灌流设备作治疗的情况下，过滤器和/或消耗物质施对施加的脂肽的清除也应考虑到，如在下文详细描述的那般。适用于这目的的输注溶液的配方和对给药的指示于下文的例子中进一步指定。
为了监测绑定内毒素的脂肽的浓度，并以能够相应地调整输注溶液的剂量，如果用于测量绑定内毒素的脂肽的浓度的测量装置被设置于过滤器或透析器的下游、脂肽供给点的上游，这会是有利的。可以用于此目的合适的测量装置，例如传感器，其于现有技术中已被描述，例如由Jiang et al.所述(Jiang et al.2004.A synthetic peptide derivedfrom bactericidal/permeability-increasing protein neutralizes endotoxin invitro and in vivo.International Immunopharmacology 4:527-537)。对于测量，优选地通过支管线将少量的血液从体外血液流路输送到测量装置/传感器，并于浓度被确定后被弃掉。测量装置/传感器直接加入体外血液流路中在原则上确实是可能的，但这是次选的，因为在这种情况下，对测量装置/传感器在无菌性和生物相容性方面的状态有很高的要求。由于这些原因，带有往测量装置/传感器的支管线的变体是优选的。
灌注装置也可以设有由控制器控制的控制回路，其中通过致动输注泵，脂肽的输注量相对于一可预设的目标值或目标值范围被控制，其取决于由所述测量装置测量所得的当前脂肽值(脂肽血清浓度)。脂肽血清浓度的目标值或目标值范围一般在于0.01-0.8微克/毫升的范围中。
对于第三实施例，如果灌流设备的控制器被设计成当将脂肽计量给药进于体外血液流路输送的血液中时，考虑到身体对脂肽的清除、消耗物质对脂肽的清除和/或透析器对脂肽的清除，这也是有利的。作为例子，已知的是以聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物构成的载体除了吸附如细胞因子等与病理生理有关的组分外，也吸附如多粘菌素等脂肽，使得考虑该第一载体(即消耗物质的载体)对脂肽的清除有利于注入的脂肽的计量给药。
在作为替代上述的实施例的第四实施例中，用于供给绑定内毒素的脂肽的分配手段包含透析器，其被布置在所述体外血液流路中、过滤器的下游，并且被设计以由通过该透析器传送的透析液将绑定内毒素的脂肽供给体外血液流路。在一个子变体中，可将滤液流路形成为开放的滤液流路，其于所述过滤器的下游通至体外血液流路中。在另一子变体中，可将滤液流路形成为在滤液区域闭合的流路，其通至过滤器中。所使用的透析器是优选为与PVP(聚乙烯吡咯烷酮，polyvinylpyrrolidone)混合产生的、具有1.4至2.0平方米的表面的亲水性聚砜膜。作为例子，这些膜应用于由弗雷森纽斯医疗护理这公司提供的过滤器中，包括(但不限于)在AF1000和FX60型中。这些透析过滤器具有0.1％以下的对白蛋白的筛分系数。利用所谓高截位的过滤器，其也是基于使用亲水性聚砜膜，并具有约4％的对白蛋白的筛分系数，这也是可以想到的。在透析的条件下，也就是说在主要使用旨在去除该些物质的扩散控制消除的条件下，每次治疗白蛋白的损耗小于5-10克。这样的透析过滤器的一个例子是弗雷森纽斯医疗护理这公司生产的EMiC2过滤器。这样的过滤器在临床应用中于某些流动条件下被操作，其取决于使用条件，适当地从80-300毫升/分钟的血流选定：在所谓的连续静-静脉血液透析的条件下，使用60-80毫升/分钟的血流，而在由透析单元辅助的间歇性血液透析的情况下，于急性的病例中，即是指在急性肾功能衰竭(这在脓毒症的情况下也非常频繁地发生)的患者中，使用150-300毫升/分钟的血流。在间歇性血液透析的情况下，透析液流速优选设定为500毫升/分钟，而在连续静-静脉血液透析的情况下，血流与透析液流速比例为1:1则是常规的。脂肽/多粘菌素于透析溶液中的浓度应当处于0.2至1.0微克/升的范围内，这就是说它应该略高于要治疗的病人中控制至的血清浓度值，因为上述透析过滤器的筛分系数是在0.8(AF1000)和0.9(EMiC2)之间，即80％和90％之间。
在实践中，如果第一或第二载体是中性的、优选为合成的聚合物，这是特别有利的。这样可以确保所述载体物料的良好再现性。如果它是一种多孔的聚合物，则尤其可确保孔隙率和颗粒大小这些方面的良好再现性。另外，孔隙率和颗粒大小可很大幅地变化。该聚合物可以是均聚物，也可以是杂聚物。这些聚合物也被称为“非离子型大孔型聚合物树脂”(“non-ionic macro-reticular polymer resins”)，并且例如可以商品名“Amberchrom”和“Amberlite XAD”(罗门哈斯(Rohm&Haas)/陶氏化学公司(Dow Chemical Company))获得。
对于实际应用，交联的聚苯乙烯聚合物和交联的乙基乙烯基苯的聚合物已被证明是特别有利的。在体外血液净化的情况下，对接触到病人体液的设备部件的无菌性有很高的要求。交联的聚苯乙烯聚合物和交联的乙基乙烯基苯聚合物的特征在于其对热和化学品的高度稳定性，并且已在临床实践中行之有效。在一个有利的变体中，交联的聚苯乙烯聚合物是聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。在进一步的有利的变体中，交联的乙基乙烯基苯聚合物为乙基乙烯基苯-二乙烯基苯共聚物。
作为优选的聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物或乙基乙烯基苯-二乙烯基苯共聚物的替代，使用本领域技术人员已知的其他其它高疏水性的中性树脂，当然也是可能的。其它适合于本发明的中性、疏水性聚合物的代表性实例包括例如苯乙烯和乙基乙烯基苯的单体与以下物质交联的聚合物：三乙烯基环己烷、三乙烯基苯、二乙烯基萘、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、基于脂肪族酯类的树脂，和以上的混合物。
有利地，第一或第二载体为多孔的，并具有100纳米或更小的平均颗粒大小，优选为在1到100纳米的范围中。这样地，创建了一个特别大的内表面以消耗不想要的组分，例如细胞因子，或用于以绑定内毒素的脂肽作吸附性涂层。
虽然本领域技术人员已熟知“平均孔隙大小”这术语的含义及如何能有目的地对孔隙率或平均孔隙大小进行调整，然而为了说明清晰，这里仍会简单地对这术语进行定义。平均孔隙大小涉及孔隙的平均直径。当多孔物料的孔隙直径有一高斯大小分布，平均孔隙直径则为对应于分布曲线的最大值的直径。平均孔隙直径可以通过例如氮吸附(如在Weberet al.2008(Neutral styrene divinylbenzene copolymers for adsorption of toxinsin liver failure.Biomacromolecules 9(4):1322-1328)所描述)或压汞法的方式来确定。聚合物的孔隙大小是通过改变所涉及的单体或共聚单体、溶剂或调节剂的浓度进行调整。该聚合物的孔隙被选择得越小，聚合物可用于分子(这里是例如细胞因子等不想要的血液成分和/或绑定内毒素的脂肽)的吸附的内表面越大。孔隙越大，其供较大的分子的可及达性越好。可以用于本发明的那种有特定孔隙大小的合成的、疏水性聚合物的制造方法在上述Weber et al.的刊物中有所描述。
通过以悬浮聚合实施的单乙烯基以及聚乙烯基芳族单体的共聚合，以制作这样的载体，也从US 4382124得知。聚乙烯基芳族单体是用作聚合物的交联剂。例如，使用苯乙烯和/或乙基苯乙烯(优选为乙基苯乙烯)作为单乙烯基芳族化合物。优选使用二乙烯基苯作为聚乙烯基芳族化合物。通过于单体中加入致孔剂，在聚合后再将它除去，而获得孔隙率。该致孔剂可具有疏水性或亲水性属性。例子包括甲苯和二甲苯这些疏水性的致孔剂以及C4至C10的醇这些亲水性的致孔剂。然而，也可以使用这两种致孔剂类的混合物。聚合物载体的孔隙大小可通过聚合物交联的的程度、致孔剂的类型和分量，以及聚合过程中的反应条件，以在宽阔的范围内变化。相关领域的技术人员会知道选择哪些参数，以获得所期望的孔隙大小的中性、疏水性载体。
生产多孔疏水载体的一个特殊实施例是优选地是通过“超交联”(“Hypercrosslinking”)将苯乙烯-二乙烯基苯共聚物再交联而构成的(Davankov etal.J.Polymer Science,47,95-101(1974))。这类载体的实例包括漂莱特公司(thePurolite Company)的Hypersol-Macronet吸附物。具有非常大的内表面的载体可因此被生产，其几乎只含有2纳米以下的微孔。
带有中性、疏水性表面的多种不同平均孔隙大小和颗粒大小的载体可例如从罗门哈斯/陶氏化学公司获得并可以商品名“Amberchrom CG”和“Amberlite XAD”获得。带中性、疏水性表面和大约2.5纳米和更小的平均孔隙大小的微细孔载体可从漂莱特这公司获得(例如Hypersol-Macronet MN270,具2.5纳米(25埃)的平均孔隙大小的聚苯乙烯二乙烯基苯聚合物)。
具有从1到100纳米平均孔隙大小的载体的总孔隙率优选为每克的聚合物0.3-0.8立方厘米。内表面(或总表面)优选为在100至1500平方米/克的范围中。
第一或第二载体的平均孔隙大小有利地在20nm以下的范围内，优选为1至20纳米内，或在80至100纳米的范围内，因为在这些特定的孔隙大小范围中，第一载体或第二载体对蛋白C的吸附远小于在大于20纳米且小于80纳米的孔隙大小范围中。孔隙大小小于20纳米时，较少蛋白C通入孔隙中。载体对蛋白C的吸附随孔隙大小上升而上升，而当孔隙大小大于80纳米时再次下降。虽然于更大的选定孔隙大小(大于80纳米)可将蛋白C的绑定降低到最低程度，然而对于临床应用，如果平均孔隙大小被选择以使其不大于100nm，这是有利的，否则载体的内表面可能变得太小。蛋白C是血浆中一依赖维生素K的蛋白质，其可以穿经根据本发明使用的过滤器，从而与布置在滤液流路中的第一或第二载体接触。蛋白C是血液凝固过程中的重要调节者，并具有抗凝血效果。可以假定对蛋白S的吸附也低很多，因为蛋白S(62 000道尔顿)也有和蛋白C(69 000道尔顿)相似的相对分子重量。同样的考虑也适用于具有类似分子重量的凝血因子，如因子VII，因子IX和因子X。
