CN104547118B

CN104547118B - 一种葛兰心宁软胶囊的制备方法

Info

Publication number: CN104547118B
Application number: CN201310486000.2A
Authority: CN
Inventors: 胡小虎; 赵宗平; 其他发明人请求不公开姓名
Original assignee: XIAN QIANHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Xi'an Millennium pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2013-10-16
Filing date: 2013-10-16
Publication date: 2017-09-19
Anticipated expiration: 2033-10-16
Also published as: CN104547118A

Abstract

本发明提供一种葛兰心宁软胶囊的新的制备方法，该方法利用反渗透膜对葛根、山楂的提取液进行浓缩，同时以超声耦合增强膜分离效果。本发明所述方法极大地提高了浓缩效率、减少能耗、缩短工作时间，同时延长了反渗透膜的寿命，提高了药效。

Description

一种葛兰心宁软胶囊的制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种利用超声波耦合加强膜分离技术制备葛兰心宁软胶囊的方法。

背景技术

中药材由于体积大，有效成分溶出困难；因此，一般需要大量溶剂反复多次提取，造成提取液量大。提取液的浓缩是关系到制剂质量、能耗的关键步骤。

葛兰心宁软胶囊是一种治疗冠心病和心绞痛的中药胶囊，主要成分是葛根总黄酮、山楂提取物和绞股蓝总苷。目前，葛根总黄酮和山楂提取物的制备都采用醇水溶液提取、然后加热减压浓缩的方法。如专利号为ZL03134404.6，名称为“一种治疗冠心病和心绞痛的药物及其制备方法”的发明专利，以及申请号为201210235636.5的名称为“一种治疗冠心病心绞痛的葛兰心宁软胶囊及其制备方法”的发明专利申请，都记载了采用上述方法制备葛根总黄酮和山楂提取物。

减压浓缩又称真空浓缩。液体物质的沸点因压力而变化，压力增大，沸点升高，压力小，沸点降低。因此，减压浓缩可以加快溶剂的蒸发，相应缩短浓缩时间。但是减压浓缩存在液膜形成不均匀、物料易焦化或结垢的缺点。而且减压浓缩的设备结构复杂、体积较大、清洗比较困难，给操作和管理带来较高要求；另外，物料受热时间也较长，在一定程度上对产品质量有一定影响。

近年来，新型的膜分离技术被应用于中药制药。但是由于中药成分复杂，在膜表面容易形成凝胶层，导致膜材料污染、膜通量下降、过滤效果恶化、滤膜寿命缩短、滤膜清洗难度大等问题，严重影响了分离浓缩的工作效率和经济效益。

因此，有必要开发出一种效率更高、能耗更小、对有效成分影响更少的葛兰心宁软胶囊的新制备方法。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种新的葛兰心宁软胶囊的制备方法。该方法采用超声波技术强化膜分离过程，显著提高膜浓缩效果，有效降低能耗、提高生产效率、延长膜寿命。而且本发明所述葛兰心宁软胶囊的制备方法，操作简单、药物品质稳定、不会产生二次污染及大量废水。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种葛兰心宁软胶囊的制备方法，所述葛兰心宁软胶囊包括如下重量份的原料或由以下重量份的原料组成：

葛根总黄酮10～40、山楂提取物4～20、绞股蓝总苷1～10、大豆油或色拉油10～50、蜂蜡0.2～2、氢化棕榈油1～5、大豆磷脂0.5～2.5、甲基硅油0.03～0.2、明胶20～120、甘油10～50、蒸馏水20～100、对羟基甲酸乙酯0.05～0.5；

所述制备方法包括如下步骤：

（1）葛根总黄酮的制备：将葛根，优选为柴葛，破碎成粗粉，用乙醇水溶液回流提取2次，合并提取液，过滤，滤液经超声波耦合反渗透膜浓缩至相对密度为1.10～1.15；浓缩液干燥，即得；

（2）山楂提取物制备：山楂切片，用乙醇水溶液回流提取2次，合并提取液，过滤，滤液经超声波耦合反渗透膜浓缩至相对密度为1.10～1.15；浓缩液干燥，即得；

（3）胶液的配制：首先用适量蒸馏水将明胶溶解，使其吸入膨胀，将甘油、余下的蒸馏水、对羟基甲酸乙酯置化胶罐内，加热混合均匀，加入膨胀的明胶，搅拌，使之熔融成为均匀的明胶，开启溶胶罐的真空系统，除去明胶溶液中的气泡，边加热边蒸去明胶溶液中的水分，直到粘度为28000～32000毫泊，放入稳胶桶中保温，备用；

