CN104892870B - 一种两亲性聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种两亲性聚合物，本发明提供的两亲性聚合物同时含有亲水链段和亲油链段，且通过含有特定结构的M₂，使得制备得到的聚合物应用于抗菌药物载体,其不仅能够担载不同来源、不同分子量以及亲疏水性的抗菌药物，而且在酯酶或硝基还原酶存在的条件下，载体能够很好的降解，为对酯酶或硝基还原酶响应的载体。

Description

一种两亲性聚合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于高分子材料领域，尤其涉及一种两亲性聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

感染性疾病，尤其是致病细菌引起的感染，是人类健康所面临的长期挑战之一(Fauci,A.S.,et al.Nature 2004,430,242-249)。因为能够有效降低人类发病率和病死率，从二十世纪四十年代开始，抗生素成为了我们对抗致病细菌的有效武器。但是，近七十多年来，在医药和农业生产中的、长时间的、大量的抗生素使用，包括很多情况下的滥用和误用，使得抗生素在自然环境中的逐渐积累，造成抗药性基因的富集，加速了耐药细菌的自然选择过程，最终导致多药耐药细菌在世界各地的出现和蔓延(Martinez,J.L.,Science2008,321,365-367)。以发现青霉素为标志，链霉素、头孢菌素C、万古霉素等抗生素都是从天然产物中筛选得到的，而由于耗时耗力，该方法在上世纪七十年代开始逐渐衰落；同时，基于经济效益等多方面的考虑，从美国、欧洲到日本，一些大型的制药公司也逐渐放弃对新型抗生素的开发和研究。所以，为了应对细菌耐药性带来的全球性挑战，同时在更广谱、更强力的新型抗菌剂被开发出来之前——使我们现有的抗生素“武器库”不被耗竭，更好地、更有目的性地、更高效地利用现有的抗生素，成为目前我们为数不多的选择之一(Levy,S.B.,et al.Nature Medicine 2004,10,S122-S129)。

考虑到细菌耐药性背后的推手其实是人类在医疗和生产、生活活动中大量使用抗生素导致其在自然界中的累积，通过自然选择原理让耐药基因得以富集和传播；所以，更有针对性地、有明确目的性地使用抗生素必然会有助于减少抗生素使用剂量、进一步提高其疗效。目前，已有报道提高抗生素使用效率的方法，如：将万古霉素负载到金纳米粒子稳定的脂质体囊泡亲水空腔中，在细菌分泌的毒素作用下，脂质体囊泡会发生破裂，从而释放出万古霉素将细菌杀死(Zhang,L.F.,et al.J.Am.Chem.Soc.2011,133,4132-4139)；或将环丙沙星通过酯键共价连接到聚合物微球上,在酯酶作用下，酯键断裂，释放出来的环丙沙星也具有很好的杀菌效果(Nielsen,T.E.,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,439-441)。但是，现有的能够通过细菌相关的(物理的、生化的)因子来刺激释放抗菌剂的方法还比较局限，也还没有发展出通用的、模块化的策略。因此，设计和制备细菌敏感的药物担载体系，进而实现抗生素高效利用，依然是一个亟待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种两亲性聚合物及其制备方法和应用，本发明提供的聚合物应用于抗菌药物的担载，能够在细菌酶的刺激下释放抗菌药，进而提高抗菌药物的利用效率。

本发明提供了一种两亲性聚合物，具有式(I)所示结构：

其中，

m为1～11；

n为10～200；

R为H或CH₃；

R₁为H或

M₁为式(101)、式(102)、式(103)、式(104)、式(105)、式(106)、式(107)、式(108)、式(109)、式(110)和式(111)中的一种或几种，

其中，p为11～445，q为10～200；

M₂为式(202)、式(203)或式(204)，

其中，x为0～19，y为0～19。

本发明还提供一种两亲性聚合物的制备方法，包括：

将具有式(II)结构的聚合物与具有式(III)结构的单体聚合，得到式(I)结构的聚合物；

其中，M₁为式(101)、式(102)、式(103)、式(104)、式(105)、式(106)、式(107)、式(108)、式(109)、式(110)和式(111)中的一种或几种，