具有20nm或更小的平均孔隙大小的载体的总孔隙率优选为每克的聚合物0.4至0.8立方厘米。内表面(或总表面)优选在300至1500平方米/克的范围中。
具有从80至100纳米的平均孔隙大小的载体的总孔隙率优选为每克的聚合物0.4至0.8立方厘米。内表面(或总表面)优选在100至500平方米/克的范围中。
在进一步的变体中，第一和第二载体可以是纤维状，也可以是颗粒形式。但是，第一和第二载体优选为颗粒形式。颗粒形式的载体比纤维状载体较容易处理。此外，颗粒的孔隙率可以更容易地生产和调整。
聚合物载体的平均颗粒大小可以公知的方式于聚合过程中进行调整，例如通过悬浮稳定剂的类型和剂量和搅拌器的几何形状和旋转速度。具中性、疏水性表面的多种不同平均孔隙大小和平均颗粒大小的疏水性载体可例如由罗门/哈斯/陶氏化学公司获取，并且可以商品名“Amberchrom CG”和“Amberlite XAD”获得。多种不同的平均孔隙大小和平均颗粒大小的细孔载体由例如漂莱特这公司生产。
Mast Carbon(英国)公司的AC纤维构成一个合适的纤维状载体的例子。
第一或第二载体优选为具有300微米或更细小、优选为2至300微米的平均颗粒大小的微粒的形式。从该范围中，较大的颗粒尺寸，由其较小的外表面提供改良的血液相容性，而较小的颗粒的特征在于较高的动态有效性。
在一特别优选的实施例中，第一载体具有从10至20纳米的平均孔隙大小为或80至100纳米的平均孔隙大小，以及75至150微米的平均颗粒大小。已经发现，这种颗粒尺寸范围在蛋白C的不期望的吸附(见下文例8)方面是有利的。因此，由不期望的蛋白C的吸附引起的有关凝血的并发症(静脉血栓形成、肺栓塞)可以被减至最少。当颗粒大小为75至150微米，载体的外表面仍然显得足够小，以使即使有任何程度的对蛋白C的绑定，其程度也不显着；然而，这显然是仍然大得足够使要被吸附的物质的扩散路径保持短小。在本优选实施例中，颗粒大小至少为75微米，因为这样即使经过相当长的培养，生理上相关分量的蛋白C仍然保留在血液或血浆中。在一个有利的子变体中，第一载体具有从10至20纳米的平均孔隙大小为和75至150微米的平均颗粒大小。当平均孔隙大小小于10纳米，对于要除去的炎症介质，如细胞因子，特别是TNF-α，的吸附效率又再降低。当孔隙大小大于20nm，内表面则较小，而对细胞因子的吸附容量减小。因此，根据本发明的灌流设备的这实施例，包括后文所述的有利的子变体，非常适合于脓毒症，特别是脓毒性休克，和类脓毒症的状态的治疗。
在本实施例中一特别有利的和优选的子变体中，第一载体具有从10至20纳米的平均孔隙大小，或从80至100纳米的平均孔隙大小，优选为10至20纳米的平均孔隙大小，以及由75到150微米的平均颗粒大小，其中第一载体的表面具有由绑定内毒素的脂肽形成的吸附性涂层，也就是说，在这个子变体中消耗剂也作用为绑定内毒素的脂肽的分配手段，如在上面参照第一实施例详细描述的(另于下文中参见图1和图2)。如已经提到的，已经在实验室测试中发现，该载体表面上的脂肽的吸附性涂层对细胞因子的吸附没有不利影响。在提供第二载体的实施例中(见上文或下文关于图5的注释)，如果该第二载体具有20纳米或更小的孔隙大小，按照进一步的子变体会是有利的。
蛋白C的吸附随着平均颗粒大小上升而减小，所以在进一步的有利的子变体中，第一个载体具有从100至150微米的平均颗粒大小。载体更优选为具有从110至130微米的平均颗粒大小，理想为约120微米的平均颗粒大小，因为就这些颗粒大小，即使体液(血浆)和第一载体接触一段相对长的时间，如细胞因子等有毒物质以及如蛋白C等重要的凝血因子皆几乎不能继续被吸附。
在体外灌流设备的一变体中，滤液流路于所述过滤器的下游的某位置通至体外血液流路。在这变体中，滤液流路为开放的，而分离的血浆穿经该滤液流路、于过滤器的下游被直接供给至体外血液流路中(见图1、3、5和7中这变体的示意图)。这变体的基本原理目前在免疫吸附中使用(例如从日本公司AsahiKasei的血浆置换设备)。在这变体中，消耗物质或分配手段(第一或第二载体)优选地被布置在布置于滤液流路中的装置中，并且血浆可流过该装置，并且其例如可形成为一滤柱或滤芯。
在体外血液流路的另一种变体中，滤液流路是闭合的，分离的血浆穿经过滤器的膜流回到于体外血液流路中在流动的血液中(见图2、4和6中这变体的示意图)。第二变体的基本原理由血液净化系统(德国弗雷森纽斯医疗护理有限公司)已知[Falkenhagen D,Strobl W,Vogt G,Schrefl A,Linsberger I,Gerner FJ,SchoenhofenM.:Fractionated plasma separation and adsorption system:a novel system forblood purification to remove albumin bound substances.Artif Organs.1999Jan；23(1):81-6]。消耗物质或分配手段(第一或第二载体)可以被布置在布置于滤液流路中的装置中，并且血浆可流过该装置，并且其例如可形成为一滤柱或滤芯。
在一个有利的实施例中，滤液流路通至过滤器中，并由此形成了在滤液区域闭合的流路，其中第一载体为微粒的形式，而滤液流路包含这些微粒的悬浮液，其中所述微粒具有20微米或更小的平均颗粒大小，优选地平均颗粒大小为8微米或更小，理想地平均颗粒大小为5微米或更小。这实施例是上述实施例的改良，其中仅第一载体(其具有或不具有带有绑定内毒素的脂肽的吸附性涂层)被布置在滤液流路中。该微粒状的第一载体(其具有或不具有脂肽涂层)在这里作为悬浮液于滤液流路中循环。颗粒大小被选择成非常小，所以如果微粒通过例如过滤器泄漏而进入体外血液流路中，从而进入病人体内，这时可避免肺栓塞的风险。体外血浆流路，其中包含微粒的悬浮液，这构成了微球解毒系统(MDS)的一个关键组成部分，并已在EP 0776223 B和US 5855782中被描述。
本发明有利地用于革兰氏阴性细菌的感染的治疗，尤其是用于全身性炎症反应(SIRS)、脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克的预防或治疗。可由根据本发明的灌流设备治疗的疾病模式的代表性例子是那些在受革兰氏阴性细菌感染后发生的，并可能继而导致SIRS、脓毒症、有多器官衰竭情况的严重脓毒症，或脓毒性休克的。
革兰氏阴性细菌的代表性例子包括埃希氏菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、巴氏杆菌、肠杆菌属、沙门氏菌属和志贺氏菌属。本发明对已观察到多重抗药菌株的增加的发生的那些革兰氏阴性细菌特别有利，其中在这里要强调铜绿假单胞菌作为一个特别相关的例子。
如上文已经提及的，在受革兰氏阴性菌感染的情况下，使用抗生素导致或可导致增加的内毒素分布，其亦是施加抗生素导致的细胞裂解的结果。例如，优选与PBP-3(青霉素结合蛋白-3)结合的抗生素已被描述为增加内毒素分布的，其例如为头孢菌素类中最常用的抗生素，例如头孢他啶。因此，本发明有利地用作在由抗生素治疗细菌感染的常规治疗的范畴中的额外治疗或预防措施，以抵抗因施用抗生素而诱发的内毒素分布和细胞因子的导入。
另一方面，本发明有利地用于急性肝功能衰竭或慢性肝功能衰竭情况下的急性失代偿导致的炎症反应，特别是全身性炎症反应(SIRS)、脓毒症、有多器官衰竭情况的严重脓毒症，或脓毒性休克，的预防或治疗。在肝功能完整的病人中，从肠道进入血液的内毒素是通过内吞作用从网状内皮系统(RES)或枯否氏细胞消除。慢性肝功能衰竭患者中可能会出现急性失代偿。在这种情况下，正常的肠道菌群的内毒素穿经肠道屏障，因此无障碍地通进肝脏，并导致全身性炎症反应(SIRS)、脓毒症、有多器官衰竭情况的严重脓毒症，或脓毒性休克。
本发明还涉及一种用于通过根据本发明的体外灌流设备对于内毒素血症引起的病情和状态的预防或治疗的方法。上文指定的定义和发展同样适用于所述方法。
在开始以根据本发明的灌流设备对病人作治疗前，优选地施用一次推注，以快速建立并设置优选为0.01微克/毫升至0.8微克/毫升的脂肽血清浓度。在本公开的范围中，“推注”一术语因而被理解为指以制剂的形式，优选为注射剂或输注制剂的形式，一次性的将绑定内毒素的脂肽于肠胃外给药。该推注的施加可有利地与根据本发明的设备的所有上述实施例结合使用。用于推注给药的注射溶液的例子于下文的例4中说明。
附图说明
本发明将在下文中，以非限制性的例子和附图作基础被更详细地说明。在附图中：
图1示出根据本发明的体外灌流设备的实施例的示意图，其带有开放的滤液流路，其中布置在滤液流路中的消耗物质还同时充当多粘菌素B的分配手段，
图2示出根据本发明的体外灌流设备的进一步实施例的示意图，其带有闭合的滤液流路，其中布置在滤液流路中的消耗物质还同时充当多粘菌素的分配手段，
图3示出根据本发明的体外灌流设备的进一步实施例的示意图，其带有开放的滤液流路和多粘菌素的计量给药装置，
图4示出根据本发明的体外灌流设备的两个进一步的实施例的示意图，其带有闭合的滤液流路和多粘菌素的计量给药装置，
图5示出根据本发明的体外灌流设备的进一步的实施例的示意图，其带有开放的滤液流路，其中多粘菌素的分配手段被布置在滤液流路中，消耗物质的下游，
图6示出根据本发明的体外灌流设备的进一步的实施例的示意图，其带有闭合的滤液流路，其中多粘菌素的分配手段作为微粒悬浮液存在于滤液流路中，而