（4）将大豆油或色拉油中加入蜂蜡、氢化棕榈油，加热至70～80℃使上述两种物质在大豆油或色拉油中完全溶解，冷却至30～35℃加入大豆磷脂，充分搅拌，使其均匀；

（5）再逐次加入过60目筛的绞股蓝总苷、步骤1得到的山楂提取物和步骤2得到的葛根总黄酮，充分搅拌，使其混合均匀，过胶体磨2遍，加入甲基硅油，静置，抽真空，待药液中气泡基本去除，备用；

（6）用步骤3得到的所述胶液和步骤5得到的所述药液采用压制法制丸，即得。

本发明所述制备方法，所述步骤1和2中，优选的：

超声波耦合反渗透膜浓缩处理时，压力为1.0～2.6Mpa，更优选为1.2～2.5Mpa。

超声波耦合反渗透膜浓缩处理时，药液的温度为20～45℃，更优选为25～40℃。

超声波耦合反渗透膜浓缩处理时，反渗透膜的孔径为0.3nm～1nm，更优选为0.4～1nm。

超声波耦合反渗透膜浓缩处理时，流量为10～20L/min，更优选为12～17L/min。

超声波耦合反渗透膜浓缩处理时，超声频率为15～30KHz，功率为300～1000W；更优选超声频率为20～30KHz，功率为500～900W。

本发明所述制备方法，所述步骤1和2中，还优选浓缩液分别喷雾干燥；喷雾干燥的进风温度为160～180℃、出风温度为60～80℃、莫诺泵变频器频率为10～15Hz。

本发明所述制备方法，优选的，所述步骤1中，葛根用60～80%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次用葛根重量6～10倍的所述乙醇水溶液，第二次用葛根重量4～8倍的所述乙醇水溶液，每次回流1～3h。

本发明所述制备方法，优选的，所述步骤2中，山楂用60～80%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次用山楂重量6～10倍的所述乙醇水溶液，第二次用山楂重量4～8倍的所述乙醇水溶液，每次回流1～3h。

本发明所述葛兰心宁软胶囊，优选包括如下重量份的原料或由以下重量份的原料组成：

葛根总黄酮20、山楂提取物6、绞股蓝总苷2、大豆油或色拉油25.4、蜂蜡0.6、氢化棕榈油2、大豆磷脂1、甲基硅油0.05、明胶40、甘油16、蒸馏水40、对羟基甲酸乙酯0.08。

本发明的另一个目的在于提供上述制备方法制备的葛兰心宁软胶囊。

本发明利用超声波加强膜分离，从而实现常温下快速浓缩葛根和山楂的提取液。影响反渗透膜浓缩的主要因素有压力、温度、膜孔径以及超声条件。通过下述研究，对上述条件和参数进行了优选。

超声波耦合反渗透膜处理优选实验：

（一）药液制备

葛根和山楂的提取方法相同，为了便于研究，将两种药材的提取液过滤后合并，作为研究超声波耦合反渗透膜相关工艺参数的药液。具体制备方法为：

（1）将20kg葛根破碎成粗粉后用80%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次加120kg（6倍量溶剂），第二次加120kg（6倍量溶剂），每次回流2h，合并提取液；过100目筛，得到滤液I，备用；

（2）将6kg山楂进行切片处理后用80%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次加60kg（10倍量溶剂），第二次加48kg（8倍量溶剂），每次回流2h，合并提取液；过100目筛，得到滤液II，备用；

（3）将步骤（1）、（2）得到的所述的滤液I和II合并，即得。

（二）超声波耦合反渗透膜处理参数优选实验

1、反渗透膜压力的优选

温度为30℃，流量15L/min，反渗透膜组件的孔径为0.8nm，超声波频率25KHz，功率800W的条件下，考察反渗透膜压力为1.0～2.6Mpa时，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10-1.15时所需时间，结果见图1。

图1结果显示，在上述压力范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩。但是浓缩所需时间（即图1中的处理时间）与反渗透膜压力成反比关系：当反渗透压力为1.0MPa时，浓缩需要8小时；随着压力增大到1.2MPa以上，浓缩所需时间迅速缩短至6小时以下；此后体系达到平衡，浓缩所需时间基本在5小时左右。因此，压力须达到1.2MPa及以上，才能取得较好的浓缩效率。

根据实验结果及能耗考虑，压力优选为1.2～2.5Mpa。

2、温度的优选

流量15L/min，反渗透膜组件的孔径为0.8nm，压力为2.0MPa，超声波频率25KHz，功率800W的条件下，考察温度为20～45℃，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10-1.15时所需时间，结果见图2。

图2结果显示，在上述温度范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩。但是浓缩所需时间（即图2中的处理时间）与温度成反比关系：当温度为20℃时，浓缩需要8小时；随着温度升高到25℃以上，浓缩所需时间迅速缩短至6小时以下，且体系达到平衡状态，浓缩所需时间基本在5小时左右。因此，药液温度须达到25℃及以上，才能获得较高的浓缩效率。