其中，p为11～445，q为10～200；

其中，m为1～11；

M₂为式(202)、式(203)或式(204)，

其中，x为0～19，y为0～19；

优选的，所述式(II)结构的聚合物与式(III)结构的单体的摩尔比为1：(10～200)。

本发明还提供了一种药物载体，由本发明提供的聚合物自组装而成。

优选的，所述载体为囊泡结构。

优选的，所述载体的直径为100～5000nm。

优选的，所述载体的中间层的厚度为10～50nm。

本发明还提供了一种本发明提供的药物载体作为抗菌药物载体的应用。

本发明还提供一种药物载体系统，由本发明提供的药物载体和抗菌药物组成。

与现有技术相比，本发明提供了一种两亲性聚合物，本发明提供的两亲性聚合物同时含有亲水链段和亲油链段，且通过含有特定结构的M₂，使得制备得到的两亲性聚合物应用于抗菌药物载体，其不仅能够担载不同来源、不同分子量以及亲疏水性的抗菌药物，而且在酯酶或硝基还原酶存在的条件下，载体能够很好的降解，为对酯酶或硝基还原酶响应的载体。

附图说明

图1为本发明所述的担载药物的载体杀菌的基本原理；

图2本发明制备药物载体的制备过程；

图3为本发明实施例1得到的式(III-1)所示结构的化合物的氢谱；

图4为本发明实施例1得到的式(III-1)所示结构的化合物的碳谱；

图5本发明实施例1得到的式(III-1)所示结构的化合物的高分辨质谱；

图6为本发明实施例1得到的式(I-1)所示结构的化合物的氢谱；

图7为本发明实施例1制备得到的药物载体1的透射电镜照片；

图8为本发明实施例1所述的药物载体1被酯酶降解后的TEM照片；

图9为本发明实施例2得到的式(III-2)所示结构的化合物的氢谱；

图10为本发明实施例2得到的式(III-2)所示结构的化合物的碳谱；

图11本发明实施例2得到的式(III-2)所示结构的化合物的高分辨质谱；

图12为本发明实施例2得到的式(I-2)所示结构的化合物的氢谱；

图13为本发明实施例2制备得到的药物载体2的透射电镜照片；

图14为本发明实施例2所述的药物载体2被硝基还原酶降解后的TEM照片。

具体实施方式

一种两亲性聚合物，具有式(I)所示结构：

其中，

m为1～11；

n为10～200；

R为H或CH₃；

R₁为H或

M₁为式(101)、式(102)、式(103)、式(104)、式(105)、式(106)、式(107)、式(108)、式(109)、式(110)和式(111)中的一种或几种，

其中，p为11～445，q为10～200；

M₂为式(202)、式(203)或式(204)，

其中，x为0～19，y为0～19。

按照本发明，所述n优选为15～150，更优选为20～130，最优选为50～100；所述m优选为2、3、4、5、6、7、8、9或10；所述z优选为2、3、4或5；所述p优选为20～300，更优选为50～250，最优选为80～130；所述q优选为10～200，更优选为50～100；所述x优选为1～15，更优选为2～10，最优选为3、4、5、6、7、8或9；所述y优选为1～15，更优选为2～10，最优选为3、4、5、6、7、8或9；所述R优选为H或C1～C6的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基。

此外，结构式中的“”该结构与式(I)结构相连的部位。

所述两亲性聚合物同时含有亲水链段和亲油链段，且通过含有特定结构的M₂，使得制备得到的两亲性聚合物应用于抗菌药物载体不仅能够担载不同来源、不同分子量以及亲疏水性的抗菌药物，而且在酯酶或硝基还原酶存在的条件下，载体能够很好的降解，为对酯酶或硝基还原酶响应的载体。

本发明还提供了一种两亲性聚合物的制备方法，包括：

一种两亲性聚合物的制备方法，包括：

将具有式(II)结构的聚合物与具有式(III)结构的单体聚合，得到式(I)结构的聚合物；

其中，M₁为式(101)、式(102)、式(103)、式(104)、式(105)、式(106)、式(107)、式(108)、式(109)、式(110)和式(111)中的一种或几种，

其中，p为11～445，q为10～200；

其中，m为1～11；

M₂为式(202)、式(203)或式(204)，

其中，x为0～19，y为0～19；

按照本发明，本发明将具有式(II)结构的聚合物与具有式(III)结构的单体聚合，得到式(I)结构的聚合物；所述式(II)结构的聚合物与式(III)结构的聚合物的摩尔比优选为1：10～200，更优选为1：15～150，更优选为1：20～100，最优选为50～80；所述聚合反应的溶剂优选为二甲基亚砜、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或几种，更优选为1,4二氧六环和二甲基亚砜的混合物；所述聚合反应优选为自由基聚合，所述自由基聚合的引发剂优选为偶氮二异丁腈；所述反应优选在惰性气体环境下进行，所述反应的温度优选为60～150℃，更优选为70～100℃；所述反应的时间优选为8～15小时，更优选为10～12小时。

