CN104558107B - 酶响应性的两亲性多肽和药物载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酶响应性的两亲性多肽，该多肽的结构如式（1）所示。本发明还公开了一种药物载体及其制备方法，该药物载体的制备方法包括将药物化合物溶液与本发明所述的多肽接触。该酶响应性的药物载体特异性高、载药效果好、释药速度适中且稳定性好。式（1）。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料研究领域，具体地，涉及一种酶响应性的两亲性多肽、一种药物载体及其制备方法。
背景技术
近年来纳米药物载体的开发研究受到了广泛的关注。纳米药物载体具有很多优势，例如：纳米颗粒易于制备、修饰加工且可控性好，可保护药物、基因或功能性分子免受机体或一些酶类的降解作用等。某些纳米颗粒在充当“载体”角色的同时，还具有免疫佐剂的功能。
分子自组装，是利用分子与分子或分子中某一片段与另一片段之间的分子识别,通过如氢键、范德华力、静电力、疏水作用、π-π堆积作用等非共价的弱相互作用力形成具有特定排列顺序的分子聚集体的过程。利用自组装技术制备纳米材料具有以下几方面的优势：尺寸可控，分散性好；纯度高，废物少；产物较稳定，不易发生团聚现象；操作仪器简单，但对条件的控制要求精确。
由于多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质、具有良好的生物相容性和可控的生物降解性，降解后的短肽和氨基酸还能被人体吸收；因此，相对于其他自组装体系，多肽自组装有着更为广阔的应用前景。
对于一些疾病，尤其是当今对人类威胁最大的恶性肿瘤，药物的靶向输运以及肿瘤的抗药性始终是临床的难题；且肿瘤组织有着复杂的微环境，其大量的间质细胞在阻止药物输运方面起着重要的作用。然而，这个复杂的微环境使得肿瘤具有低氧、微酸、间质高压以及某些蛋白酶特异表达的特殊理化性质，这也为人们构建响应型材料提供了重要的参考。对于酶响应型材料的设计，多肽具有特有的优势，通过设计，将含有酶切位点的多肽序列设计到材料中，材料便可能具有酶响应活性，从而实现肿瘤的诊断或治疗。目前开发的肿瘤部位酶响应型材料多是基于金属基质蛋白酶家族（MMPs），尽管这类酶在肿瘤部位过量表达，但是其特异性并不十分理想。因此，开发一种特异性高、稳定性好、释药速率快的酶响应型生物材料很有必要。
发明内容
本发明的目的是克服现有多肽纳米载体难以特异并快速释放药物的缺陷，提供一种能够特异并快速释放药物的酶响应性的多肽纳米药物载体，该酶响应性的药物载体特异性高、载药效果好、释药速度适中且稳定性好。
为了实现上述目的，本发明提供了一种酶响应性的两亲性多肽，该多肽的结构如式（1）所示：
式（1）；
其中，R1、R2和R3相同或不同，各种独立地选自-(CH2)xOH和-(CH2)yCOOH中的至少一种；
n、m和k相同或不同，各自独立地为0-5的自然数，即为0、1、2、3、4或5，且n、m和k不同时为0；
x和y相同或不同，各自独立地为1-3的自然数，即为1、2或3。
本发明还提供了一种药物载体的制备方法，该方法包括将药物化合物溶液与本发明如上所述的多肽接触。
本发明还提供了由如上所述的药物载体的制备方法制备的药物载体，所述药物组合物为一种纳米药物载体。
通过本发明提供的药物载体的制备方法制备的药物载体能够同时实现特异性高、载药效果好、释药速度适中且稳定性好。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1表示通过透射电镜观察测试实施例1中药物载体的形貌图。
图2表示通过激光粒度分析仪测试实施例1中的药物载体的粒径。
图3表示通过透射电镜观察测试实施例1中药物载体酶切释药后的形貌图。
图4表示实施例1中药物载体在有酶切条件下的释药曲线。
图5表示实施例1中药物载体在无酶切条件下的释药曲线。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本发明中，在未作相反说明的情况下，使用的术语“溶液”的范围并不限于分散质的粒子直径小于1nm的分散系（真溶液），而是泛指均一的液态混合物，可以包括胶状分散体（胶体溶液）。