根据实验结果及能耗考虑，温度优选为25～40℃。

3、反渗透膜组件的膜孔径的优选

温度为30℃，流量15L/min，压力为2.0MPa，超声波频率25KHz，功率800W的条件下，考察反渗透膜组件的膜孔径为0.3nm～1nm，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10-1.15时所需时间，结果见图3。

图3结果显示，在上述膜孔径范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩。但是浓缩所需时间（即图3中的处理时间）与膜孔径成反比关系：当膜孔径为0.3nm时，浓缩需要8小时；随着膜孔径增大到0.4～1nm，浓缩所需时间迅速缩短并维持在5小时左右。因此，膜孔径须等于或大于0.4nm，才能获得较高的浓缩效率。

根据实验结果及能耗考虑，反渗透膜的膜孔径优选0.4nm～1nm。

4、流量的优选

温度为30℃，反渗透膜的膜孔径为0.8nm，压力为2.0MPa，超声波频率25KHz，功率800W的条件下，考察流量为10～20L/min时，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10-1.15时所需时间，结果见图4。

图4结果显示，在上述流量范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩。而且流量越大，浓缩所需时间（即图4中的处理时间）越短。但是浓缩时间在流量变化的范围内出现两个平台期：当流量在10L/min时，浓缩需要8小时；随着流量增大到11～17L/min，浓缩时间维持在7小时左右；而当流量继续增大到18～20L/min时，浓缩时间进一步缩短且维持在7～5小时。

流量越大，能耗越大，且流量>17L/min后，浓缩时间的变化不大。因此根据实验结果及能耗考虑，流量优选为12～17L/min。

反渗透膜的各优选运行条件确定后，接下来考察超声波的优选条件。

5、超声波频率的优选

压力为2.0Mpa，温度为30℃，流量15L/min，反渗透膜孔径为0.8nm，超声波功率800W，考察超声波频率为15～30KHz时，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10～1.15时所需时间，结果见图5。

图5结果显示，在上述超声波频率范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩，但是超声波频率与浓缩所需时间（即图5中的处理时间）成反比关系：当超声波频率15～17KHz时，浓缩需要7小时左右；随着超声波频率增大到18～20KHz，浓缩时间迅速缩短到5～6小时左右；高于该频率，体系基本处于平衡状态，浓缩所需时间始终维持在5小时。因此，超声波频率须等于或大于20KHz，才能取得较好的浓缩效率。

根据实验结果及能耗考虑，超声波频率优选为20～30KHz。

6、超声波功率的优选

压力为2.0Mpa，温度为30℃，流量15L/min，反渗透膜孔径为0.8nm，超声波频率为25KHz，考察超声波功率为300～1000W时，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10～1.15时所需时间，结果见图6。

图6结果显示，在上述超声波功率范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩，但是超声波功率与浓缩所需时间（即图6中的处理时间）基本成反比关系，但是浓缩时间在超声波功率变化的范围内出现两个平台期：超声波功率为300W时，浓缩需要8小时；超声波功率在400～600W时，浓缩时间缩短并维持在7.5小时以上；此后，浓缩时间随超声波功率的增大而缩短，且在超声波功率增大到900W后，再次进入平台期，维持在6.5小时左右。

根据实验结果及能耗考虑，超声波功率优选为500～900W。

综合以上工艺参数的研究，本发明所述超声波耦合反渗透膜处理工艺的优选条件是：

压力为1.2～2.5Mpa，温度为25～40℃，流量12～17L/min的条件下，葛根或山楂提取液过滤，滤液各自独立地通过孔径为0.4nm～1nm的反渗透膜组件浓缩，同时在反渗透膜的药液储槽放置超声波探头，频率20～30KHz，功率500～900W，超声处理所述滤液，至浓缩液相对密度为1.10～1.15。

经过长期观察，超声波耦合的反渗透膜组件，使用60个月后，膜通量仍大于150m³/h，膜的平均使用寿命可达7年。而未加超声波的反渗透膜组件，60个月后，膜通量即下降到不到100m³/h，膜的平均寿命仅5年。具体结果见表1和图7、图8，其中图7显示的是未加超声波的反渗透膜组件的膜通量与时间的关系，图8显示的是超声波耦合下的反渗透膜组件的膜通量与时间的关系。综上所述，本发明的超声波耦合反渗透膜浓缩工艺，可以显著延长反渗透膜的使用寿命。