本发明所述式(III)结构的化合物优选按照以下方法制得，

将式(IV)结构的化合物与甲基丙烯酸异氰基乙酯混合反应，得到式(III)结构的化合物；

其中，R₃为H、CH₃(CH₂)_xCOO-或NO₂-；所述R₂为H或CH₃(CH₂)_yCOO-，且R₂和R₃中至多有一个为H，其中，x为0～19，y为0～19。

按照本发明，所述反应的催化剂优选为二月桂酸二丁基锡，所述反应的溶剂优选为二氯甲烷或氯仿；所述反应的温度优选为室温；为了反应能够温和的进行，本发明优选将甲基丙烯酸异氰基乙酯缓慢滴加入含有式(IV)结构所示的化合物的溶液中。

其中，细菌酯酶可以将端基的乙酰基切除，随后对羟基苯甲醇将发生1,6-电子重排或邻羟基苯甲醇将发生1,4-电子重排，脱去一分子二氧化碳，最终释放一个伯胺基团。

本发明还提供了一种药物载体，由式(I)所示的两亲性聚合物自组装而成。

按照本发明，本发明通过将式(I)所示的两亲性聚合物自组装，得到的药物载体具有里中外三层结构，且最外层和最里层优选由聚合物中的亲水链段组成，中间层优选由两亲性聚合物的疏水链段组成；所述载体的直径为50～2000nm，优选为100～1000nm，更优选为200～800nm，最优选为400～500nm；所述载体的厚度优选为10～50nm，更优选为20～40nm；所述药物载体更优选的为囊泡结构，所述囊泡的最外层和最里层是由所述两亲性二嵌段共聚物的亲水链段组成，且所述囊泡中间层是由所述两亲性二嵌段聚合物的疏水链段组成；所述囊泡的直径为50～2000nm，优选为100～1000nm，更优选为200～800nm，最优选为400～500nm；所述囊泡的厚度优选为10～50nm，更优选为20～40nm。

所述药物载体为对酯酶或硝基还原酶响应的载体，即在酯酶或硝基还原酶存在下会降解，具体的，本发明所述的载体由于同时具有亲水链段和疏水链段以及特定的M₂链段，在所述酶存在的情况下，其降解过程为：所述酶存在的情况下，所述两亲性二嵌段聚合物制备得到的载体的疏水链段发生酶催化降解反应，脱除邻羟基苯甲醇或对羟基苯甲醇或对氨基苯甲醇以及二氧化碳，并释放伯胺基团；该伯胺与所述两亲性嵌段聚合物的主链酯键发生胺解反应，最终使得聚合物组装体发生交联。

本发明所述的制备药物载体的自组装流程见图2，具体包括：

将两亲性聚合物与有机溶剂混合，加入水，得到乳浊液；

将得到的乳浊液透析，得到药物载体。

按照本发明，本发明将两亲性聚合物与有机溶剂混合，加入水，得到乳浊液；所述有机溶剂优选为1，4-二氧六环或四氢呋喃；所述水优选为净化水或超纯水，为了使两亲性聚合物更好的组装，本发明优选将水以6～15mL/h的速度加入溶解有两亲性聚合物的有机溶剂中，更优选为8～10mL/h。

本发明将得到的乳浊液透析，得到两亲性聚合物载体，所述透析的环境为在超纯水中透析，以除去有机溶剂。

本发明还提供了一种药物载体作为抗菌药物载体的应用，药物载体同时含有亲水链段和亲油链段，且通过含有特定结构的M₂，使得制备得到的两亲性聚合物应用于抗菌药物载体不仅能够担载不同来源、不同分子量以及亲疏水性的抗菌药物，而且担载抗菌药物后的载体对酯酶或硝基还原酶具有很好的响应性，能够在酯酶或硝基还原酶存在下，负载抗菌药物的载体会发生酶解反应、化学交联、形貌转变、同时伴随着双层膜亲疏水性质的反转，最终会使抗生素的响应性释放，从而发挥其生理活性，抑制细菌生长；其担载药物的药物载体的作用机理如图1所示，图1为本发明所述的担载药物的载体杀菌的基本原理。

本发明提供的两亲性聚合物同时含有亲水链段和亲油链段，且通过含有特定结构的M₂，使得制备得到的两亲性聚合物应用于抗菌药物载体不仅能够担载不同来源、不同分子量以及亲疏水性的抗菌药物，而且在酯酶或硝基还原酶存在的条件下，载体能够很好的降解，为对酶酯酶或硝基还原酶响应性的载体。