在本发明中，在未作相反说明的情况下，液体的体积数值均为标准状态下的数值。
在本发明中，在未作相反说明的情况下，所述的接触或混合可以在搅拌的条件下进行。搅拌的速度可以为常规的选择。本发明的发明点在于结构如式（1）所示的多肽以及由此多肽与药物接触和/或混合所获得的药物载体及其制备方法。本发明所述的药物载体的制备方法中接触和/或混合的方式并不是本发明的发明点，本领域的技术人员可以采用本领域常规使用的手段进行接触和/或混合，只要能够获得本发明所述的药物载体即可，例如本发明的实施例中采用透析的方法实现多肽与药物化合物接触和/或混合以获得本发明所述的药物载体。
本发明提供了一种酶响应性的两亲性多肽，该多肽的结构如式（1）所示：
其中，R1、R2和R3相同或不同，各种独立地选自-(CH2)xOH和-(CH2)yCOOH中的至少一种；
n、m和k相同或不同，各自独立地为0-5的自然数，即为0、1、2、3、4或5，且n、m和k不同时为0；
x和y相同或不同，各自独立地为1-3的自然数，即为1、2或3；
式（1）。
优选情况下，在本发明中，n、m和k相同或不同，可以各自独立地为1-3的整数，即为1、2或3；x和y相同或不同，各自独立地为1-2的整数，即为1或2。
根据本发明提供的如式（1）所示的多肽，其中，对本发明的所述多肽的合成方法没有特别的限定，可以为本领域内常规的多肽合成的方法，例如可以通过固相合成法合成如式（1）所示的多肽。
根据本发明所述的式（1）所示的多肽，其中的甘氨酸-脯氨酸-丙氨酸片段可以特异地被肿瘤部位特异表达的酶剪切。优选所述肿瘤部位特异表达的酶为成纤维激活蛋白酶（FAP-α）。
根据本发明所述的式（1）所示的多肽，该多肽被成纤维激活蛋白酶特异水解后的氨基酸残基数可以为8-22优选为11-17。
本发明还提供了一种药物载体的制备方法，该方法包括将药物化合物溶液与本发明如上所述的式（1）所示的多肽接触。
在本发明中，对上述接触的方式没有特别的限定，可以为本领域内为制备纳米药物载体常规使用的各种方法，只要能够使得所述药物化合物溶液与式（1）所示的多肽形成酶响应性的药物载体即可。优选情况下，如上所述的将药物化合物溶液与本发明如上所述的式（1）所示的多肽接触的条件可以包括：pH值为6-8，温度为4-45℃，时间为0.5-48小时。优选情况下，所述接触的条件包括：pH值为6.5-7.5，温度为20-40℃，时间为0.5-24小时。例如所述接触可以通过透析的方式实现。该接触的时间从药物化合物溶液与式（1）所示的多肽混合起始时开始计算。
根据本发明的一种优选实施方式，所述药物载体的制备方法包括将药物化合物溶液与本发明如上所述的式（1）所示的多肽混合后，用透析袋进行透析，没有被包埋的药物化合物在此过程中被清除，由此得到药物载体。透析袋例如可以使用截留分子量为1kDa的透析袋。所述透析优选在磷酸缓冲液（如pH值为7.4，150毫摩尔/升）中进行，进一步优选每3-5h换一次磷酸缓冲液，透析进行20-30h。
根据本发明提供的一种药物载体的制备方法，相对每重量份的如上所述的式（1）所示的多肽，所述药物化合物的用量为0.001-0.5重量份。优选情况下，相对每重量份的如上所述的式（1）所示的多肽，所述药物化合物的用量为0.005-0.2重量份。
其中，所述药物载体中包载的药物化合物的浓度可以为5-500微摩尔/升。优选情况下，所述药物载体中包载的药物化合物浓度为10-400微摩尔/升。
根据本发明提供的一种药物载体的制备方法，其中，对本发明所述药物化合物溶液中的药物化合物没有特别的限定，只要所述药物化合物能够用来治疗肿瘤等疾病，例如可以为阿霉素、紫杉醇、长春碱、顺铂和喜树碱中的至少一种。优选为阿霉素。
而且，对本发明所述药物化合物溶液中的溶剂也没有特别的限定，只要所述溶剂能够溶解药物化合物且能和水互溶即可，例如可以为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。优选为二甲基亚砜。