表1反渗透膜组件使用寿命对比表

反渗透膜组件类别	平均使用寿命（年）
		未加超声波的反渗透膜组件	5
超声波耦合下的反渗透膜组件	7

本发明与现有工艺相比，有以下优点：

采用反渗透膜对药液在常温下进行浓缩，药液中的有效成分损失极少，无相态变化，产品不受污染，保证药品品质，能耗极低，其费用仅为蒸发浓缩或冷冻浓缩的1/3～1/8，生产效率高、不会产生二次污染及大量废水。

利用超声波加强膜分离过程，加强膜分离的错流过滤效果，增大膜通量、提高了膜分离的效率，也防止了长时间使用造成的药液对膜元件的污染，提高了生产效率、节约了生产成本。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，压力与处理时间（即浓缩所需时间）的关系。

图2显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，温度与处理时间（即浓缩所需时间）的关系。

图3显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，膜孔径与处理时间（即浓缩所需时间）的关系。

图4显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，流量与处理时间（即浓缩所需时间）的关系。

图5显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，超声波频率与处理时间（即浓缩所需时间）的关系。

图6显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，超声波功率与处理时间（即浓缩所需时间）的关系。

图7显示了未加超声波的反渗透膜组件的膜通量与时间的关系。

图8显示了超声波耦合下的反渗透膜组件的膜通量与时间的关系。

图9显示了试验例中薄层色谱检测葛根总黄酮的结果，其中：

1是本发明实施例17制备的葛兰心宁软胶囊的薄层色谱照片，2是按照申请号为201210235636.5的发明专利申请的实施例1制备的葛兰心宁软胶囊的薄层色谱照片。

图10显示了试验例中薄层色谱检测绞股蓝皂苷-A的结果，其中：

图11显示了试验例中高效液相色谱检测葛根总黄酮的结果，其中：1是本发明实施例17制备的葛兰心宁软胶囊的高效液相色谱图，2是按照申请号为201210235636.5的发明专利申请的实施例1制备的葛兰心宁软胶囊的高效液相色谱图。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

作为一种优选的实施方式，本发明提供一种葛兰心宁软胶囊的制备方法，所述葛兰心宁软胶囊包括葛根总黄酮和山楂提取物；所述葛根总黄酮和山楂提取物通过如下方法制备：

（1）葛根总黄酮的制备：将葛根，优选为柴葛，破碎成粗粉，用60～80%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次用葛根重量6～10倍的所述乙醇水溶液，第二次用葛根重量4～8倍的所述乙醇水溶液，每次回流1～3h，合并提取液过100目筛，得到滤液I，备用；

所述滤液I在压力为1.0～2.6Mpa，温度为20～45℃，流量10～20L/min的条件下通过孔径为0.3nm～1nm的反渗透膜组件浓缩至相对密度为1.10～1.15，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率15～30KHz，功率300～1000W，超声处理所述滤液I；

所述相对密度为1.10～1.15的浓缩液在进风温度160～180℃、出风温度60～80℃、莫诺泵变频器频率10～15Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过筛，即得；

（2）山楂提取物制备：山楂切片，用60～80%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次用山楂重量6～10倍的所述乙醇水溶液，第二次用山楂重量4～8倍的所述乙醇水溶液，每次回流1～3h，合并提取液过100目筛，得到滤液II，备用；

所述滤液II在压力为1.0～2.6Mpa，温度为20～45℃，流量10～20L/min的条件下通过孔径为0.3nm～1nm的反渗透膜组件浓缩至相对密度为1.10～1.15，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率15～30KHz，功率300～1000W，超声处理所述滤液II；

所述相对密度为1.10～1.15的浓缩液在进风温度160～180℃、出风温度60～80℃、莫诺泵变频器频率10～15Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过筛，即得。

更优选的，所述葛根总黄酮和山楂提取物通过如下方法制备：

（1）葛根总黄酮的制备：将柴葛，破碎成粗粉，用60～80%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次用葛根重量6～10倍的所述乙醇水溶液，第二次用葛根重量4～8倍的所述乙醇水溶液，每次回流1～3h，合并提取液过100目筛，得到滤液I，备用；

所述滤液I在压力为1.2～2.5Mpa，温度为25～40℃，流量12～17L/min的条件下通过孔径为0.4nm～1nm的反渗透膜组件浓缩至相对密度为1.10～1.15，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率20～30KHz，功率500～900W，超声处理所述滤液I；

所述相对密度为1.10～1.15的浓缩液在进风温度160～180℃、出风温度60～80℃、莫诺泵变频器频率10～15Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过100目筛，即得；

所述滤液II在压力为1.5～2.5Mpa，温度为25～40℃，流量12～17L/min的条件下通过孔径为0.4nm～1nm的反渗透膜组件浓缩至相对密度为1.10～1.15，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率20～30KHz，功率500～900W，超声处理所述滤液II；

所述相对密度为1.10～1.15的浓缩液在进风温度160～180℃、出风温度60～80℃、莫诺泵变频器频率10～15Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过100目筛，即得。