下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

1)制备疏水单体式(III-1)所示结构的化合物(其中，m＝1,x＝0)：

其特征为：细菌酯酶可以将端基的乙酰基切断，随后对羟基苯甲醇发生1,6-电子重排，脱去一分子二氧化碳，最终释放一个伯胺基团。

制备方法：将对羟基苯甲醇(5.0g,40mmol)和三乙胺(4.45g,44mmol)溶解于120mL干燥的二氯甲烷中，在冰浴中冷却的情况下缓慢滴加乙酰氯(3.14g,40mmol)。搅拌过夜、抽滤、浓缩后过柱纯化得到4-羟甲基乙酰苯酚酯2.3g,产率为35％。

将4-羟甲基乙酰苯酚酯(2.3g,13.8mmol)和催化量的二月桂酸二丁基锡(50μL)溶解于80mL干燥的二氯甲烷中，在室温、搅拌的情况下缓慢滴加甲基丙烯酸异氰基乙酯(3.2g,20.8mmol)。4h后结束反应，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后浓缩并通过柱层析纯化得到白色固体，即式(III-1)所示结构的化合物，产量为4.1g,产率为93％。

通过核磁共振对式(III-1)所示结构的化合物进行检测，结果参见图3和图4，图3为本发明实施例1得到的式(III-1)所示结构的化合物的氢谱；图4为本发明实施例1得到的式(III-1)所示结构的化合物的碳谱；

通过高分辨质谱对式(III-1)所示结构的化合物进行检测，结果参见图5，图5为本发明实施例1得到的式(III-1)所示结构的化合物的高分辨质谱。

另外，通过类似的分子设计和反应步骤，其它同类型结构的单体也可以被合成，例如，n＝1,x＝0的丙烯酸酯单体：

和m＝1,x＝4的甲基丙烯酸酯单体：

以及利用2-羟基苯甲醇代替4-羟基苯甲醇为起始原料的m＝1,y＝2的甲基丙烯酸酯单体：

2)用可控自由基聚合制备两亲性二嵌段聚合物，即制备式(I-1)所示结构的化合物，其反应式如下所示：

将式(III-1)所示结构的化合物(160mg,0.5mmol)，偶氮二异丁腈(0.08mg,0.5μmol)和聚乙二醇大分子链转移剂(10mg,5μmol)溶解于二氧六环(240μL)和二甲亚砜(160μL)混合溶剂中，充分脱气后在70℃聚合10h。终止反应后用无水乙醚沉淀三次，充分干燥得到淡黄色聚合物，即式(I-1)所示结构的化合物131mg，产率为85％。

通过核磁共振对式(I-1)所示结构的化合物进行检测，结果参见图6，图6为本发明实施例1得到的式(I-1)所示结构的化合物的氢谱；

另外，需要指出的是，对于该聚合物来说，亲水链段为聚乙二醇，且p＝11～445；疏水链段为酯酶响应链段，且n＝10～200；只要选择合适的亲疏水嵌段比例，即可通过自组装的方式获得酯酶响应性囊泡，n和p对聚合物性能的影响不大。

3)自组装制备药物载体。

将60mg式(I-1)所示结构的化合物充分溶解于10mL四氢呋喃中，在搅拌的情况下以10mL/h的速度向其中加入90mL超纯水。将得到的乳浊液置于透析袋中在超纯水中透析除去四氢呋喃，得到药物载体1,；

将得到的药物载体1通过透射电镜进行检测，结果参见图7，图7为本发明实施例1制备得到的药物载体1的透射电镜照片，从图中可以看出，所述药物载体为单室囊泡，所述囊泡的直径为400nm左右；

本发明的制备方法制备得到的囊泡具有如下特征：

i)囊泡的最外层和最里层由聚乙二醇亲水嵌段组成；囊泡的中间层由酯酶响应的疏水嵌段组成；

ii)疏水中间层的厚度约为20nm，且整个囊泡的直径约为400nm。

iii)在合适的温度和酸碱度的水溶液中，由上述方法制备的囊泡能够被酯酶降解。更具体的，构成囊泡中间层的疏水链段能够被酯酶降解，生成的伯胺基团与相邻的酯键发生胺解反应，同时伴随着囊泡结构向球形、核交联胶束的形貌转变；降解后的囊泡的变化见图8，图8为本发明实施例1所述的药物载体1被酯酶降解后的TEM照片，从图8可以看出，酶解反应的发生以及聚合物组装体形貌的转变。