图7示出根据本发明的体外灌流设备的进一步的实施例的示意图，其带有开放的滤液流路和用于分配多粘菌素的透析器，透析器布置在体外血液流路中，过滤器的下游。
图8示出取决于PMB涂层浓度的PMB的解吸。
图9示出取决于PMB涂层浓度的LPS的钝化。
图10示出在60分钟的温育时间后，血浆中大肠杆菌的LPS(原LPS浓度：0.5纳克/毫升)根据PMB的浓度(n＝2)的抑制。
图11示出在60分钟的温育时间后，血浆中铜绿假单胞菌的LPS(原LPS浓度：0.5纳克/毫升)根据PMB的浓度(n＝2)的抑制。
图12示出经过4小时的温育后，掺有LPS(大肠杆菌)的血浆中由血细胞按照PMB的浓度而分布的细胞因子TNF-α。
图13示出经过4小时的温育后，掺有LPS(大肠杆菌)的血浆中由血细胞按照PMB的浓度而分布的细胞因子IL-1β。
图14示出经过4小时的温育后，掺有LPS(大肠杆菌)的血浆中由血细胞按照PMB的浓度而分布的细胞因子IL-6。
图15示出经过4小时的温育后，掺有LPS(大肠杆菌)的血浆中由血细胞按照PMB的浓度而分布的细胞因子IL-8。
图16示出半衰期为13.6小时的PMB在某一时刻中所得的下降。
图17-19示出通过使用Albuflow过滤器，和使用一血浆过滤器相比，TNF-α、IL-6和IL-10这些细胞因子的改善的吸附。
图20示出对于个别载体的蛋白C随时间的浓度(以相比人体血浆中的生理蛋白C浓度的[％]指定)。
图21示出以不同量的PMB作涂层的CP161和HPR10载体之间PMB于血浆中的解吸。
图22示出因变于每平方米的吸附物表面的PMB浓度的解吸。
图23示出以不同量的PMB作涂层的CP161和HPR10载体之间PMB于血浆中的解吸。
图24示出PMB涂层和于分离的血浆中解吸的PMB之间的因变性。
图25示出随着时间，由解吸的PMB对内毒素的钝化。
图26示出以多粘菌素B(PMB)作涂层的载体，其涂层对细胞因子的吸附的影响。
具体实施方式
图1示出体外灌流设备100(体外血液净化设备100)的示意图。灌流设备100具有体外血液流路102，其带有从病人101到达过滤器104的动脉导入管102a(动脉分支)，和从过滤器104到达病人101的静脉导出管102b(静脉分支)。病人的血液通过血液泵103(取决于治疗方法的泵速率QBlut为60至300毫升/分钟)于血液流路102中输送。过滤器104对具有340 000克/摩尔(340kDa)的摩尔质量的物质具有5％的筛分系数，这里为型的过滤器(制造商：弗雷森纽斯医疗护理；材质：聚砜中空纤维；对白蛋白筛分系数为≥0.6，对纤维蛋白原为≤0.1)。部分的血浆(＝分离的血浆)由过滤器104滤除和供给到滤液流路105。对具有340kDa相对摩尔质量的物质的筛分系数为5％的过滤器允许分离的血浆通过，使得如纤维蛋白原、免疫球蛋白、LDL、HDL等高分子量的血浆组分被截留，而如白蛋白或蛋白C等较小的血液成分则通过滤膜。滤液流路105被形成为开放的流路，其于过滤器104的下游通至静脉分支102b中。该分离的血浆通过滤液泵106传送穿过滤液流路105(泵速率Qfrakt.Plasma＝QBlut的15至20％)。灌流设备100也被分配一控制器110，其用于对设备100的自动化控制，所述控制器还经由信号连接连接至泵103、106。控制器110还有用地被配置为用于中央数据采集和数据输出。
被输送穿过滤液流路105的分离的血浆被引导通过布置在滤液流路105中的滤柱107。滤柱107包含吸附床107a，其由具有中性、疏水性表面的载体形成，其中所述载体表面具有由脂肽的分子(这里为多粘菌素)形成的吸附性涂层。在图1中，载体为具有120微米的平均颗粒大小和15至20纳米的平均孔隙大小的聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，其中聚合物的表面具有多粘菌素的吸附性涂层(涂有多粘菌素的聚合物的生产，参见例1)。因此，吸附床107a一方面的功能为如TNF-α、IL-6和IL-10等细胞因子的消耗物质，因为这些细胞因子被吸附在载体上，以从血浆中去除。另一方面，吸附床107a还充当用于连续地将多粘菌素分配进血浆中的分配手段，这是通过连续地将一非常小量的多粘菌素分配进入于滤液流路105中传送的分离的血浆(解吸)实行的。所述多粘菌素从那里进入体外血液流路102的静脉导出管102b中，在那里它与存在于血液中的内毒素形成复合物，并使其变成无害。
图2示出体外灌流设备200(体外血液净化装置200)的示意图。灌流设备200具有体外血液流路202，其带有从病人201到达过滤器204的动脉导入管202a(动脉分支)，和从过滤器204到达病人201的静脉导出管202b(静脉分支)。病人的血液通过血液泵203(泵速率QBlut为30至70毫升/分钟)于血液流路202中输送。过滤器204对具有340 000克/摩尔(340kDa)的摩尔质量的物质具有5％的筛分系数，这里为型的过滤器(制造商：弗雷森纽斯医疗护理；材质：聚砜中空纤维；对白蛋白筛分系数为≥0.6，对纤维蛋白原为≤0.1)。部分的血浆(＝分离的血浆)由过滤器204滤除和供给到滤液流路205。对具有340kDa相对摩尔质量的物质的筛分系数为5％的过滤器允许分离的血浆通过，使得如纤维蛋白原、免疫球蛋白、LDL、HDL等高分子量的血浆组分被截留，而如白蛋白或蛋白C等较小的血液成分则通过滤膜。滤液流路205被形成为在滤液区域闭合的流路，其中该分离的血浆以滤液泵206传送穿过滤液流路205(泵速率Qfrakt.Plasma＝QBlut的15至25％)。灌流设备200也被分配一控制器210，其用于对设备200的自动化控制，所述控制器还经由信号连接连接至泵203、206。控制器210还有用地被配置为用于中央数据采集和数据输出。
被输送穿经滤液流路205的分离的血浆被引导通过布置在滤液流路205中的滤柱207。滤柱207包含吸附床207a，其由具有中性、疏水性表面的载体形成，其中所述载体表面具有由脂肽的分子(这里为多粘菌素)形成的吸附性涂层。在图2中，载体为具有120微米的平均颗粒大小和15至20纳米的平均孔隙大小的聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，其中聚合物的表面具有多粘菌素的吸附性涂层(涂有多粘菌素的聚合物的生产，参见例1)。因此，吸附床207a一方面的功能为如TNF-α、IL-6和IL-10等细胞因子的消耗物质，因为这些细胞因子被吸附在载体上，以从血浆中去除。另一方面，吸附床207a还充当用于连续地将多粘菌素分配进血浆中的分配手段，这是通过连续地将一非常小量的多粘菌素分配进入于滤液流路205中传送的分离的血浆(解吸)实行的。所述多粘菌素从那里进入体外血液流路202中。之后，多粘菌素分子与存在于血液中的内毒素形成复合物。
图3示出体外灌流设备300(体外血液净化设备300)的示意图。灌流设备300具有体外血液流路302，其带有从病人301到达过滤器304的动脉导入管302a(动脉分支)，和从过滤器304到达病人301的静脉导出管302b(静脉分支)。病人的血液通过血液泵303(泵速率QBlut为60至300毫升/分钟)于血液流路302中输送。过滤器304对具有340 000克/摩尔(340kDa)的摩尔质量的物质具有5％的筛分系数，这里为型的过滤器(制造商：弗雷森纽斯医疗护理；材质：聚砜中空纤维；对白蛋白筛分系数为≥0.6，对纤维蛋白原则为≤0.1)。部分的血浆(＝分离的血浆)由过滤器304滤除和供给到滤液流路305。对具有340kDa相对摩尔质量的物质的筛分系数为5％的过滤器允许分离的血浆通过，使得如纤维蛋白原、免疫球蛋白、LDL、HDL等高分子量的血浆组分被截留，而如白蛋白或蛋白C等较小的血液成分则通过滤膜。滤液流路305被形成为开放的流路，其于过滤器304的下游通至静脉分支302b中。该分离的血浆通过滤液泵306传送穿过滤液流路305(泵速率Qfrakt.Plasma＝QBlut的15至20％)。
被输送通过滤液流路305的分离的血浆被引导通过布置在滤液流路305中的滤柱307。滤柱307包含吸附床307a，其由具有中性、疏水性表面的载体形成。在图3中，载体为具有120微米的平均颗粒大小和15至20纳米的平均孔隙大小的聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物。吸附床307a的功能是作为如TNF-α、IL-6和IL-10等细胞因子的消耗物质，这是通过将这些细胞因子吸附在载体上和从血浆中去除实行的。
为了分配绑定内毒素的脂肽，灌流设备300被分配有已知的输注装置308，其包含输液容器309(例如输液瓶或输液袋)，输液容器309含有脂肽的输注溶液(这里为多粘菌素输注溶液)、输液管311和输注泵312。下文于例5中进一步描述了合适的输注溶液。多粘菌素于脂肽供给点313输注进体外血液流路302的静脉导出管302b中。然后，多粘菌素分子与存在于血液中的内毒素形成复合物。
图3还示出了一个有利的进化，其中，多粘菌素传感器314被布置在过滤器304的下游和脂肽供给点313的上游。作为例子，如Jiang et al.(Jiang et al.2004.A syntheticpeptide derived from bactericidal/permeability-increasing protein neutralizesendotoxin in vitro and in vivo.International Immunopharmacology 4:527-537)已描述的多粘菌素传感器可用于这一目的。为了测量，优选地将少量的血液从体外血液流路302经由支管线输送到传感器314，在确定多粘菌素的浓度后将该血液丢弃。灌流设备300也被分配有用于对设备300的自动化控制的控制器310，所述控制器还经由信号连接连接至泵303、306、311和(如适用)多粘菌素传感器314。控制器310还权宜地被配置为用于中央数据采集和数据输出。灌流设备300也可以被提供有由控制器310控制的控制回路，其中，通过致动输注泵312，取决于传感器314测得的多粘菌素的现值(多粘菌素的血清浓度)将多粘菌素的输注量相对于一个预定的目标值或目标值范围控制。多粘菌素的血清浓度的目标值或目标值范围典型地是在从0.01至0.8微克/毫升的范围中。