由此，本发明提供一种优选的葛兰心宁软胶囊的制备方法：

胶液的配制：首先用适量蒸馏水将明胶溶解，使其吸入膨胀，将甘油、余下的蒸馏水、对羟基甲酸乙酯置化胶罐内，加热混合均匀，加入膨胀的明胶，搅拌，使之熔融成为均匀的明胶，开启溶胶罐的真空系统，除去明胶溶液中的气泡，边加热边蒸去明胶溶液中的水分，直到粘度为28000～32000毫泊，放入稳胶桶中保温，备用；

药液的配制：将大豆油或色拉油中加入蜂蜡、氢化棕榈油，加热至70～80℃使上述两种物质在大豆油或色拉油中完全溶解，冷却至30～35℃加入大豆磷脂，充分搅拌，使其均匀；再逐次按照重量份加入过60目筛的绞股蓝总苷、以上述优选的方法制备得到的山楂提取物和葛根总黄酮，充分搅拌，使其混合均匀，过胶体磨2遍，加入甲基硅油，静置，抽真空，待药液中气泡基本去除，备用；

压制软胶囊：配制好的所述胶液和所述药液采用压制法制丸，每粒装所述药液580mg，即得。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

实施例1葛根总黄酮的制备

（1）将葛根10kg破碎成粗粉；

（2）将葛根粉用60%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次加药物重量10倍量溶剂，第二次加药物重量8倍量溶剂，每次回流3h，合并提取液；

（3）将上一步骤得到的提取液过100目筛，滤液备用；

（4）将上一步骤得到的所述滤液在压力为2.0Mpa；温度为35℃，流量17L/min的条件下通过孔径为0.9nm的反渗透膜组件浓缩至相对密度为1.10～1.15，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率20KHz，功率为900W，超声处理所述滤液；

（5）将上一步骤得到的浓缩液在进风温度170℃、出风温度72℃、莫诺泵变频器频率13Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过100目筛，得到葛根提取物细粉1048g。

实施例2葛根总黄酮的制备

（1）与实施例1相同；

（2）将葛根粉用80%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次加药物重量7倍量溶剂，第二次加药物重量7倍量溶剂，每次回流2h，合并提取液；

（3）与实施例1相同；

（4）将上一步骤得到的所述滤液在压力为1.2Mpa；温度为40℃，流量12L/min的条件下通过孔径为1nm的反渗透膜组件浓缩至相对密度为1.10～1.15，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率24KHz，功率为700W，超声处理所述滤液；

（5）将上一步骤得到的浓缩液在进风温度172℃、出风温度60～80℃、莫诺泵变频器频率10～15Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过100目筛，得到葛根总黄酮细粉1042g。

实施例3葛根总黄酮的制备

（1）与实施例1相同；

（2）将葛根粉用75%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次加药物重量8倍量溶剂，第二次加药物重量6倍量溶剂，每次回流2h，合并提取液；

（3）与实施例1相同；

（4）将上一步骤得到的所述滤液在压力为2.5Mpa；温度为25℃，流量20L/min的条件下通过孔径为0.4nm的反渗透膜组件浓缩至相对密度为1.10～1.15，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率26KHz，功率为500W，超声处理所述滤液；

（5）将上一步骤得到的浓缩液在进风温度172℃、出风温度69℃、莫诺泵变频器频率14Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过100目筛，得到葛根总黄酮细粉1060g。

实施例4葛根总黄酮的制备

（1）与实施例1相同；

（2）将葛根粉用80%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次加药物重量10倍量溶剂，第二次加药物重量4倍量溶剂，每次回流2h，合并提取液；

（3）与实施例1相同；

（4）将上一步骤得到的所述滤液在压力为1.0Mpa；温度为20℃，流量15L/min的条件下通过孔径为0.7nm的反渗透膜组件浓缩至相对密度为1.10～1.15，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率15KHz，功率为300W，超声处理所述滤液；

（5）将上一步骤得到的浓缩液在进风温度175℃、出风温度70℃、莫诺泵变频器频率14Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过100目筛，得到葛根总黄酮细粉1011g。

实施例5葛根总黄酮的制备

（1）与实施例1相同；

（2）将葛根粉用70%的乙醇水溶液回流提取2次，第一次加药物重量6倍量溶剂，第二次加药物重量8倍量溶剂，每次回流2h，合并提取液；

（3）与实施例1相同；

（4）将上一步骤得到的所述滤液在压力为2.6Mpa；温度为30℃，流量10L/min的条件下通过孔径为0.3nm的反渗透膜组件浓缩至相对密度为1.10～1.15，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率30KHz，功率为1000W，超声处理所述滤液；

（5）将上一步骤得到的浓缩液在进风温度180℃、出风温度75℃、莫诺泵变频器频率10Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过100目筛，得到葛根总黄酮细粉1036g。