4)负载杀菌剂三氯生的囊泡抑制大肠杆菌生长的研究

在制备囊泡时将抗菌剂(三氯生)与两亲性二嵌段聚合物进行共组装，然后将未负载进去的抗菌剂通过超滤或透析除去，即可制备得到负载有抗菌剂分子的酯酶响应囊泡，即负载有三氯生的囊泡。

将制备得到的负载了三氯生的囊泡进行抗菌试验，其检测结果见表1，，表1为本发明实施例1制备的负载三氯生的囊泡、囊泡以及抗生素抑制大肠杆菌生长的实验结果；

表1本发明实施例1制备的负载三氯生的囊泡、囊泡以及抗生素抑制大肠杆菌生长的实验结果

	大肠杆菌菌落数(％)
		对照组	100±3
三氯生	78±9
		囊泡1	95±4
负载三氯生的囊泡1	22±4

负载三氯生的囊泡1+酯酶

6±2

结果表明，未担载药物囊泡对大肠杆菌的生长几乎没有影响(约95％大肠杆菌存活率)，显示了其良好的生物相容性；而受制于其较差的水溶性，游离的三氯生分子杀菌效果也较差，依然有约78％大肠杆菌存活率；负载了三氯生的囊泡1则显示了良好的抗菌效果，只有约22％大肠杆菌存活率；进一步的，如果向培养液中外加少量酯酶，则会进一步增强担载药物的囊泡的抗菌效果(约6％大肠杆菌存活率)，以上结果说明由于酯酶的存在，不管是大肠杆菌在生长繁殖过程中分泌的还是外加的，都会降解负载有三氯生的囊泡1，释放三氯生，并最终发挥其抗菌作用。

实施例2

1)制备疏水单体式(III-2)所示结构的化合物(其中，m＝1)：

其特征为：细菌硝基还原酶酶可以将端基的硝基还原为羟胺或者伯胺，随后发生1,6-电子重排，脱去一分子二氧化碳，最终释放一个伯胺基团。

制备方法：将4-硝基苯甲醇(2.0g,13.1mmol)和催化量的二月桂酸二丁基锡(60μL)溶解于100mL干燥的二氯甲烷中，在室温、搅拌的情况下缓慢滴加甲基丙烯酸异氰基乙酯(3.1g,20.0mmol)。4h后结束反应，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后浓缩并通过柱层析纯化得到白色固体，即式(III-2)所示结构的化合物，产量为3.6g,产率为90％。

通过核磁共振对式(III-2)所示结构的化合物进行检测，结果参见图9和图10，图9为本发明实施例2得到的式(III-2)所示结构的化合物的氢谱；图10为本发明实施例2得到的式(III-2)所示结构的化合物的碳谱；

通过高分辨质谱对式(III-2)所示结构的化合物进行检测，结果参见图11，图11本发明实施例2得到的式(III-2)所示结构的化合物的高分辨质谱。

另一方面，通过类似的分子设计和反应步骤，其它同类型结构的单体也可以被合成，例如，n＝1的丙烯酸酯单体：

和m＝5的甲基丙烯酸酯单体：

2)用可控自由基聚合制备两亲性二嵌段聚合物，即制备式(I-2)所示结构的化合物，其反应式如下所示：

其特征为：亲水链段为聚乙二醇，且p＝11～445；疏水链段为硝基还原酶响应链段，且n＝10～200。

制备方法：将式(III-2)所示结构的化合物(154mg,0.5mmol)，偶氮二异丁腈(0.08mg,0.5μmol)和聚乙二醇大分子链转移剂(10mg,5μmol)溶解于二甲亚砜(200μL)中，充分脱气后在70℃聚合10h。终止反应后用无水乙醚沉淀三次，充分干燥得到淡黄色聚合物，即式(I-2)所示结构的化合物116mg，产率为80％。

通过核磁共振对式(I-2)所示结构的化合物进行检测，结果参见图12，图12为本发明实施例2得到的式(I-2)所示结构的化合物的氢谱；

3)自组装制备聚合物囊泡

将80mg式(I-2)所示结构的化合物充分溶解于10mL二氧六环中，在搅拌的情况下以10mL/h的速度向其中加入90mL超纯水。将得到的乳浊液置于透析袋中在超纯水中透析除去二氧六环，得到药物载体2；