其中，所述药物化合物溶液为将上述任意一种或多种药物化合物与上述任意一种或多种溶剂混合均匀形成的溶液。
本发明还提供了一种药物载体，该药物载体通过本发明提供的上述方法制备得到。所述药物载体的粒径可以为60-100nm。
本发明提供的药物载体释药后，形状破碎，不能重新组装。
以下，通过实施例进一步详细说明本发明。其中，在没有特别说明的情况下，所用的试剂均为市售品。
制备例1
本制备例用于合成本发明所提供的多肽。
根据文献（Jingxiao Chen等，Biomaterials），2011，Vol32，1678-1684）提供的方法，合成如式（1）所示的多肽，所不同的是本制备例中合成的多肽的m为3，n为1，k为1，R1、R2、R3均为(CH2)2OH，且该多肽序列中的C端以氨基封端。经质谱（飞行时间质谱，MALDI-TOF，BRUKER，microflex.LRF，USA）鉴定，其分子量为1720Da，与式（1）所示的多肽（m为3，n为1，k为1，R1、R2、R3均为(CH2)2OH）的分子量完全相符。
制备例2
本制备例用于获得本发明所述的药物化合物溶液。
按照文献（Eun Seong Lee等.可控释放杂志(J.Control.Release)2005,103,405）提供的方法，将2mg盐酸阿霉素或紫杉醇溶解在1mL二甲基亚砜中，混合60μL三乙胺，室温条件下避光反应8h。得到阿霉素二甲亚砜溶液或紫杉醇二甲亚砜溶液。
实施例1
本实施例用于说明本发明所述的药物载体及其制备方法。
取5mg制备例1所得的多肽，加入到500μL制备例2所得阿霉素的二甲亚砜溶液，用截留分子量为1kDa的透析袋在磷酸缓冲液（pH值为7.4，150毫摩尔/升）中透析，每4h换一次磷酸缓冲液，没有被包埋的阿霉素在此过程中被清除。24h后得到内包有阿霉素的纳米药物载体。制备的纳米药物载体为大小较均一、稳定的球形结构，平均粒径约为80nm，分散指数（PDI）为0.142。命名此纳米药物载体为NPs-1。
实施例2
本实施例用于说明本发明所述的药物载体及其制备方法。
取5mg制备例1所得的多肽，加入到500μL制备例2所得紫杉醇的二甲亚砜溶液，用截留分子量为1kDa的透析袋在磷酸缓冲液（pH值为7.4，150毫摩尔/升）中透析，每4h换一次磷酸缓冲液，没有被包埋的紫杉醇在此过程中被清除。24h后得到内包有紫杉醇的纳米药物载体。制备的纳米药物载体为大小较均一、稳定的球形结构，平均粒径约为80nm，PDI为0.147。命名此纳米药物载体为NPs-2。
实施例3
本实施例用于说明本发明所述的药物载体及其制备方法。
采用实施例1所述的方法制备药物载体，所不同的是所述阿霉素的二甲亚砜溶液为300μL。制备的纳米药物载体为大小较均一、稳定的球形结构，平均粒径约为80nm，分散指数（PDI）为0.152。命名此纳米药物载体为NPs-3。
实施例4
本实施例用于说明本发明所述的药物载体及其制备方法。
采用实施例2所述的方法制备药物载体，所不同的是所述紫杉醇的二甲亚砜溶液为400μL。制备的纳米药物载体为大小较均一、稳定的球形结构，平均粒径约为80nm，分散指数（PDI）为0.149命名此纳米药物载体为NPs-4。
测试例1
本测试例用于测定药物载体的包封率。
通过透射电镜（美国FEI，Tecnai G220S-TWIN，200kV）观察实施例1得到的药物载体，可见实施例1得到的药物载体NPs-1具有如图1所示的显微形态，其粒径测试结果如图2所示，为80nm左右。
将实施例1中制备的内包有阿霉素的纳米药物载体NPs-1溶解在2mL二甲基亚砜中，利用紫外分光光度计测定阿霉素浓度（吸收峰设在481nm）。根据溶液中阿霉素的浓度计算药物载体NPs-1中阿霉素的包封率。
药物载体对阿霉素的包封率%=（阿霉素浓度×溶液体积/阿霉素原始加入量）×100%。
测得药物载体NPs-1中阿霉素的包封率为21.5%。
测试例2
本测试例用于说明在体系中存在FAP-α时，药物载体NPs-1中药物化合物阿霉素的释放曲线。