实施例6山楂提取物的制备

（1）将山楂10kg，切片；

（2）～（5）与实施例1的方法和步骤相同，得到山楂提取物细粉1551g。

实施例7山楂提取物的制备

（1）将山楂10kg，切片；

（2）～（5）与实施例2的方法和步骤相同，得到山楂提取物细粉1540g。

实施例8山楂提取物的制备

（1）将山楂10kg，切片；

（2）～（5）与实施例3的方法和步骤相同，得到山楂提取物细粉1550g。

实施例9山楂提取物的制备

（1）将山楂10kg，切片；

（2）～（5）与实施例4的方法和步骤相同，得到山楂提取物细粉1562g。

实施例10山楂提取物的制备

（1）将山楂10kg，切片；

（2）～（5）与实施例5的方法和步骤相同，得到山楂提取物细粉1542g。

实施例11-19一种葛兰心宁软胶囊

原料组成：见表2

通过如下方法制备：

（a）胶液的配制：首先用适量蒸馏水将明胶溶解，使其吸入膨胀，将甘油、余下的蒸馏水、对羟基甲酸乙酯置化胶罐内，加热至73℃，混合均匀，加入膨胀的明胶，搅拌，使之熔融成为均匀的明胶，开启溶胶罐的真空系统，除去明胶溶液中的气泡，边加热边蒸去明胶溶液中的水分，直到粘度为28000～32000毫泊，放入稳胶桶中保温，备用。

（b）将大豆油或色拉油中加入定量蜂蜡、氢化棕榈油，加热至70～80℃，使上述两种物质在大豆油或色拉油中完全溶解，冷却至30～35℃，加入大豆磷脂，充分搅拌，使其均匀。

（c）再逐次加入过60目筛的绞股蓝总苷、山楂提取物、葛根总黄酮，充分搅拌，使其混合均匀，过胶体磨2遍，加入甲基硅油，静置，抽真空，待药液中气泡基本去除，备用。

（d）用步骤a得到的所述胶液和步骤c得到的所述药液采用压制法制丸，每粒装所述药液580mg，胶皮厚度约0.85～0.95mm，即得。

试验例1本发明与现有技术制备方法的比较

1、比较对象：

1）本发明制备方法及制备的葛兰心宁软胶囊：

2）现有制备方法及制备的产品：申请号为201210235636.5的发明专利申请公开的制备方法及制备的胶囊

2、试验目的：

1）比较两种方法在耗能、耗时方面的差异；

2）比较两种方法制备的产品在指标成分上的差异。

3、试验设计

3.1产品的制备

3.1.1新制备方法制备的产品

按照实施例17所述的方法制备葛兰心宁软胶囊，580mg/粒。

3.1.2现有制备方法制备的产品

申请号为201210235636.5的发明专利申请文件中实施例1公开的制备方法，具体包括如下步骤：

（1）葛根总黄酮制备：取葛根破碎，用体积百分含量为60%乙醇水溶液浸润1小时后回流提取两次，每次用药物重量8倍量溶剂，每次回流2h，合并两次提取液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.16（60℃热测）的浸膏后喷雾干燥，粉碎过80目筛，即得葛根总黄酮；

（2）山楂提取物制备：取山楂片，用体积百分含量为80%乙醇水溶液回流提取两次，第一次加药物重量6倍量溶剂，第二次加药物重量4倍量溶剂，每次回流2小时，合并两次提取液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.16（60℃热测）的浸膏后喷雾干燥，粉碎过80目筛，即得山楂提取物；

（3）其中，原料药的组成按照下列配比（单位：千克）：

葛根总黄酮20、山楂提取物6、绞股蓝总苷2、大豆油25.4、蜂蜡0.6、氢化棕榈油2、大豆磷脂1、甲基硅油0.05、明胶40、甘油16、蒸馏水40、对羟基甲酸乙酯0.08；

（4）胶液的配制：首先用适量蒸馏水将明胶溶解，使其吸入膨胀，将甘油、余下的蒸馏水、对羟基甲酸乙酯置化胶罐内，加热至70℃，混合均匀，加入膨胀的明胶，搅拌，使之熔融成为均匀的明胶，开启溶胶罐的真空系统，除去明胶溶液中的气泡，边加热边蒸去明胶溶液中的水分，直到粘度为29000毫泊，放入稳胶桶中保温，备用。

（5）将大豆油中加入定量蜂蜡、氢化棕榈油，加热至70℃，使上述两种物质在大豆油中完全溶解，冷却至33℃，加入大豆磷脂，充分搅拌，使其均匀。

（6）再逐次加入绞股蓝总苷、山楂提取物、葛根总黄酮药粉，充分搅拌，使其混合均匀，过胶体磨2遍，加入甲基硅油，静置，抽真空，待药液中气泡基本去除，备用。

（7）用已化好的胶液压丸，每粒装580mg压制，胶皮厚度约0.86mm，用压制法制丸。

3.2检测指标及方法

按照中国药典2010版一部附录ⅥB薄层色谱检测样品中的葛根素、绞股蓝皂苷-A，按照中国药典2010版一部附录ⅥD液相色谱法检测样品中的葛根总黄酮。

3.3浓缩过程能耗比较

两种制备方法在浓缩过程中，消耗电能、时间等方面的情况，请见表3。

表3制备方法能耗对照表

制备方法	时间（小时）	耗电（度）
			本发明方法	5.5	195.2
现有方法	7.5	485.4

3.4成分检测结果及分析

（1）葛根素及绞股蓝皂苷-A的检测：薄层色谱图片，参见图9及图10。

图9和图10中，1为本发明方法制备的葛兰心宁软胶囊，2为现有方法制备的胶囊。从薄层色谱图可以看出，本发明制备的葛兰心宁软胶囊和现有方法制备的胶囊，在相同的位置显示相同颜色、形状、大小的斑点。说明两种都含有葛根素和绞股蓝皂苷-A，且本发明制备的葛兰心宁胶囊中葛根总黄酮、绞股蓝总苷-A不低于现有方法制备的产品。

（2）葛根总黄酮的检测：高效液相色谱图，参见图11。

图11中，1为本发明方法制备的葛兰心宁软胶囊的液相色谱图，2为现有方法制备的胶囊的液相色谱图。两者都在基本相同的时间出现形状相似的吸收峰，两者的峰面积基本相同。说明两种方法制备的葛兰心宁软胶囊中葛根总黄酮的含量基本相同，且本发明制备的葛兰心宁胶囊中葛根总黄酮不低于现有方法制备的产品。

3.5试验结论：

（1）本发明所述葛兰心宁软胶囊的制备方法，与现有工艺相比，耗时是现有工艺的73.33%，耗电仅是现有工艺的40.21%。因此，本发明所述制备方法效率更高、更节能、更加环境友好。

（2）本发明所述葛兰心宁软胶囊制备方法所制备的葛兰心宁胶囊，指标成分——葛根总黄酮、绞股蓝总苷-A不低于原工艺所生产的产品。说明本发明所述制备方法能够有效保留活性成分，保证用药质量。

试验例2新旧药物临床药效的比较

1受试药物：本发明实施例17制备的药物，0.58g/粒

2受试目的：观察本发明实施例17制备的药物在治疗冠心病合并2型糖尿病方面的临床用药的有效性和安全性。

3设计实验

3.1对照药物：葛兰心宁软胶囊，批号20130413，由西安千禾药业有限责任公司提供。

3.2病例选择

3.2.1病例选择标准参考《中药新药临床指导原则》2002版

3.2.2纳入和排除标准：

纳入标准：冠心病合并2型糖尿病，符合诊断标准，年龄≤60岁。

排除标准:冠心病急性心肌梗死、重度心律失常者（持续性快速房颤、心房扑动，频发室性早搏，室上性心动过速），合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者;过敏体质者。

3.3分组与治法

3.3.1分组将入选的120例冠心病合并2型糖尿病患者，按随机数字表随机分为治疗组和对照组。治疗组60例，男33例，女27例，年龄（58.26±8.03）岁；对照组60例，男31例，女29例，年龄（57.13±9.05）岁，两组患者在性别、年龄、病程、病情程度上无显著差异。

3.3.2治疗方法

两组患者均给予基础治疗（胰岛素或口服药物控制血糖、常规冠心病治疗药物、降脂药物等），治疗组添加本发明实施例17制备的药物，对照组添加葛兰心宁软胶囊，一日三次，一次3粒，连续服用2个月。

3.3.3观察指标

内皮素（ET）、一氧化氮（NO）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、空腹血糖（FBG）、餐后两小时血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素（FINS）水平。

采用稳态模型分析法计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FBG(mmol/l)*FINS(mIU/L)/22.5。

3.3.4统计学处理应用SPSS13.0统计软件，计量资料采用ｔ检验和方差分析，计数资料采用X²检验。

4.结果

4.1血糖指标及胰岛素抵抗指数的变化

表4两组治疗前后血糖指标及胰岛素抵抗指数变化

表4显示，与治疗前比，本发明所述药物显著降低冠心病合并2型糖尿病患者的血糖指标及胰岛素抵抗指数（P<0.01），而且效果明显强于对照药物（P<0.05），尤其是在降低胰岛素抵抗指数方面，与对照组比较，具有极显著的差异（P<0.01）。

4.2凝血功能指标

表5两组治疗前后凝血功能指标的变化

表5显示，与治疗前比，本发明所述药物显著改善冠心病合并2型糖尿病患者的各项凝血功能指标（P<0.01），而且效果明显强于对照药物（P<0.05）。

4.3血脂指标

表6两组治疗前后血脂指标的变化

表6显示，与治疗前比，本发明所述药物显著降低冠心病合并2型糖尿病患者的总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白的水平（P<0.01），还能够显著升高高密度脂蛋白水平（P<0.01）；而且在降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白方面效果明显强于对照药物（P<0.05）。

4.4内皮功能

表7两组治疗前后内皮功能的变化

表7显示，与治疗前比，本发明所述药物显著改善冠心病合并2型糖尿病患者的内皮功能（P<0.01）。对照组治疗前后则未表现出显著性差异。本发明所述药物在改善患者的内皮功能方面强于对照药物（P<0.05）。

4.4试验结论：

本发明实施例17制备的药物在治疗冠心病合并2型糖尿病时，各方面疗效均优于现有技术中的葛兰心宁软胶囊。试验中未发现明显不良反应。

总之，本发明所述葛兰心宁软胶囊的制备方法相对于现有技术方法而言，在保留有效成分的基础上，整个制备过程中能耗极低，其费用约为蒸发浓缩或冷冻浓缩的1/3左右，且避免了分离膜组件受到中药成分的影响而造成的污染、使膜设备能够连续使用且清洗方便，延长了膜设备的使用寿命。同时，本发明所述制备方法显著提高了葛兰心宁软胶囊对冠心病合并2型糖尿病患者的疗效，说明本发明所述制备方法制备的药物对于高血糖也有很好的抑制作用。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims

1.一种葛兰心宁软胶囊的制备方法，所述葛兰心宁软胶囊由以下重量份的原料组成：

所述制备方法包括如下步骤：

(1)葛根总黄酮的制备：将葛根破碎成粗粉，用乙醇水溶液回流提取2次，合并提取液，过滤，滤液经超声波耦合反渗透膜浓缩至相对密度为1.10～1.15；浓缩液干燥，即得；其中，超声波耦合反渗透膜浓缩处理时，反渗透膜的孔径为0.4～1nm，压力为1.2～2.5Mpa，药液的温度为25～40℃，流量为12～17L/min，超声频率为20～30KHz，功率为500～900W；

(2)山楂提取物制备：山楂切片，用乙醇水溶液回流提取2次，合并提取液，过滤，滤液经超声波耦合反渗透膜浓缩至相对密度为1.10～1.15；浓缩液干燥，即得；其中，超声波耦合反渗透膜浓缩处理时，反渗透膜的孔径为0.4～1nm，压力为1.2～2.5Mpa，药液的温度为25～40℃，流量为12～17L/min，超声频率为20～30KHz，功率为500～900W；

(3)胶液的配制：首先用适量蒸馏水将明胶溶解，使其吸入膨胀，将甘油、余下的蒸馏水、对羟基甲酸乙酯置化胶罐内，加热混合均匀，加入膨胀的明胶，搅拌，使之熔融成为均匀的明胶，开启溶胶罐的真空系统，除去明胶溶液中的气泡，边加热边蒸去明胶溶液中的水分，直到粘度为28000～32000毫泊，放入稳胶桶中保温，备用；

(4)将大豆油或色拉油中加入蜂蜡、氢化棕榈油，加热至70～80℃使所述蜂蜡和氢化棕榈油在大豆油或色拉油中完全溶解，冷却至30～35℃加入大豆磷脂，充分搅拌，使其均匀；

(5)再按照所述重量份逐次加入过60目筛的绞股蓝总苷、山楂提取物、葛根总黄酮，充分搅拌，使其混合均匀，过胶体磨2遍，加入甲基硅油，静置，抽真空，待药液中气泡基本去除，备用；

(6)用步骤3得到的所述胶液和步骤5得到的所述药液采用压制法制丸，即得。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述葛兰心宁软胶囊由以下重量份的原料组成：

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述葛根为柴葛。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1和2中，浓缩液分别喷雾干燥；喷雾干燥的进风温度为160～180℃、出风温度为60～80℃、莫诺泵变频器频率为10～15Hz，雾化器频率50Hz。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，葛根用60～80％的乙醇水溶液回流提取2次，第一次用葛根重量6～10倍的所述乙醇水溶液，第二次用葛根重量4～8倍的所述乙醇水溶液，每次回流1～3h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，山楂用60～80％的乙醇水溶液回流提取2次，第一次用山楂重量6～10倍的所述乙醇水溶液，第二次用山楂重量4～8倍的所述乙醇水溶液，每次回流1～3h。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法制备的葛兰心宁软胶囊。