将得到的药物载体2通过透射电镜进行检测，结果参见图13，图13为本发明实施例2制备得到的药物载体2的透射电镜照片，从图中可以看出，所述药物载体为复合囊泡，所述囊泡的直径为500nm左右；

本发明的制备方法制备得到的囊泡具有如下特征：

i)囊泡的最外层和最里层由聚乙二醇亲水嵌段组成；囊泡的中间层由酯酶响应的疏水嵌段组成；

ii)疏水中间层的厚度约为20nm，且整个囊泡的直径约为500nm。

iii)在合适的温度和酸碱度的水溶液中，由上述方法制备的囊泡能够被硝基还原酶降解。更具体的，构成囊泡中间层的疏水链段能够被硝基还原酶降解，生成的伯胺基团与相邻的酯键发生胺解反应，同时伴随着囊泡结构向球形、核交联胶束的形貌转变。降解后的囊泡的变化见图14，图14为本发明实施例2所述的药物载体2被硝基还原酶降解后的TEM照片，从图14可以看出，酶解反应的发生以及聚合物组装体形貌的转变。

4)负载抗菌肽Parasin I的囊泡抑制金黄色葡萄球菌生长的研究

在制备聚合物囊泡时将抗菌肽Parasin I与聚合物进行共组装，然后将未负载进去的抗菌肽通过超滤除去，即可制得负载有抗菌肽的硝基还原酶响应聚合物囊泡，即负载有抗菌肽的囊泡。

将制备得到的负载了抗菌肽的囊泡进行抗菌试验，其结果如表2所示，表2为本发明实施例2制备的负载抗菌肽的囊泡、囊泡以及抗生素抑制金黄色葡萄球菌生长的实验结果；

表2为本发明实施例2制备的负载抗菌肽的囊泡、囊泡以及抗生素抑制金黄色葡萄球菌生长的实验结果；

	金黄色葡萄球菌落数(％)
		对照组	100±3
Parasin I	4±2
		囊泡2	99±6
负载Parasin I的囊泡2	73±6
		负载Parasin I的囊泡2+硝基还原酶	10±3

结果表明，负载了抗菌肽Parasin I的囊泡的抗菌实验结果表明，单纯的囊泡对金黄色葡萄球菌的生长几乎没有影响(约99％金黄色葡萄球菌存活率)；游离的Parasin I杀菌效果良好(约4％金黄色葡萄球菌存活率)；负载了Parasin I的囊泡在有硝基还原酶存在条件下(约10％金黄色葡萄球菌存活率)比没有硝基还原酶存在的条件下(约73％金黄色葡萄球菌存活率)，其抗菌效果大大增强。上述结果说明由于硝基还原酶降解了负载有Parasin I的囊泡，导致Parasin I释放，并最终抑制溶液中金黄色葡萄球菌的生长。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种两亲性聚合物，具有式(I)所示结构：

其中，

m为1～11；

n为10～200；

R为H或CH₃；

R₁为

M₁为式(101)、式(102)、式(103)、式(104)、式(105)、式(106)、式(107)、式(108)、式(109)、式(110)和式(111)中的一种或几种，

其中，p为11～445，q为10～200；

M₂为式(201)、式(202)或式(203)，

其中，x为0～19，y为0～19。

2.一种两亲性聚合物的制备方法，包括：

将具有式(II)结构的聚合物与具有式(III)结构的单体聚合，得到式(I)结构的聚合物；

其中，M₁为式(101)、式(102)、式(103)、式(104)、式(105)、式(106)、式(107)、式(108)、式(109)、式(110)和式(111)中的一种或几种，

其中，p为11～445，q为10～200；

其中，m为1～11；

M₂为式(202)、式(203)或式(201)，

其中，x为0～19，y为0～19；

其中，n为10～200；

R为H或CH₃；

R₁为

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)结构的聚合物与式(III)结构的单体的摩尔比为1：(10～200)。

4.一种药物载体，由权利要求1所述的两亲性聚合物或权利要求2～3所述的制备方法制备得到的两亲性聚合物自组装而成。

5.根据权利要求4所述的载体，其特征在于，所述载体为囊泡结构。

6.根据权利要求4所述的载体，其特征在于，所述载体的直径为100～5000nm。

7.根据权利要求4所述的载体，其特征在于，所述载体的中间层的厚度为10～50nm。

8.一种权利要求4～7任意一项所述的药物载体作为抗菌药物载体的应用。

9.一种药物载体系统，由权利要求4～7任意一项所述的药物载体和抗菌药物组成。