图4示出体外灌流设备400(体外血液净化装置400)的示意图。灌流设备400具有体外血液流路402，其带有从病人401到达过滤器404的动脉导入管402a(动脉分支)，和从过滤器404到达病人401的静脉导出管402b(静脉分支)。病人的血液通过血液泵403(泵速率QBlut为60至300毫升/分钟)于血液流路402中输送。过滤器404对具有340 000克/摩尔(340kDa)的摩尔质量的物质具有5％的筛分系数，这里为型的过滤器(制造商：弗雷森纽斯医疗护理；材质：聚砜中空纤维；对白蛋白筛分系数为≥0.6，对纤维蛋白原为≤0.1)。部分的血浆(＝分离的血浆)由过滤器404滤除和供给到滤液流路405。对具有340kDa相对摩尔质量的物质的筛分系数为5％的过滤器允许分离的血浆通过，使得如纤维蛋白原、免疫球蛋白、LDL、HDL等高分子量的血浆组分被截留，而如白蛋白或蛋白C等较小的血液成分则通过滤膜。滤液流路405被形成为在滤液区域闭合的流路，其中该分离的血浆通过滤液泵406传送穿过滤液流路405(泵速率Qfrakt.Plasma＝QBlut的15至25％)。
被输送通过滤液流路405的分离的血浆被引导通过布置在滤液流路405中的滤柱407。滤柱407包含吸附床407a，其由具有中性、疏水性表面的载体形成。在图4中，载体为具有120微米的平均颗粒大小和15至20纳米的平均孔隙大小的聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物。吸附床407a充当如TNF-α、IL-6和IL-10等细胞因子的消耗物质，这是通过将这些细胞因子吸附在载体上和从血浆中去除实行的。
为了分配绑定内毒素的脂肽，灌流设备400被分配有本身已知的输注装置408，其包含输液容器409(例如输液瓶或输液袋)，输液容器409含有脂肽的输注溶液(这里为多粘菌素输注溶液)、输液管411和输注泵412。下文于例5中进一步描述了合适的输注溶液。多粘菌素于脂肽供给点413输注进体外血液流路402的静脉导出管402b中。然后，多粘菌素分子与存在于血液中的内毒素形成复合物。
与图3相似地，图4还示出了一个有利的进化，其中，多粘菌素传感器414被布置在过滤器404的下游和脂肽供给点413的上游。作为例子，如Jiang et al.(Jiang etal.2004.A synthetic peptide derived from bactericidal/permeability-increasingprotein neutralizes endotoxin in vitro and in vivo.InternationalImmunopharmacology 4:527-537)已描述的多粘菌素传感器可用于这一目的。为了测量，优选地将少量的血液从体外血液流路402经由支管线输送到传感器414，在确定多粘菌素的浓度后将该血液丢弃。灌流设备400也被分配有用于对设备400的自动化控制的控制器410，所述控制器还经由信号连接连接至泵403、406、411和(如适用)多粘菌素传感器414。控制器410还权宜地被配置为用于中央数据采集和数据输出。灌流设备400也可以被分配有由控制器410控制的控制回路，其中，通过致动输注泵412，取决于传感器414测得的多粘菌素的现值(多粘菌素的血清浓度)将多粘菌素的输注量相对于一个预定的目标值或目标值范围控制。多粘菌素的血清浓度的目标值或目标值范围典型地是在从0.01至0.8微克/毫升的范围中。
图5示出体外灌流设备500(体外血液净化装置500)的示意图。灌流设备500具有体外血液流路502，其带有从病人501到达过滤器504的动脉导入管502a(动脉分支)，和从过滤器504到达病人501的静脉导出管502b(静脉分支)。病人的血液通过血液泵503(泵速率QBlut为60至300毫升/分钟)于血液流路502中输送。过滤器504对具有340 000克/摩尔(340kDa)的摩尔质量的物质具有5％的筛分系数，这里为型的过滤器(制造商：弗雷森纽斯医疗护理；材质：聚砜中空纤维；对白蛋白筛分系数为≥0.6，对纤维蛋白原为≤0.1)。部分的血浆(＝分离的血浆)由过滤器504滤除和供给到滤液流路505。对具有340kDa相对摩尔质量的物质的筛分系数为5％的过滤器允许分离的血浆通过，使得如纤维蛋白原、免疫球蛋白、LDL、HDL等高分子量的血浆组分被截留，而如白蛋白或蛋白C等较小的血液成分则通过滤膜。滤液流路505被形成为开放的流路，其于过滤器504的下游通至静脉分支502b中。该分离的血浆通过滤液泵506传送穿过滤液流路505(泵速率Qfrakt.Plasma＝QBlut的15至20％)。灌流设备500也被分配有用于对设备500的自动化控制的控制器510，所述控制器还经由信号连接连接至泵503、506。控制器510还有用地被配置为用于中央数据采集和数据输出。在图5中滤液流路505被形成为开放的流路。然而，滤液流路505也可以被形成为一个闭合的流路。
被输送通过滤液流路505的分离的血浆被引导通过布置在滤液流路505中的滤柱507。滤柱507包含吸附床507a，其由具有中性、疏水性表面的载体形成。在图5中，载体为具有120微米的平均颗粒大小和15至20纳米的平均孔隙大小的聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物。吸附床507a的功能是作为如TNF-α、IL-6和IL-10等细胞因子的消耗物质，这是通过将这些细胞因子吸附在载体上和从血浆中去除实行的。
为了分配脂肽，另一滤柱508被设置在过滤流路505中，滤柱507的下游。滤柱508包含由具有中性、疏水性表面的载体组成的载体床508a，其中所述载体表面具有由脂肽的分子(在这里为多粘菌素)形成的吸附性涂层。在图5中，载体为具有120微米的平均颗粒大小和15至20纳米的平均孔隙大小的聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，其中聚合物的表面具有多粘菌素的吸附性涂层(涂有多粘菌素的聚合物的生产，参见例1)。吸附床508a充当用于连续地将多粘菌素分配进血浆中的分配手段，这是通过连续地将一非常小量的多粘菌素分配进入于滤液流路505中传送的分离的血浆(解吸)实行的。多粘菌素经过该处进入体外血液流路502中。然后，多粘菌素分子与存在于血液中的内毒素形成复合物。
图6示出体外灌流设备600(体外血液净化装置600)的示意图。灌流设备600具有体外血液流路602，其带有从病人601到达过滤器604的动脉导入管602a(动脉分支)，和从过滤器604到达病人601的静脉导出管602b(静脉分支)。病人的血液通过血液泵603(泵速率QBlut为60至300毫升/分钟)于血液流路602中输送。过滤器604对具有340 000克/摩尔(340kDa)的摩尔质量的物质具有5％的筛分系数，这里为型的过滤器(制造商：弗雷森纽斯医疗护理；材质：聚砜中空纤维；对白蛋白筛分系数为≥0.6，对纤维蛋白原为≤0.1)。部分的血浆(＝分离的血浆)由过滤器604滤除和供给到滤液流路605。对具有340kDa相对摩尔质量的物质的筛分系数为5％的过滤器允许分离的血浆通过，使得如纤维蛋白原、免疫球蛋白、LDL、HDL等高分子量的血浆组分被截留，而如白蛋白或蛋白C等较小的血液成分则通过滤膜。滤液流路605被形成为在滤液区域闭合的流路，其中该分离的血浆通过滤液泵606传送穿过滤液流路605(泵速率Qfrakt.Plasma＝QBlut的15至25％)。
灌流设备600也被分配有用于对设备600的自动化控制的控制器610，所述控制器还经由信号连接连接至泵603、606。控制器610还有用地被配置为用于中央数据采集和数据输出。
这里，滤液流路605中，作为消耗物质/分配手段607包含载体607a的悬浮液(未详细示出)，即是说消耗物质/分配手段607或载体607a是以微粒的形式存在、以分布在分离的血浆中的悬浮液的形式存在，并作为悬浮液于滤液流路605中循环。以微粒的形式存在的载体607a具有中性、疏水性的表面，其中所述载体表面具有由脂肽的分子(在这里为多粘菌素)形成的吸附性涂层。在图6中，载体607a是聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，其具有5微米+/-3-4微米的平均颗粒大小和15至20纳米的平均孔隙大小(聚合物采购来源：罗门哈斯)，其中聚合物的表面具有多粘菌素的吸附性涂层(涂有多粘菌素的聚合物的生产，参见例1)。因此，以微粒的形式存在的载体607a一方面的功能为如TNF-α、IL-6和IL-10等细胞因子的消耗物质，这是通过将这些细胞因子吸附在载体上和从血浆中去除实行的。另一方面，以微粒的形式存在的载体607a还充当用于连续地将多粘菌素分配进血浆中的分配手段，这是通过连续地将一非常小量的多粘菌素分配进入于滤液流路605中传送的分离的血浆(解吸)实行的。多粘菌素从那里进入体外血液流路602中。之后，多粘菌素分子与存在于血液中的内毒素形成复合物。
图7示出体外灌流设备700(体外血液净化装置700)的示意图。灌流设备700具有体外血液流路702，其带有从病人701到达过滤器704的动脉导入管702a(动脉分支)，和从过滤器704到达病人701的静脉导出管702b(静脉分支)。病人的血液通过血液泵703(泵速率QBlut为60至300毫升/分钟)于血液流路702中输送。过滤器704对具有340 000克/摩尔(340kDa)的摩尔质量的物质具有5％的筛分系数，这里为型的过滤器(制造商：弗雷森纽斯医疗护理；材质：聚砜中空纤维；对白蛋白筛分系数为≥0.6，对纤维蛋白原为≤0.1)。部分的血浆(＝分离的血浆)由过滤器704滤除和供给到滤液流路705。对具有340kDa相对摩尔质量的物质的筛分系数为5％的过滤器允许分离的血浆通过，使得如纤维蛋白原、免疫球蛋白、LDL、HDL等高分子量的血浆组分被截留，而如白蛋白或蛋白C等较小的血液成分则通过滤膜。滤液流路705被形成为开放的流路，其于过滤器704的下游通至静脉分支702b中。该分离的血浆通过滤液泵706传送穿过滤液流路705(泵速率Qfrakt.Plasma＝QBlut的15至20％)。在图7中滤液流路705被形成为开放的流路。然而，滤液流路705也可以被形成为一个闭合的流路。
被输送通过滤液流路705的分离的血浆被引导通过布置在滤液流路705中的滤柱707。滤柱707包含吸附床707a，其由具有中性、疏水性表面的载体形成。图7中，载体为具有120微米的平均颗粒大小和15至20纳米的平均孔隙大小的聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物。吸附床707a的功能是作为如TNF-α、IL-6和IL-10等细胞因子的消耗物质，这是通过将这些细胞因子吸附在载体上和从血浆中去除实行的。
为了分配脂肽，透析器708(透析过滤器708)被设置在体外血液流路702的静脉分支702b中。在透析器中，血液通过半渗透膜与透析溶液接触。透析溶液由透析溶液泵709通过透析溶液导入管708a被泵入透析器708中。透析液在通过透析器708后被除去，并通过透析液导出管708b被弃置。脂肽(这里为多粘菌素)通过透析溶液被供给到血液中。因此，在图7所示的实施例中，透析器708充当用于将脂肽(多粘菌素)分配进体外血液流路702中的分配手段。之后，多粘菌素分子与存在于血液中的内毒素形成复合物。
透析器708优选包含通过与PVP(聚乙烯吡咯烷酮)混合而生产的、具有1.4-2.0平方米的表面的亲水性聚砜膜。作为例子，这些膜应用于由弗雷森纽斯医疗护理这公司提供的过滤器中，包括(但不限于)在AF1000和FX60型中。这些透析过滤器具有0.1％以下的对白蛋白的筛分系数。利用所谓高截位的过滤器，其也是基于使用亲水性聚砜膜，并具有约4％的对白蛋白的筛分系数，这也是可以想到的。在透析的条件下，也就是说在主要使用通过扩散控制旨在去除的物质的消除的条件下，每次治疗白蛋白的损耗小于5-10克。可举弗雷森纽斯医疗护理这公司生产的EMiC2过滤器作为这样的透析过滤器的一个例子。这样的过滤器在临床应用中于某些流动条件中被操作，其取决于使用条件，相应地选定为60-300毫升/分钟的血流：在所谓的连续静-静脉血液透析的条件下，使用60-80毫升/分钟的血流，而于急性的病例中，即是指在急性肾功能衰竭(这在脓毒症的情况下也非常频繁地发生)的患者中，在由透析装置辅助的间歇性血液透析下使用150-300毫升/分钟的血流。在间歇性血液透析的情况下，透析液流速优选设定为500毫升/分钟，而在连续静-静脉血液透析的情况下，血流与透析液流速比例为1:1则是常规的。脂肽/多粘菌素于透析溶液中的浓度应当处于0.2至1.0微克/升的范围内，这就是说它应该略高于要治疗的病人中控制至的血清浓度值，因为上述透析过滤器的筛分系数是在0.8(AF1000)和0.9(EMiC2)之间，即80和90％之间。
灌流设备700也被分配有用于对设备700的自动化控制的控制器710，所述控制器还经由信号连接连接至泵703、706、709。控制器710还权宜地被配置为用于中央数据采集和数据输出。
1.例1：不同地以多粘菌素B(PMB)涂层的载体(平均颗粒大小：120微米，平均孔隙大小：15-20纳米)的PMB于血浆和分离的血浆(使用Albuflow过滤器)中的解吸
1.1PMB涂层
载体：Amberchrom CG161c(聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，陶氏化学公司)，平均颗粒大小为120微米，平均孔隙大小为15纳米；可触及的表面为每克聚合物(干)900平方米。每毫升的湿载体的干重为18％(重量/体积)。
多粘菌素B(PMB)：多粘菌素B硫酸盐(Sigma Aldrich)
所述PMB溶液(在蒸馏水中10毫克/毫升)以121℃高压灭菌30分钟，载体随后在15ml葛莱娜(Greiner)试管中如下(表1.1)地以PMB作涂层：3毫升载体与7.5毫升PMB溶液
表1.1
该涂层于室温下于滚动混合机上通宵进行。载体然后用10毫升的氯化钠溶液(无菌)洗涤两次，并制成50％的悬浮液。
1.2批次测试
新鲜冷冻的血浆(柠檬酸盐血浆)以过滤器(弗雷森纽斯医疗护理，德国)的帮助被分离，并连同完整的血浆在-20℃下被冷冻。
A：完整的血浆
B：分离的血浆
表1.2：批次方法
在重复的方法(见表1.2)中，每0.5毫升的载体与4.5毫升的血浆(即10％(体积/体积))以37℃于Enviro-genie内温育60分钟。然后用离心机将载体分离掉，上清液通过ELISA(多粘菌素ELISA，由中国北京勤邦生物技术有限公司提供)被用于PMB量化。
1.3结果
随着用作载体的涂层的PMB溶液的PMB浓度上升，载体于血浆中解吸PMB的量将会较高。结果示于图8(取决于PMB涂层浓度的PMB的解吸)中。
为了通过该解吸在分离的血浆中达致大约150纳克/毫升的血浆PMB水平，在这测试中使用的载体必须每毫升吸附物以10毫克的PMB作涂层。
2.例2：内毒素批次与不同地以PMB作涂层的载体在血清中
2.1测试结构
经调节的载体(Amberchrom CG161c：乙基乙烯基苯-二乙烯基苯共聚物(陶氏化学公司)，平均颗粒大小为120微米，平均孔隙大小为15纳米)被以不同分量的多粘菌素B(PMB)作涂层：每克的湿载体0、5、10、15和25毫克。这些都以重复三次的方式在一个内毒素批次测试中测试其于血清中对LPS的钝化作用。
2.2测试的执行
PMB涂层：
以不同的PMB浓度(每克湿载体5毫克、10毫克、15毫克和25毫克)产生载体的样品(见上文例1中的方案)。PMB溶液(在蒸馏水中10毫克/毫升)与在50％的悬浮液中的载体以121℃高压灭菌30分钟，载体并且在15ml葛莱娜试管中如下(表2.2)般以PMB作涂层：
表2.2：
该涂层于室温下在一架空振动筛(Enviro-Genie，频率：25:50)上进行四小时。载体然后用10毫升的氯化钠溶液(无菌)洗涤两次，并制成50％的悬浮液。
血清的制造：
从捐赠者取出7个8毫升的血液的试管(vacuette真空采血管，其带有用于凝血激活的血清珠)。充满血液的试管静置30分钟。随后对凝固的血液进行离心并获得血清(于无菌的Erlen-meyer錐形瓶中冷却)。
内毒素(LPS)溶液
LPS：铜绿假单胞菌，L-7018Sigma公司批次：128K4115，在-70℃储存，100微升10-3克/毫升(1毫克/毫升)
由这LPS原液以无菌氯化钠溶液制造10微克/毫升浓度的LPS溶液。该LPS以5纳克/毫升的最终浓度用于批次中。10微升的浓度为10微克/毫升的LPS溶液以移液管转进20毫升的血清中。以重复三次的方式在2毫升的血液样本试管中进行了分批处理。
2.3结果
在最低的PMB涂层浓度已经能够达到50％以上的LPS钝化作用。结果示于图9中(EU＝内毒素单位)。
3.例3：根据来自大肠杆菌和铜绿假单胞菌的内毒素，根据多粘菌素的浓度的内毒素(LPS)的钝化作用。
3.1.目标
这个测试的目标在于确定因多粘菌素B(PMB)浓度而变的内毒素于血浆中的钝化(批次测试Ⅰ)。此外，要研究此内毒素钝化在何种程度上引致细胞因子扩散的抑制(批次测试Ⅱ)。
3.2.捐血者
从捐赠者取出9个血液样本试管(每个容量为9ml)，其中掺入5个国际单位的肝素。用离心机将血浆分离掉并在滚动混合机上将细胞团块温育。把内毒素(LPS)掺入血浆，该血浆用于批次测试I：
3.3.LPS的掺入、多粘菌素B溶液和批次测试I
LPS：铜绿假单胞菌(L-7018Sigma公司批次：128K4115，-70℃，100微升10-3克/毫升(1毫克/毫升))
LPS：大肠杆菌(L-4130Sigma公司批次：110M4086M，-70℃，100微升10-3克/毫升(1毫克/毫升))
所述LPS以5纳克/毫升的最终浓度用于批次中。测试于3ml的无致热原的玻璃小瓶中进行。在批次测试I中，以重复的方法将不同的PMB浓度(Sigma公司，P-1004)加入，并在架空振动筛上以37℃温育60分钟(见表3.5)。
在批次测试I中，使用的PMB浓度为0(无PMB)、10、100、250、500和1000纳克/毫升。为了此目的，无菌PMB溶液(在121℃高压灭菌90分钟的、无致热原的)被制造，其具有下列浓度(表3.3)：
表3.3：
PMB[纳克/毫升] 在批次(1:15)中的PMB[纳克/毫升]
PMB溶液A 150 10
PMB溶液B 1500 100
PMB溶液C 3750 250
PMB溶液D 7500 500
PMB溶液E 15000 1000
氯化钠溶液 0 0
3.4.内毒素分析
内毒素是通过查尔斯·里弗(Charles River)的鲎变形细胞溶解物试验(LimulusAmebocyte Lysate test,LAL)的帮助以EU/毫升的方式测量。
3.5.细胞因子批次(批次测试II)
在批次测试1后，掺入LPS和PMB的血浆以1:1的比例被反馈回从捐血者获得的细胞浓缩物中(参见表3.5)。对于细胞因子的批次，从批次测试I的样本被使用，其PMB浓度为0(无PMB)、250、500和1000纳克/毫升。作为对照，纳入无LPS和含1000纳克/毫升的PMB的样本。在滚动混合机上在37℃(5转/分钟)的4小时和12小时的温育时间后，取得样本，以离心机分离掉，并且将50微升的血浆于-80℃冷冻，其用于后续的细胞因子的定量。细胞因子批次的测试数据列于表3.5。
表3.5:
3.6.结果
内毒素批次(批次测试I):
图10示出在60分钟的温育时间后，于血浆中大肠杆菌的LPS(原LPS浓度：0.5纳克/毫升)根据PMB的浓度(n＝2)的抑制。
图11示出在60分钟的温育时间后，于血浆中铜绿假单胞菌的LPS(原LPS浓度：0.5纳克/毫升)根据PMB的浓度(n＝2)的抑制。
结果清楚地显示，即使在血浆中PMB的浓度非常低，即是在从50至300纳克/毫升(0.05至0.3微克/毫升)的范围内，已发生对来自大肠杆菌和铜绿假单胞菌的LPS的强效抑制作用，其中LPS抑制不再显著地随着PMB浓度上升而增加。因此，即使是非常低浓度的PMB已足以抑制LPS(内毒素)的活性。在这些低浓度，神经毒性和肾毒性的副作用是可以排除的。
细胞因子批次(批次测试II):
示出经过4小时的温育后，掺有LPS(大肠杆菌)的血浆中由血细胞按照PMB的浓度(无PMB、250纳克/毫升、500纳克/毫升和1000纳克/毫升；带有1000纳克/毫升，而没LPS的对照)而分布的细胞因子TNF-α(图12)、IL-1β(图13)、IL-6(图14)和IL-8(图15)。从批次测试II所得的结果清楚显示，即使在非常低的PMB浓度，不仅对LPS有强烈的抑制作用(参见批次测试I)，而且其后也发生对细胞因子分布的强烈抑制。对TNF-α(图12)这关键介质的抑制是特别显着的。
4.例4：用于肠胃外多粘菌素B(PMB)注射溶液(用于推注的施用)给药的制剂配方的例子：
4.1.为每毫升血浆100纳克的PMB血清浓度的推注给药
假设：病人体重为70公斤，而体重的60％为PMB的分布容积→42000毫升分布容积。
寻求每毫升的血浆100纳克的PMB的PMB血清浓度→总共需求4.2毫克的PMB。
为历时60分钟的推注给药而设的注射溶液：4.2毫克PMB在100ml生理盐溶液中＝在60分钟中完成推注给药的注射溶液。
4.2.为每毫升血浆250纳克的PMB血清浓度的推注给药
假设：病人体重为70公斤，而体重的60％为PMB的分布容积→42000毫升分布容积。
寻求每毫升的血浆250纳克的PMB的PMB血清浓度→总共需求10.5毫克的PMB。
为历时120分钟的推注给药而设的注射溶液：10.5毫克PMB在100ml生理盐溶液中＝在120分钟中完成推注给药的注射溶液。
通过推注给药设定所期望的PMB血清浓度后，其如上所述地由与根据本发明的灌流设备相关的分配手段将PMB释放维持。
5.例5：用于在体外血液流路中于脂质供给点输注多粘菌素B(PMB)的输注溶液的例子，以及给药的指示
假设：病人有70公斤→PMB的分布容积(体重的60％)42000毫升的体液带有每毫升100纳克的PMB→分布容积中有4.2毫克的PMB(参见2.1.1下)。
用于24小时输注的输注溶液，其中血清半衰期为6小时：假定PMB于血清中半衰期为6小时：每6小时分解2.1毫克的PMB或每天分解8.4毫克的PMB→1公升生理盐溶液中8.4毫克的PMB＝供24小时输注的输注溶液。
用于24小时输注的输注溶液，其中血清半衰期为14小时：PMB于血清中半衰期为14小时：每14小时分解4.2毫克的PMB或每天分解7.2毫克的PMB→1公升生理盐溶液中7.2毫克的PMB＝供24小时输注的输注溶液。
6.例6：考虑灌流设备对PMB的总清除率下，多粘菌素B(PMB)在体外血液流路中于脂质供给点输注的计量给药的指示
以下的计算例子，除了病人对PMB的清除率，还考虑到布置在体外血液流路中的一透析器(透析过滤器)的清除率和消耗物质的载体的清除率。计算例假定一固有的PMB血清浓度。这是通过在治疗开始前施用的推注提供的，其中例4下所描述的注射溶液可用于该目的。
对于多粘菌素B通过于体外血液流路中于脂质供给点的输注的计量给药的计算，病人身体、透析器和消耗物质的PMB清除率皆被纳入考虑中：
-透析的PMB清除率(CDial)可以通过实验确定，并且是取决于血浆流速，以及所使用的透析过滤器的类型。在指定的例子中，此为60毫升/分种。
-消耗物质的PMB清除率(Cads)取决于所使用载体的物料，以及滤液的流速。在指定的例子中，此为45毫升/分种。
-病人的PMB清除率在指定的例子中从PMB的半衰期13.6确定，并且为36毫升/分种。
总PMB清除率(Ctotal)是从个别的PMB清除率通过相加给出。所得的PMB下降率于图16示出。PMB下降率(Ctotal)在图16中某一时刻的明显负上升对应于要维持相联的时刻中的PMB血清浓度必要的PMB输液。
对指定的例子，提供以下的输注速率：
＝>透析和吸附治疗过程中每小时0.84毫克PMB
在6个小时的体外治疗下，这给出以下的所需的PMB输注量：
6小时的治疗，其包括透析和吸附：5.1毫克
7.例7：通过使用Albuflow过滤器对细胞因子的吸附改善(血浆和分离的血浆的比较)
7.1细胞因子吸附批次测试
测试描述：
具有不同孔隙大小(30纳米和15-20纳米)的吸附物要在于完整的血浆中和于分离的血浆中吸附TNFa、IL-6和IL-10的方面被测试。
测试结构：
载体：聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，CG300c(载体A)，CG161c(载体B)，陶氏化学集团
载体A：颗粒大小：120微米，孔隙大小：30纳米
载体B：颗粒大小：120微米，孔隙大小：15-20纳米
血浆：深度冷冻的未经分离的柠檬酸盐血浆(新鲜冷冻的血浆，通过血液离心的方法获得)
分离的柠檬酸盐血浆：通过使用Albuflow过滤器(弗雷森纽斯医疗护理，德国)获得。
根据下表7.1，将细胞因子掺入(TNF-α、IL-6、IL-10)。
载体A和B被调节：将载体用2.5倍体积的无水乙醇洗涤，然后将载体离心分离掉。上清液被弃掉，然后该载体与2.5倍体积的无水乙醇在室温被温育1小时，然后将载体离心分离掉，上清液再次被弃掉。然后以二次蒸馏水进行相同的过程，最后用生理盐水溶液进行相同的过程。调节后，载体再以0.9％氯化钠溶液被洗涤3次。
批次测试以重复三次的方式在完整的血浆和在分离的血浆(由Albuflow过滤器作预处理)中皆进行。
测试开始前，载体与(无物质掺入的)完整的血浆或分离的血浆被温育15分钟，用氯化钠洗涤一次，然后用于批次测试。
批次试验：在每种情况下1毫升吸附物(湿的)+9毫升柠檬酸盐血浆在滚动混合机上，在37℃历时60分钟。
表7.1：细胞因子的掺入
分析：
TNFa、IL-6和IL-10通过从R&D系统公司商购的ELISA进行定量。
7.2结果
可确定，在分离的血浆中细胞因子的吸附是改善了的。
图17-19示出通过使用Albuflow过滤器，和使用一血浆过滤器相比，TNF-α、IL-6和IL-10这些细胞因子的改善的吸附。
8.例8：从其吸附性能方面，测试相同孔隙大小和不同颗粒大小的乙基乙烯基苯-二乙烯基苯共聚物
带有相同平均孔隙大小(15-20纳米)，但3-5微米、35微米、75微米和120微米的不同平均颗粒大小的乙烯乙烯基苯-二乙烯基苯共聚物(载体)在对蛋白C的吸附性能方面进行比较。
8.1中性、疏水性聚合物的提供
在本例中使用的相同平均孔隙大小和不同平均颗粒大小的乙烯乙烯基苯-二乙烯基苯共聚物(Amberchrom CG161，罗门哈斯/陶氏化学公司)列于表8.1。
表8.1：乙基乙烯基苯-二乙烯基苯共聚物
8.2.载体的预备和批次测试
在表8.1中指定的载体#2000、#1785、#1760和#2004在批次测试中在其对于蛋白质C的吸附性能方面进了行测试，并和彼此进行了比较。
载体先被调节，并在批次测试前紧接的15分钟于血浆中被温育，然后被离心分离掉，然后在批次测试中被使用。
调节载体：干的载体应在使用前先被调节，以允许其能好好地被水溶液或血浆润湿。干的、疏水的载体如下地被预处理：所需分量的干燥载体被置于50毫升葛莱娜试管中，并以其5倍体积的未变性乙醇洗涤(悬浮，并以4000转/分钟离心5分钟)。上清液被除去并弃掉，用新鲜的、未变性的乙醇再次悬浮并温育1小时(EnviroGenie，频率25:50)。温育后，载体悬浮液被离心分离掉(以4000转/分钟离心5分钟)，并弃掉上清液。载体然后用其5倍体积的蒸馏水洗涤(悬浮并以4000转/分钟离心5分钟)。上清液被除去并弃掉，用新鲜蒸馏水再次悬浮并温育1小时(EnviroGenie，频率25:50)。在温育后，载体悬浮液被离心分离掉(以4000转/分钟离心5分钟)，并弃掉上清液。载体然后用其5倍体积的生理盐水溶液洗涤(悬浮并以4000转/分钟离心5分钟)。上清液被除去并弃掉，用新鲜的生理盐水溶液再次悬浮并温育1小时(EnviroGenie，频率25:50)。温育后，载体悬浮液被离心分离掉(以4000转/分钟离心5分钟)，并弃掉上清液。最后产生于生理盐水溶液中的50％载体悬浮液，贮存在冰箱中直到使用。
在分批处理中(重复三次的方式，n＝3)150微升的载体(湿的)分别在15毫升的葛莱娜试管中被1350微升的柠檬酸盐血浆涂覆。将试管在Enviro-Genie中以25/50转/分钟在37℃中摇动60分钟。作为对照(120微升氯化钠+1350微升柠檬酸盐血浆)，纳入一无载体的试管。
为了蛋白C的分析，在15分钟和60分钟后取样，每个样本为500微升。蛋白C在Sysmex(西门子，CA560)上以相关联的试剂(西门子，OUVV17)被分析。
8.3.分析和结果
图20示出对于个别载体的蛋白C随时间的浓度(以相比人体血浆中的生理蛋白C浓度的[％]指定)。在该些曲线的基础上，蛋白C的吸附对平均颗粒大小的因变性是显而易见的。确定载体#2000和#1785对蛋白C明显的吸附。在载体#2000的情况下，蛋白C在仅15分钟后几乎完全从血浆中被除去。与此相反地，载体#1760和#2004从血浆吸附蛋白C的程度小得多。观察到载体#1760(在60分钟温育后)令蛋白C降低～25％，这仍然是在令生理上相关量的蛋白C留在血浆中的一个范围内。确定载体#2004对蛋白C的吸附最低，其为于60分钟后温育后相对于蛋白C的起始浓度的仅8％。蛋白C的吸附(以相对于蛋白C的起始浓度的％表达)依个别载体列于表8.3。
表8.3：
载体： 15分钟温育后对蛋白C的吸附 60分钟温育后对蛋白C的吸附
#2000 94％ 99％
#1785 14％ 52％
#1760 5％ 25％
#2004 1％ 8％
9例9：带不同的孔隙和颗粒大小，因而带不同的可用吸附表面的吸附物在血浆中PMB的解吸的比较
9.1载体
CG161c:
该载体(罗门哈斯/陶氏化学公司；下文也称为吸附物)由多孔的聚苯乙烯-二乙烯基苯基质组成。其平均孔隙大小为15纳米，平均颗粒大小为120微米，可触及的表面为每克吸附物(干)900平方米。每毫升湿的吸附物的干重为18％(重量/体积)。
HPR10:
该载体(罗门哈斯/陶氏化学公司；下文也称为吸附物)由多孔的聚苯乙烯-二乙烯基苯基质组成。其平均孔隙大小为30-40纳米，平均颗粒大小为10微米，可触及的表面为每克吸附物(干)500平方米。每毫升湿的载体的干重为30％(重量/体积)。
9.2以多粘菌素B(PMB)作载体的涂层
PMB溶液(Sigma Aldrich，每毫升蒸馏水中10毫克)在121℃中被高压灭菌30分钟，随后各个载体(CG161c或HPR10)在15ml葛莱娜试管中如下(表9.2)地以PMB作涂层：3毫升的载体与7.5毫升的PMB溶液
表9.2:
PMB涂层[毫克/毫升载体] 载体[毫升] PMB溶液[毫升] 氯化钠[毫升]
0 3 0 7.5
2.5 3 0.75 6.75
5 3 1.5 6
10 3 3 4.5
15 3 4.5 3
20 3 1.5 6
25 3 0 7.5
涂层在滚动混合机在室温中通宵进行。吸附物随后用10ml氯化钠溶液(无菌)洗涤两次，并产生50％的悬浮液。
9.3批次测试
在重复的方法中，0.5毫升的载体悬浮液在每种情况下与4.5毫升的柠檬酸盐血浆温育＝10％(体积/体积)，在Enviro-genie中以37℃温育60分钟。载体然后被离心分离掉，并将上清液用于通过ELISA(多粘菌素ELISA，由中国北京勤邦生物技术有限公司提供)作PMB定量。
9.4结果
从结果清晰可见(参照图21、图22、图23和图24)，多粘菌素在血浆中的解吸速率是非常大程度地因可用的载体表面而变。这意味着，多粘菌素的解吸是因每平方米疏水地键合的多粘菌素的量而变。这也从下面的计算表(表9.4.1和表9.4.2)清楚可见。
表9.4.1:CG161c例
表9.4.2:HPR10例
9.5计算例子
为了精确地界定在治疗期间通过从载体(以下也称为吸附物)解吸的PMB所得的血浆中的PMB浓度，对各吸附物的体外的解吸实验(如例9中所进行的)是必须的。可以在实验中获得的数据(见图21至24)的基础上，通过该载体的涂层程度(每克吸附物的PMB量)非常精确地调整于血浆中的解吸和因此调整在血浆中的PMB浓度。如例1所示，在分离的血浆中的解吸速率可能是较低，因此可以分别确定。
计算例1：
每毫升血浆中0.8微克的PMB浓度要通过在体外血液流路中使用以PMB作涂层的吸附物HPR10获得。由于初步测试(参见图23)的结果，描述每克吸附物作涂层的PMB量与于血浆中解吸的PMB量之间的相关性的函数能够通过实验的方式确定。在本例中，其为如下：
x＝期望的PMB于血浆中的浓度＝0.8微克/毫升＝800纳克/毫升
如使用x＝800纳克/毫升，每克载体所需疏水地键合的PMB量为：每克载体(HPR10)2.224毫克
计算例2:
每毫升血浆中0.8微克的PMB浓度要通过在体外血液流路中使用以PMB作涂层的吸附物CG161c获得。由于初步测试(参见图23)的结果，描述每克吸附物作涂层的PMB量与于血浆中解吸的PMB量之间的相关性的函数能够通过实验的方式确定。在本例中，其为如下：
x＝期望的PMB于血浆中的浓度＝0.8微克/毫升＝800纳克/毫升
如使用x＝800纳克/毫升，每克吸附物所必需的疏水地键合的PMB量为：每克吸附物(CG161c)7.076毫克
计算例3:
每毫升血浆中0.1微克的PMB浓度要通过在体外血液流路中使用以PMB作涂层的吸附物HPR10获得。由于初步测试(参见图23)的结果，描述每克吸附物作涂层的PMB量与于血浆中解吸的PMB量之间的相关性的函数能够通过实验的方式确定。在本例中，其为如下：
x＝期望的PMB于血浆中的浓度＝0.1微克/毫升＝100纳克/毫升
如使用x＝100纳克/毫升，每克吸附物所必需的疏水地键合的PMB量为：每克吸附物(HPR10)1.378毫克
计算例4:
每毫升血浆中0.1微克的PMB浓度要通过在体外血液流路中使用以PMB作涂层的吸附物CG161c获得。由于初步测试(参见图23)的结果，描述每克吸附物作涂层的PMB量与于血浆中解吸的PMB量之间的相关性的函数能够通过实验的方式确定。在本例中，其为如下：
x＝期望的PMB于血浆中的浓度＝0.1微克/毫升＝100纳克/毫升
如使用x＝100纳克/毫升，每克吸附物所必需的疏水地键合的PMB量为：每克吸附物(CG161c)3.527毫克
计算例5(分离的血浆)
每毫升血浆中0.15微克的PMB浓度要通过在体外血液流路中使用以PMB作涂层的吸附物CG161c获得。由于初步测试(参见图24)的结果，描述每克吸附物作涂层的PMB量与于分离的血浆中解吸的PMB量之间的相关性的函数能够通过实验的方式确定。在本例中，其为如下：
x＝期望的PMB于血浆中的浓度＝0.15微克/毫升＝150纳克/毫升
如使用x＝150纳克/毫升，每克吸附物所必需的疏水地键合的PMB量为：每克吸附物(CG161c)10.025毫克
计算例6(分离的血浆):
每毫升血浆中0.8微克的PMB浓度要通过在体外血液流路中使用以PMB作涂层的吸附物CG161c获得。由于初步测试(参见图24)的结果，描述每克吸附物作涂层的PMB量与于分离的血浆中解吸的PMB量之间的相关性的函数能够通过实验的方式确定。在本例中，其为如下：
x＝期望的PMB于血浆中的浓度＝0.8微克/毫升＝800纳克/毫升
如使用x＝800纳克/毫升，每克吸附物所必需的疏水地键合的PMB量为：每克吸附物(CG161c)14.497毫克
10.例10：多粘菌素B(PMB)随着时间的解吸
这个测试的目的是要演示，在血浆中的平衡反应(多粘菌素(B)的吸附和解吸)是快速和稳定的。
10.1载体
HPR10：HPR10这载体(罗门哈斯/陶氏化学公司；下文也称为吸附物)由多孔的聚苯乙烯-二乙烯基苯基质组成。其平均孔隙大小为30-40纳米，平均颗粒大小为10微米，可触及的表面为每克载体(干)500平方米。每毫升湿的载体的干重为30％(重量/体积)。
10.2以多粘菌素B(PMB)作载体的涂层
PMB溶液(Sigma，每毫升蒸馏水10毫克)在121℃中被高压灭菌30分钟，随后载体(HPR10)在15ml葛莱娜试管中如下(见表10.2)地以PMB作涂层：3毫升的载体与7.5毫升的PMB溶液
表10.2：载体/吸附物以不同量的PMB作涂层
涂层以滚动混合机在室温下通宵进行。已涂层的载体随后用10ml氯化钠溶液(无菌)洗涤两次，并产生50％的悬浮液。没有吸附物的试管被纳入为对照。
10.3批次测试
带有5个国际单位的肝素的血浆被掺入5纳克/毫升的LPS(L-7018铜绿假单胞菌，Sigma公司批次：128K4115)。在重复三次的方式中，以1％PMB作涂层的载体与掺入了LPS的血浆(30微升载体+2970微升掺入了LPS的血浆)在架空振动筛中以37℃温育，并且于时间间隔(5、15和60分钟)取样，用于LAL分析。
10.4分析
使用LAL测试进行分析。
批次测试和LAL测试中使用的材料：
10.5结果
非常快达到血浆中解吸的PMB的平衡浓度。5分钟后的LPS的钝化和60分钟温育后的是几乎相同的(参照图25)。
11.例11：以多粘菌素B(PMB)作涂层的载体，其涂层对细胞因子的吸附的影响
11.1测试说明
以PMB作涂层的吸附物CG161c，其适于对细胞因子的吸附的程度与未作涂层的吸附物CG161c相比在10％(体积/体积)批次测试中被测试。也添加了5纳克/毫升的来自铜绿假单胞菌的内毒素(LPS)。
11.2测试结构
载体：Amberchrom CG161(平均粒径120微米，平均孔隙大小15纳米)
以PMB作涂层：
PMB溶液(Sigma Aldrich公司，每毫升蒸馏水中10毫克)和于50％悬浮液中的载体于15毫升葛莱娜试管中如下(表11.2.1)地以PMB作涂层：
表11.2.1:
50％吸附物悬浮液[毫升] PMB溶液[毫升] 氯化钠[毫升]
重复三次的方法 2 1 2
涂层在Enviro-Genie(25:50)上在室温通宵进行。载体随后用10ml氯化钠溶液(无菌)洗涤两次，并产生50％的悬浮液。
批次方法:
重复三次的方法：每次为1毫升吸附物(湿)+9毫升的掺入物
15毫升的葛莱娜试管于Enviro-Genie中以25/50转/分钟以37℃摇动60分钟。
细胞因子：
原液在血浆(新鲜冷冻的血浆，Retz血浆捐赠者中心)中以1:10(1:10；5微升原液+45微升血浆)稀释。掺入物质的血浆(100毫升)对于所使用的细胞因子的最终浓度呈现于下表11.2.2：
表11.2.2:
内毒素(LPS):
铜绿假单胞菌：L-7018Sigma公司批次：128K4115，-70℃，100微升10-3克/毫升(1毫克/毫升)。
LPS于最终浓度5纳克/毫升使用
→在100毫升血浆中50微升的10-5溶液(表11.2.3与11.2.4)
表11.2.3:
表11.2.4:
0分种 60分种
掺入，没有吸附物 1 2
没有PMB的CG161c–1 3
没有PMB的CG161c–2 4
没有PMB的CG161c–3 5
带PMB的CG161c–4 6
带PMB的CG161c–5 7
带PMB的CG161c–6 8
＝8个样本，即是说100毫升的掺入物质的柠檬酸盐血浆
11.3分析:
以一Biorad公司提供的Luminex设备(基于抗体)的援助进行细胞因子分析。
11.4结果：
结果示于图26中，从中可以清楚地看出，以多粘菌素B对载体表面作吸附性涂层是对细胞因子的吸附没有影响的。

Claims (34)

1.体外灌流设备(100、200、300、400、500、600、700)，其包含用于输送血液的体外血液流路(102、202、302、402、502、602、702)、用于输送血浆的滤液流路(105、205、305、405、505、605、705)，及控制器(110、210、310、410、510、610、710)，
其中所述滤液流路(105、205、…705)以过滤器(104、204、304、404、504、604、704)连接到所述体外血液流路(102、202、…702)，其中该过滤器(104、204…704)对于具有340 000克/摩尔的摩尔质量(340kDa的相对分子质量)的物质具有5％的筛分系数，并且
其中消耗物质(107、207、307、407、507、607、707)被布置在滤液流路(105、205、…705)中，消耗物质包含第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)，其具有中性、疏水性表面，
其特征在于
所述的灌流设备包含分配手段(107、207、308、408、508、607、708)，其用于将自由的绑定内毒素的脂肽释放入体外血液流路(102、202、...702)中，其中所述的绑定内毒素的脂肽是选自由多粘菌素、多粘菌素衍生物、它们的前药和以上的组合所组成群组。
2.如权利要求1所述的体外灌流设备，其特征在于所述的绑定内毒素的脂肽是多粘菌素，其选自由多粘菌素B、粘杆菌素，和它们的前药所组成的群组。
3.如权利要求1所述的体外灌流设备(100、200、600)，其特征在于所述的消耗物质(107、207、607)包含分配手段(107、207、607)，其用于供给绑定内毒素的脂肽，其中第一载体(107a、207a、607a)的表面具有由绑定内毒素的脂肽形成的吸附性涂层。
4.如权利要求1所述的体外灌流设备(500)，其特征在于用于供给绑定内毒素的脂肽的分配手段(508)被布置在滤液流路(505)中，消耗物质(507)的下游，其中所述分配手段(508)包括具有中性、疏水性表面的第二载体(508a)，其中所述第二载体(508a)的表面具有由绑定内毒素的脂肽形成的吸附性涂层。
5.如权利要求3所述的体外灌流设备(100、200、600)，其特征在于吸附在第一载体(107a、207a、607a)的表面的绑定内毒素的脂肽以一定量存在，以致当所述脂肽被供给时，给出0.01微克/毫升至0.8微克/毫升的脂肽血清浓度。
6.如权利要求4所述的体外灌流设备(500)，其特征在于吸附在第二载体(508a)的表面的绑定内毒素的脂肽以一定量存在，以致当所述脂肽被供给时，给出0.01微克/毫升至0.8微克/毫升的脂肽血清浓度。
7.如权利要求3所述的体外灌流设备(100、200、600)，其特征在于第一载体(107a、207a、607a)具有从100至1500平方米/克的总表面面积，其中相对于总的载体的表面面积，50至2000毫克的绑定内毒素的脂肽吸附地被绑定在第一载体(107a、207a、607a)的表面上。
8.如权利要求4所述的体外灌流设备(500)，其特征在于第二载体(508a)具有从100至1500平方米/克的总表面面积，其中相对于总的载体的表面面积，50至2000毫克的绑定内毒素的脂肽吸附地被绑定在第二载体(508a)的表面上。
9.如权利要求1所述的体外灌流设备(300、400)，其特征在于用于供给绑定内毒素的脂肽的分配手段(308、408)包含一计量给药装置(308、408)，其用于在与体外血液流路(302、402)相关联的脂肽供给点(313、413)将绑定内毒素的脂肽供给体外血液流路(302、402)中。
10.如权利要求9所述的体外灌流设备(300、400)，其特征在于脂肽供给点(313、413)是布置在体外血液流路(302、402)中，过滤器的下游。
11.如权利要求10所述的体外灌流设备，其特征在于透析器设置在体外血液流路中过滤器的下游，其中该脂肽供给点被布置在体外血液流路中透析器的下游。
12.如权利要求10或11所述的体外灌流设备(300、400)，其特征在于用于测量绑定内毒素的脂肽的浓度的测量装置(314、414)被设置于过滤器(304、404)或透析器的下游，脂肽供给点(313、413)的上游。
13.如权利要求9所述的体外灌流设备(300、400)，其特征在于灌流设备的控制器(310、410)被配置成当将脂肽计量给药进于体外血液流路(302、402)输送的血液中时，考虑到身体对脂肽的清除、消耗物质(307、407)对脂肽的清除和/或透析器对脂肽的清除。
14.如权利要求1所述的体外灌流设备(700)，其特征在于用于供给绑定内毒素的脂肽的分配手段包含透析器(708)，其被布置在所述体外血液流路(702)中过滤器(704)的下游，所述透析器被设计以由通过该透析器(708)传送的透析液将绑定内毒素的脂肽供给体外血液流路(702)中。
15.如权利要求1所述的体外灌流设备，其特征在于第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)是由中性的聚合物形成的。
16.如权利要求4所述的体外灌流设备，其特征在于第二载体(508a)是由中性的聚合物形成的。
17.如权利要求1所述的体外灌流设备，其特征在于第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)是由中性的合成的聚合物形成的。
18.如权利要求4所述的体外灌流设备，其特征在于第二载体(508a)是由中性的合成的聚合物形成的。
19.如权利要求15或16的体外灌流设备，其特征在于所述的聚合物是选自交联的聚苯乙烯聚合物或交联的乙烯二乙烯基苯聚合物。
20.如权利要求15或16的体外灌流设备，其特征在于所述的聚合物是选自聚苯乙烯—二乙烯基苯共聚物或乙基乙烯基苯—二乙烯基苯共聚物。
21.如权利要求1所述的体外灌流设备，其特征在于第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)是多孔的，并带有100纳米或更小的平均孔隙大小。
22.如权利要求4所述的体外灌流设备，其特征在于第二载体(508a)是多孔的，并带有100纳米或更小的平均孔隙大小。
23.如权利要求21所述的体外灌流设备，其特征在于第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)带有20纳米或更小的平均孔隙大小或80至100纳米的平均孔隙大小。
24.如权利要求22所述的体外灌流设备，其特征在于第二载体(508a)带有20纳米或更小的平均孔隙大小或80至100纳米的平均孔隙大小。
25.如权利要求1所述的体外灌流设备，其特征在于第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)是纤维状的或是以颗粒的形式。
26.如权利要求4所述的体外灌流设备，其特征在于第二载体(508a)是纤维状的或是以颗粒的形式。
27.如权利要求25所述的体外灌流设备，其特征在于第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)为具有300微米或更细小的平均颗粒大小的微粒的形式。
28.如权利要求26所述的体外灌流设备，其特征在于第二载体(508a)为具有300微米或更细小的平均颗粒大小的微粒的形式。
29.如权利要求27所述的体外灌流设备，其特征在于第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)具有从10至20纳米或从80至100纳米的平均孔隙大小，平均颗粒大小为75至150微米。
30.如权利要求27所述的体外灌流设备，其特征在于第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)具有从10至20纳米或从80至100纳米的平均孔隙大小，平均颗粒大小为110至130微米。
31.如权利要求27所述的体外灌流设备，其特征在于第一载体(107a、207a、307a、407a、507a、607a、707a)具有从10至20纳米或从80至100纳米的平均孔隙大小，平均颗粒大小为120微米。
32.如权利要求3、9或14之任一所述的体外灌流设备(600)，其特征在于滤液流路(605)通至过滤器(604)中，并且第一载体(607a)为微粒的形式，而滤液流路(605)包含这些微粒的悬浮液，其中所述微粒具有20微米或更小的平均颗粒大小。
33.如权利要求3、9或14之任一所述的体外灌流设备(600)，其特征在于滤液流路(605)通至过滤器(604)中，并且第一载体(607a)为微粒的形式，而滤液流路(605)包含这些微粒的悬浮液，其中所述微粒具有8微米或更小的平均颗粒大小。
34.如权利要求3、9或14之任一所述的体外灌流设备(600)，其特征在于滤液流路(605)通至过滤器(604)中，并且第一载体(607a)为微粒的形式，而滤液流路(605)包含这些微粒的悬浮液，其中所述微粒具有5微米或更小的平均颗粒大小。
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