将实施例1中制备的药物载体NPs-1用截留分子量为1kDa的透析袋在1L中性磷酸缓冲液（pH7.4，150毫摩尔/升）中透析48h，在不同时间点取出1mL磷酸缓冲液，利用紫外分光光度计测定阿霉素浓度（吸收峰设在481nm）。为确保透析液体积不变，再将取出的1mL磷酸缓冲液倒回透析液中。
阿霉素的释放率%=（Mt/M）×100%
其中，Mt是时间t时透析液中的阿霉素积累量，M是药物载体中阿霉素的总量，所述药物载体中阿霉素的总量通过药物载体中阿霉素的包封率计算得到。
重复释放测试3次，取计算平均值并制作曲线，如图4所示。结果显示，在存在FAP-α的环境下，阿霉素在3h内即可释放大部分，释放阿霉素后，对比如图1所示的释药前的形貌，透射电镜结果显示释药后纳米颗粒散开，并没有规则形貌，如图3所示。
测试例3
本测试实施例用于说明在体系中无FAP-α时，药物载体NPs-1中药物化合物阿霉素的释放曲线。
将实施例1中制备的药物载体NPs-1用截留分子量为1kDa的透析袋在1L中性磷酸缓冲液（pH7.4，150毫摩尔/升）中透析48h，在不同时间点取出1mL磷酸缓冲液，利用紫外分光光度计测定阿霉素浓度（吸收峰设在481nm）。为确保透析液体积不变，再将取出的1mL磷酸缓冲液倒回透析液中。
阿霉素的释放率%=（Mt/M）×100%
其中，Mt是时间t时透析液中的阿霉素积累量，M是药物载体中阿霉素的总量，所述药物载体中阿霉素的总量通过药物载体中阿霉素的包封率计算得到。
重复释放测试3次，取计算平均值并制作曲线，如图5所示。结果显示，在存在FAP-α的环境下，阿霉素在48h内仅释放不到40%。
对实施例2-4得到的药物载体NPs2-4进行如上相同的测试，得到与如上基本相同的检测结果。
通过以上测试例1-3可以得知，本发明提供的药物载体特异性高、载药效果好、释药速度适中且稳定性好。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种酶响应性的两亲性多肽，该多肽的结构如式(1)所示：
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地为-(CH2)xOH；
n、m和k相同或不同，各自独立地为0-5的自然数，且n、m和k不同时为0；
x为1-3的自然数。
2.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述多肽被成纤维激活蛋白酶特异水解后的氨基酸残基数为8-22。
3.根据权利要求2所述的多肽，其中，所述多肽被成纤维激活蛋白酶特异水解后的氨基酸残基数为11-17。
4.一种制备药物载体的方法，其特征在于，该方法包括将药物化合物溶液与权利要求1-3中任意一项所述的多肽接触。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，相对每重量份的多肽，所述药物化合物溶液中的药物化合物的用量为0.005-0.2重量份。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，接触的条件包括pH值为6-8，温度为20-40℃，时间为0.5-24小时。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，所述药物化合物溶液的浓度为10-400微摩尔/升。
8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述药物化合物溶液中的药物化合物为阿霉素、紫杉醇、长春碱、顺铂和喜树碱中的至少一种，所述药物化合物溶液中的溶剂为二甲基亚砜和/或N,N-二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求4-8中任意一项所述的方法制备得到的药物载体。
10.根据权利要求9所述的药物载体，其中，所述药物载体的粒径为60-100nm。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |