CN104547882B

CN104547882B - 一种治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的药物组合物的制备方法

Info

Publication number: CN104547882B
Application number: CN201310485929.3A
Authority: CN
Inventors: 胡小虎; 刘锐; 赵宗平
Original assignee: XIAN QIANHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: XI' AN CHIHO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2013-10-16
Filing date: 2013-10-16
Publication date: 2017-12-15
Anticipated expiration: 2033-10-16
Also published as: CN104547882A

Abstract

本发明提供一种治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面部痉挛的药物组合物痫愈的新的制备方法，该方法利用反渗透膜对药材水煎煮液进行浓缩，同时以超声耦合增强膜分离效果。本发明所述方法极大地提高了浓缩效率、减少能耗、缩短工作时间,同时延长了反渗透膜的寿命。本发明还提供所述制备方法制备的药物组合物，包括胶囊剂、片剂和颗粒剂。

Description

一种治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的药物组合物的制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种利用超声波加强膜分离技术制备一种治疗癫痫抽搐、小孩惊风、面部痉挛的药物组合物痫愈的制备方法。

背景技术

中药材的提取液量大、成分复杂。因此，中药材提取液的浓缩是关系到制剂质量、生产能耗的关键步骤。

痫愈胶囊是一种治疗癫痫的中药胶囊，目前采用的是水提和醇提相结合后常压蒸发浓缩或减压浓缩的方法。公开号为CN1785409A，发明名称为“一种治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的药物及其制备方法”的发明专利申请公开了痫愈胶囊的组方和制备方法，该方法即是采用减压浓缩水提液和醇提液。

常压浓缩是在常压下加热使溶液进行蒸发，设备比较简单，操作方便。但浓缩过程耗时长，难以实现自动控制；另外由于常压蒸发温度高，能耗较大。特别是在浓缩后期，溶液浓度升高，沸点进一步上升，溶液中的许多成分容易在高温条件下焦化、分解、氧化，造成有效成分的破坏，导致产品质量的下降。

减压浓缩又称真空浓缩。液体物质的沸点因压力而变化，压力增大，沸点升高，压力小，沸点降低。因此，减压浓缩可以加快溶剂的蒸发，相应缩短浓缩时间。但是减压浓缩存在液膜形成不均匀、物料易焦化或结垢的缺点。而且减压浓缩的设备结构复杂、体积较大、清洗比较困难，给操作和管理带来较高要求；另外，物料受热时间也较长，在一定程度上对产品质量有一定影响。

部分企业采用新型的膜分离技术处理中药提取液。但是由于中药成分复杂，容易使膜材料产生污染；尤其是在低速、高溶质浓度情况下，在膜表面达到或超过溶质的饱和浓度时，便有凝胶层的形成，导致膜的通量下降、过滤效果恶化、滤膜寿命缩短、滤膜清洗难度大、严重影响了分离提纯的工作效率和经济效益。

因此，有必要开发出一种效率更高、能耗更少、对有效成分影响更少的痫愈胶囊的新制备方法。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种新的痫愈胶囊的制备方法。该方法采用超声波技术强化膜分离过程，显著提高膜浓缩效果，有效降低能耗、提高生产效率、延长膜寿命。而且本发明所述痫愈胶囊的制备方法，具有操作简单、不会产生二次污染及大量废水的特点。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种用于治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的药物组合物痫愈的制备方法，其原料药包括下列重量份的药材：

天麻90～120重量份、钩藤90～120重量份、僵蚕90～120重量份、黄芪120～150重量份、党参120～150重量份、丹参120～150重量份、柴胡60～90重量份、酸枣仁90～120重量份、远志60～90重量份、石菖蒲60～90重量份、胆南星60～90重量份、当归120～150重量份、郁金60～90重量份、制白附子30～40重量份；

优选的，所述原料药包括下列组分的药材：

天麻105重量份、钩藤105重量份、僵蚕105重量份、黄芪140重量份、党参140重量份、丹参140重量份、柴胡70重量份、酸枣仁105重量份、远志70重量份、石菖蒲70重量份、胆南星70重量份、当归140重量份、郁金70重量份、制白附子35重量份；

所述制备方法包括如下步骤：

(1)将所述重量份的僵蚕进行粉碎，过60目筛，得僵蚕细粉，备用；(2)将除僵蚕外的其它药材放入提取容器，加水煎煮；

(3)步骤2得到的药液过滤，滤液备用；

(4)将步骤3得到的所述的滤液在压力为1.0～2.6Mpa，温度为20～45℃，流量10～20L/min的条件下通过孔径为0.3nm～1nm的反渗透膜组件浓缩，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率15～30KHz，功率300～1000W，超声处理所述的滤液，至药液相对密度为1.10～1.15；

(5)将步骤4得到的药液干燥，优选在进风温度160～180℃、出风温度60～80℃、莫诺泵变频器频率10～15Hz、雾化器频率50Hz的条件下喷雾干燥；粉碎过80目筛，得提取物细粉，备用；

(6)步骤5得到的所述提取物细粉中加入步骤1得到的所述僵蚕细粉和药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂。

本发明所述原料药，优选由下列重量份的药材组成：

天麻90～120重量份、钩藤90～120重量份、僵蚕90～120重量份、黄芪120～150重量份、党参120～150重量份、丹参120～150重量份、柴胡60～90重量份、酸枣仁90～120重量份、远志60～90重量份、石菖蒲60～90重量份、胆南星60～90重量份、当归120～150重量份、郁金60～90重量份、制白附子30～40重量份、；六神曲60～90重量份，甘草60～90重量份；

更优选的，所述原料药由下列重量份的药材组成：

天麻105重量份、钩藤105重量份、僵蚕105重量份、黄芪140重量份、党参140重量份、丹参140重量份、柴胡70重量份、酸枣仁105重量份、远志70重量份、石菖蒲70重量份、胆南星70重量份、当归140重量份、郁金70重量份、制白附子35重量份、六神曲70重量份，甘草70重量份；

所述制备方法包括如下步骤：

(1)将所述重量份的僵蚕和六神曲进行粉碎，过60目筛，得细粉，备用；

(2)将除僵蚕和六神曲外的其它药材放入提取容器，加水煎煮；

(3)步骤2得到的药液过滤，滤液备用；

(6)步骤5得到的所述提取物细粉中加入步骤1得到的备用细粉和药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂。

优选的，上述步骤4中，压力为1.5～2.5Mpa；温度为25～40℃；反渗透膜的孔径为0.5nm～1nm；流量为12～17L/min；超声频率为20～30KHz，功率为500～800W。

优选的，上述步骤2中，药材加水煎煮三次，第一次加药材重量8～12倍量的水煎煮1～3小时，第二次加药材重量6～10倍量的水煎煮1～3小时，第三次加药物重量4～10倍量的水煎煮0.5～2小时，合并三次药液。

本发明的另一个目的在于提供利用上述制备方法制备的药物组合物。

优选的，所述药物组合物是胶囊剂、片剂或颗粒剂。

作为一个优选的实施方式，本发明提供一种用于治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的药物组合物痫愈胶囊；原料药组成为：

天麻105重量份、钩藤105重量份、僵蚕105重量份、黄芪140重量份、党参140重量份、丹参140重量份、柴胡70重量份、酸枣仁105重量份、远志70重量份、石菖蒲70重量份、胆南星70重量份、当归140重量份、郁金70重量份、制白附子35重量份、六神曲70重量份、甘草70重量份；

通过如下步骤制备：

(2)将除僵蚕和六神曲外的其它药材放入提取容器，加水煎煮三次，第一次加药材重量8～12倍量的水煎煮1～3小时，第二次加药材重量6～10倍量的水煎煮1～3小时，第三次加药物重量4～10倍量的水煎煮0.5～2小时，合并三次药液。

(3)步骤2得到的药液过滤，滤液备用；

(4)将步骤3得到的所述的滤液在压力为1.5～2.5Mpa，温度为20～40℃，流量10～20L/min的条件下通过孔径为0.5nm～1nm的反渗透膜组件浓缩，同时在反渗透膜的药液储内槽放置超声波探头，频率20～30KHz，功率500～800W，超声处理所述的滤液，至药液相对密度为1.10～1.15；

(5)将步骤4得到的药液在进风温度160～180℃、出风温度60～80℃、莫诺泵变频器频率10～15Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过80目筛，得提取物细粉，备用；

(6)步骤5得到的所述混合细粉中加入占细粉重量15～20％的70～80％乙醇，制成软材，在制粒机中用20目筛网制粒，在干燥室中以60～80℃的温度烘1～2小时，过20目筛整粒，颗粒中加入步骤1得到的备用细粉混合均匀，装胶囊，即得。

本发明利用超声波加强膜分离，实现常温下快速浓缩药材水提取液。影响反渗透膜浓缩的主要因素有压力、温度、膜孔径以及超声条件。因此，对上述条件和参数进行了优选。

超声波耦合反渗透膜处理优选实验：

(一)药液制备

天麻10.5kg、钩藤10.5kg、黄芪14.0kg、党参14.0kg、丹参14.0kg、柴胡7.0kg、酸枣仁10.5kg、远志7.0kg、石菖蒲7.0kg、胆南星7.0kg、当归14.0kg、郁金7.0kg、制白附子3.5kg；

上述药材放入提取容器，加水煎煮三次，第一次加水140kg(药材总重量的10倍)煎煮2小时，第二次加水112kg(药材总重量的8倍)水煎煮2小时，第三次加水84kg(药材总重量的6倍)煎煮1小时，合并三次药液，过滤，滤液备用。

(二)超声波耦合反渗透膜处理参数优选实验

1、反渗透膜压力的优选

温度为30℃，流量15L/min，反渗透膜组件的孔径为0.8nm，超声波频率25KHz，功率800W的条件下，考察反渗透膜压力为1.0～2.6Mpa时，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10～1.15时所需时间，结果见图1。

图1结果显示，在上述压力范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩。但是浓缩所需时间(即图1中的处理时间)与反渗透膜压力成反比关系：当反渗透压力为1.0MPa时，浓缩需要8小时；随着压力增大到1.5MPa以上，浓缩所需时间迅速缩短至6小时以下；此后体系达到平衡，浓缩所需时间基本在5小时左右。因此，压力须达到1.5MPa及以上，才能取得较好的浓缩效率。

根据实验结果及能耗考虑，压力优选为1.5～2.5Mpa。

2、温度的优选

流量15L/min，反渗透膜组件的孔径为0.8nm，压力为2.0MPa，超声波频率25KHz，功率800W的条件下，考察温度为20～45℃，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10～1.15时所需时间，结果见图2。

图2结果显示，在上述温度范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩。但是浓缩所需时间(即图2中的处理时间)与温度成反比关系：当温度为20℃时，浓缩需要8小时；随着温度升高到25℃以上，浓缩所需时间迅速缩短至6小时以下，且体系达到平衡状态，浓缩所需时间基本在5小时左右。因此，药液温度须达到25℃及以上，才能获得较高的浓缩效率。

根据实验结果及能耗考虑，温度优选为25～40℃。

3、反渗透膜组件的膜孔径的优选

温度为30℃，流量15L/min，压力为2.0MPa，超声波频率25KHz，功率800W的条件下，考察反渗透膜组件的膜孔径为0.3nm～1nm，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10～1.15时所需时间，结果见图3。

图3结果显示，在上述膜孔径范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩。但是浓缩所需时间(即图3中的处理时间)与膜孔径成反比关系：当膜孔径为0.3nm时，浓缩需要8小时；随着膜孔径增大到0.4～1nm，浓缩所需时间迅速缩短并维持在5小时左右。因此，膜孔径须大于0.4nm，才能获得较高的浓缩效率。

根据实验结果及能耗考虑，反渗透膜的膜孔径优选为0.5nm～1nm。

4、流量的优选

温度为30℃，反渗透膜的膜孔径为0.8nm，压力为2.0MPa，超声波频率25KHz，功率800W的条件下，考察流量为10～20L/min时，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10～1.15时所需时间，结果见图4。

图4结果显示，在上述流量范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩。而且流量越大，浓缩所需时间(即图4中的处理时间)越短。但是浓缩时间在流量变化的范围内出现两个平台期：当流量在10L/min时，浓缩需要8小时；随着流量增大到11～16L/min，浓缩时间维持在7小时左右；而当流量继续增大到17～20L/min时，浓缩时间进一步缩短且维持在6～5小时。

流量越大，能耗越大，且流量>17L/min后，浓缩时间的变化不大。因此根据实验结果及能耗考虑，流量优选为12～17L/min。

反渗透膜的优选运行条件确定后，接下来考察超声波的优选条件。

5、超声波频率的优选

压力为2.0Mpa，温度为30℃，流量15L/min，反渗透膜孔径为0.8nm，超声波功率800W，考察超声波频率为15～30KHz时，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10-1.15时所需时间，结果见图5。

图5结果显示，在上述超声波频率范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩，但是超声波频率与浓缩所需时间(即图5中的处理时间)成反比关系：当超声波频率15～16KHz时，浓缩需要7小时左右；随着超声波频率增大到17～20KHz，浓缩时间迅速缩短到5～6小时左右；高于该频率，体系基本处于平衡状态，浓缩所需时间始终维持在5小时。因此，超声波频率须大于17KHz，才能取得较好的浓缩效率。

根据实验结果及能耗考虑，超声波频率优选为20～30KHz。

6、超声波功率的优选

压力为2.0Mpa，温度为30℃，流量15L/min，反渗透膜孔径为0.8nm，超声波频率为25KHz，考察超声波功率为300～1000W时，将100kg所述药液浓缩至相对密度为1.10-1.15时所需时间，结果见图6。

图6结果显示，在上述超声波功率范围内，都可以顺利完成所述药液的浓缩，但是超声波功率与浓缩所需时间(即图6中的处理时间)基本成反比关系，但是浓缩时间在超声波功率变化的范围内出现两个平台期：超声波功率为300W时，浓缩需要8小时；超声波功率在400～600W时，浓缩时间缩短并维持在7.5小时左右；此后，浓缩时间随超声波功率的增大而缩短，且在超声波功率增大到800W后，再次进入平台期，维持在6小时左右。

根据实验结果及能耗考虑，超声波功率优选为500～800W。

综合以上工艺参数的研究，本发明所述超声波耦合反渗透膜处理工艺的优选条件是：

压力为1.5～2.5Mpa，温度为25～40℃，流量12～17L/min的条件下，本发明所述上清液通过孔径为0.5nm～1nm的反渗透膜组件浓缩，同时在反渗透膜的药液储槽放置超声波探头，频率20～30KHz，功率500～800W，超声处理所述滤液，至浓缩液相对密度为1.10～1.15。

经过长期观察，超声波耦合的反渗透膜组件，使用60个月后，膜通量仍大于150m³/h，膜的平均使用寿命可达7年。而未加超声波的反渗透膜组件，60个月后，膜通量即下降到不到100m³/h，膜的平均寿命仅5年。具体结果见表1和图7、图8，其中图7显示的是未加超声波的反渗透膜组件的膜通量与时间的关系，图8显示的是超声波耦合下的反渗透膜组件的膜通量与时间的关系。综上所述，本发明的超声波耦合反渗透膜浓缩工艺，可以显著延长反渗透膜的使用寿命。

表1不同类型反渗透膜组件使用寿命对比表

反渗透膜组件类别	平均使用寿命(年)
		未加超声波的反渗透膜组件	5
超声波耦合下的反渗透膜组件	7

本发明与现有工艺相比，有以下优点：

采用反渗透膜对药液在较低温度下进行浓缩，主要优点有：1)药液中的有效成分损失极少，无相态变化，产品不受污染，从而保证药品品质；2)能耗极低，其费用仅为蒸发浓缩或冷冻浓缩的1/3～1/8，生产效率高；3)不会产生二次污染及大量废水。

利用超声波加强膜分离过程，加强膜分离的错流过滤效果，增大膜通量、提高了膜分离的效率，也防止了长时间使用造成的药液对膜元件的污染，提高了生产效率、节约了生产成本。

临床观察显示，本发明所述制备方法制备的胶囊在治疗癫痫方面的疗效优于现有技术的痫愈胶囊，治疗癫痫总有效率(86.0％)明显高于痫愈胶囊(68.1％)，差异具有显著性意义(X²＝4.04，P<0.05)，但不良反应发生率(16.0％)明显低于痫愈胶囊(40.4％)(X²＝7.20，P<0.01)。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，压力与处理时间(即浓缩所需时间)的关系。

图2显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，温度与处理时间(即浓缩所需时间)的关系。

图3显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，膜孔径与处理时间(即浓缩所需时间)的关系。

图4显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，流量与处理时间(即浓缩所需时间)的关系。

图5显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，超声波频率与处理时间(即浓缩所需时间)的关系。

图6显示了超声耦合反渗透膜处理工艺中，超声波功率与处理时间(即浓缩所需时间)的关系。

图7显示了未加超声波的反渗透膜组件的膜通量与时间的关系。

图8显示了超声波耦合下的反渗透膜组件的膜通量与时间的关系。

图9显示了试验例中薄层色谱检测原黄芪的结果，其中：

1是空白对照，2是本发明实施例1制备的痫愈胶囊的薄层色谱照片，3是按照公开号为CN1785409A的发明专利申请的实施例1制备的胶囊的薄层色谱照片。

图10显示了试验例中薄层色谱检测原黄芪甲苷的结果，其中：

1是本发明实施例1制备的痫愈胶囊的薄层色谱照片，2按照公开号为CN1785409A的发明专利申请的实施例1制备的胶囊的薄层色谱照片。

图11显示了试验例中高效液相色谱检测甘草酸的结果，其中：

A是空白对照，B是本发明实施例1制备的痫愈胶囊的高效液相色谱图，C是按照公开号为CN1785409A的发明专利申请的实施例1制备的胶囊的高效液相色谱图。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

实施例1 一种治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的胶囊剂(痫愈胶囊)

按下述重量称取原料药(单位：克)

天麻105、钩藤105、僵蚕105、黄芪140、党参140、丹参140、柴胡70、酸枣仁105、远志70、石菖蒲70、胆南星70、当归140、郁金70、制白附子35、六神曲70、甘草70。

通过下述步骤制备：

(1)将僵蚕105克和六神曲70克进行粉碎，过60目筛，得细粉，备用；

(2)将除僵蚕和六神曲外的其它药材放入提取容器，加水煎煮三次；第一次加药材重量10倍量的水煎煮2小时，第二次加药物重量8倍量的水煎煮1小时，第三次加药物重量6倍量的水煎煮1小时，合并三次提取液；

(3)步骤2得到的合并的药液过100目筛，过滤，滤液备用；

(4)将步骤3得到的所述的滤液在压力为1.5Mpa，温度为40℃，流量17L/min的条件下通过反渗透膜组件浓缩，反渗透膜孔径为0.5nm；同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率20kHz，功率800W超声处理所述滤液，至药液相对密度为1.10～1.15；

(5)将步骤4得到的药液在进风温度160℃、出风温度60℃、莫诺泵变频器频率10Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过80目筛，得提取物细粉291克，备用；

(6)步骤5得到的所述提取物细粉中加入步骤1得到的备用的所述细粉混合均匀，加入占混合细粉重量15％的75％乙醇，制成软材，在制粒机中用20目筛网制粒，在干燥室中以70℃的温度烘1.5小时，过20目筛整粒，装胶囊，即得。共得到胶囊1000粒。

实施例2 一种治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的药物组合物胶囊(痫愈胶囊)

按下述重量称取原料药(单位：克)

天麻90、钩藤90、僵蚕90、黄芪120、党参120、丹参120、柴胡60、酸枣仁90、远志60、石菖蒲60、胆南星60、当归120、郁金60、制白附子30、六神曲60。

通过下述步骤制备：

(1)将僵蚕90克和六神曲60克进行粉碎，过60目筛，得细粉，备用；

(2)将除僵蚕和六神曲外的其它药材放入提取容器，加水煎煮三次；第一次加药材重量8倍量的水煎煮3小时，倒出煎煮液；第二次加药物重量10倍量的水煎煮3小时，倒出煎煮液；第三次加药物重量4倍量的水煎煮0.5小时，倒出煎煮液，合并三次提取液；

(3)步骤2得到的合并的药液过100目筛，过滤，滤液备用；

(4)将步骤3得到的所述的上清液在压力为2.0Mpa，温度为35℃，流量12L/min的条件下通过反渗透膜组件浓缩，反渗透膜孔径为1.0nm；同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率25kHz，功率500W超声处理所述滤液，至药液相对密度为1.10～1.15；

(5)将步骤4得到的药液在进风温度170℃、出风温度70℃、莫诺泵变频器频率15Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过80目筛，得提取物细粉295克，备用；

(6)步骤5得到的所述提取物细粉中加入步骤1得到的备用的所述细粉混合均匀，加入占混合细粉重量20％的80％乙醇，制成软材，在制粒机中用20目筛网制粒，在干燥室中以80℃的温度烘1小时，过20目筛整粒，装胶囊，即得。共制得胶囊1000粒。

实施例3 一种治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的药物组合物胶囊(痫愈胶囊)

按下述重量称取原料药(单位：克)

天麻120、钩藤120、僵蚕120、黄芪150、党参150、丹参150、柴胡90、酸枣仁120、远志90、石菖蒲90、胆南星90、当归150、郁金90、制白附子40。

通过下述步骤制备：

(1)将僵蚕120克进行粉碎，过60目筛，得僵蚕细粉，备用；

(2)将除僵蚕和冰片外的其它药材放入提取容器，加水煎煮三次；第一次加药材重量10倍量的水煎煮1小时，第二次加药物重量8倍量的水煎煮2小时，第三次加药物重量6倍量的水煎煮2小时，合并提取液；

(3)步骤2得到的合并的药液过100目筛，过滤，滤液备用；

(4)将步骤3得到的所述的滤液在压力为2.5Mpa，温度为25℃，流量15L/min的条件下通过反渗透膜组件浓缩，反渗透膜孔径为0.7nm；同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率30kHz，功率600W超声处理所述滤液，至药液相对密度为1.10～1.15；

(5)将步骤4得到的药液在进风温度180℃、出风温度80℃、莫诺泵变频器频率12Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过80目筛，得提取物细粉300克，备用；

(6)步骤5得到的所述提取物细粉中加入步骤1得到的所述僵蚕细粉混合均匀，加入占细粉重量17％的77％乙醇，制成软材，在制粒机中用20目筛网制粒，在干燥室中以60℃的温度烘2小时，过20目筛整粒，装胶囊，即得。共制得胶囊1012粒。

实施例4 一种治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的药物组合物片剂(痫愈片)

按下述重量称取原料药(单位：克)

天麻110、钩藤110、僵蚕110、黄芪130、党参130、丹参130、柴胡80、酸枣仁110、远志80、石菖蒲80、胆南星80、当归130、郁金80、制白附子37，六神曲80、甘草80。

通过下述步骤制备：

(1)将僵蚕110克和六神曲80克进行粉碎，过60目筛，得细粉，备用；

(2)将除僵蚕和六神曲外的其它药材放入提取容器，加水煎煮三次；第一次加药材重量12倍量的水煎煮1小时，倒出煎煮液；第二次加药物重量6倍量的水煎煮2小时，倒出煎煮液；第三次加药物重量10倍量的水煎煮2小时，倒出煎煮液，合并提取液；

(3)步骤2得到的合并的药滤过滤，滤液备用；

(6)步骤5得到的所述提取物细粉中加入步骤1得到的备用的所述细粉混合均匀，加入占细粉总重量18％的75％乙醇，制成软材，在制粒机中用20目筛网制粒，在干燥室中以80℃的温度烘1小时，过20目筛整粒，压片，每片重压400mg，包薄膜衣，制成1000片。

实施例5 一种治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的药物组合物颗粒剂(痫愈颗粒)

按下述重量称取原料药(单位：克)

天麻100、钩藤100、僵蚕100、黄芪135、党参135、丹参135、柴胡75、酸枣仁100、远志75、石菖蒲75、胆南星75、当归135、郁金75、制白附子38、六神曲75、甘草75。

通过下述步骤制备：

(1)将僵蚕100克和六神曲75克进行粉碎，过60目筛，得细粉，备用；

(3)步骤2得到的合并的药液过滤，滤液备用；

(4)将步骤3得到的所述的滤液在压力为2.0Mpa，温度为35℃，流量12L/min的条件下通过反渗透膜组件浓缩，反渗透膜孔径为1.0nm；同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率25kHz，功率500W超声处理所述滤液，至药液相对密度为1.10～1.15；

(5)将步骤4得到的药液在进风温度170℃、出风温度70℃、莫诺泵变频器频率15Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥，干燥后的药粉过80目筛，得提取物细粉295克备用；

(6)将步骤5得到的提取物细粉中加入步骤1得到的备用的所述细粉混合均匀，得到混合药粉，按蔗糖：糊精：混合药粉＝3:1:1的重量比例，加入蔗糖1200g、糊精400g，混匀，过80目筛，制软材，挤压制粒，干燥，整粒，过12目筛，即得颗粒剂2000g，按每袋10g分装得到颗粒剂200袋。

试验例1新旧制备方法的比较

1、比较对象：

1)新制备方法及制备的产品：本发明所述制备方法及制备的药物组合物胶囊

2)现有制备方法及制备的产品：公开号CN1785409A的发明专利申请文件公开的制备方法及制备的胶囊

2、试验目的：

3、1)比较两种方法在耗能、耗时方面的差异；

2)比较两种方法制备的产品在指标成分上的差异。

4、试验设计

3.1产品的制备

3.1.1新制备方法制备的产品

按照实施例1所述的方法制备的一种治疗癫痫抽搐、小孩惊风、面部痉挛的药物组合物胶囊，400mg/粒。

3.1.2现有制备方法制备的产品

公开号为CN1785409A的发明专利申请文件中实施例14公开的制备方法。其中，原料药的组成为(单位：克)：

天麻10.5、钩藤10.5、僵蚕10.5、黄芪14.0、党参14.0、丹参14.0、柴胡7.0、酸枣仁10.5、远志7.0、石菖蒲7.0、胆南星7.0、当归14.0、郁金7.0、制白附子3.5、六神曲7.0、甘草7.0；

制备方法为：

将僵蚕和六神曲粉碎成细粉备用，天麻、钩藤、黄芪、党参、丹参、柴胡、酸枣仁、远志、石菖蒲、胆南星、当归、郁金、制白附子、甘草加水煎煮三次，第一次加入10倍水煎煮2小时，第二次加入8倍水煎煮1小时，第三次加入6倍水煎煮1小时，合并三次提取液，滤过，滤液减压浓缩成相对密度在60℃测定为1.20～1.38的稠膏，备用；取水提备用稠膏，加入备用细粉；用配研法混合均匀，真空干燥，粉碎成细粉，用80％乙醇适量制成软材，制粒，干燥，制成胶囊剂400mg/粒。

3.2检测指标及方法

按照中国药典2010版一部附录ⅥB薄层色谱检测样品中的黄芪甲苷、原儿茶醛，按照中国药典2010版一部附录ⅥD液相色谱法检测样品中的甘草酸。

3.3浓缩过程能耗比较

两种制备方法在浓缩过程中，消耗电能、时间等方面的情况，请见表2。

表2新旧制备方法能耗对照表

制备方法	时间(小时)	耗电(度)
			新方法	5	185.4
现有方法	7	495.2

3.4成分检测结果及分析

(1)黄芪甲苷的检测

薄层色谱图片，参见图9。两个样品在相同的位置显示形状、颜色相同的斑点。

(2)原儿茶醛的检测

薄层色谱图片，参见图10。两个样品在相同的位置显示形状、颜色相同的斑点。

(3)甘草酸液的检测

高效液相色谱图，参见图11。两个样品在相近的保留时间出现形状相似、峰面积相近的吸收峰。

3.5试验结论：

(1)本发明所述一种治疗癫痫抽搐、小孩惊风、面部痉挛的药物组合物的制备方法，与以往工艺相比，耗时是现有工艺的71.43％，耗电仅是现有工艺的37.44％。因此，本发明所述制备方法效率更高、更节能、更加环境友好。

(2)本发明所述一种治疗癫痫抽搐、小孩惊风、面部痉挛的药物组合物的制备方法所制备的药物胶囊，其中指标成分——黄芪、原儿茶醛在本发明所述胶囊中都能被检出；本发明所述胶囊中甘草酸经液相色谱检测含量为0.031％，即每粒中含有0.124mg，原工艺所生产的痫愈胶囊中甘草酸经液相色谱检测含量为0.030％，即每粒中含有0.12mg，(国家标准为≥0.12mg/400mg)说明本发明所述制备方法能够有效保留活性成分，且有效成分含量较原工艺所生产的胶囊高，因此可以保证用药质量。

试验例2本发明与现有技术药效的比较

1受试药物：按照本发明实施例1所述方法制备的胶囊，400mg/粒

2受试目的：观察受试药物在治疗癫痫抽搐、小孩惊风、面部痉挛的药物组合物的临床用药的有效性和安全性。

3设计实验

3.1对照药物：痫愈胶囊选用西安千禾药业有限责任公司生产产品(批准文号是国药准字Z20025728)，制备方法同公开号为CN1785409A的发明专利申请文件中实施例14公开的制备方法。

3.2病例选择

病例选择标准参考《中药新药临床指导原则》2002版，收集西安市中医院自2006年1月至2007年10月的97例患者，经临床病史和脑电图检查确诊都为癫痫病人；入组前患者可使用不超过3种基础抗癫痫药，且用本发明实施例1药物治疗前基础抗癫痫用药剂量均稳定8周以上；所选患者在本发明实施例1药物治疗前发作次数在8周内至少发作3次以上。其中，男性48例，女性49例。将97例病人随机分为两组，对照组和实验组，其中治疗组男24例，女26例，年龄17～75岁，平均41.2岁，癫痫病程2h～12a，平均3.4a，癫痫状态时间1h～3d，平均11.2h；对照组男24例，女23例，年龄18～72岁，平均年龄36.8岁，癫痫病程2h～14a，平均3.9a，癫痫状态时间2h～3d，平均13.5h。两组患者在性别、年龄、病程、病情程度经X²检验差异无显著差异(P>0.05)。

3.3治疗方法

两组患者都给予一日三次，一次五粒的治疗方案，其中治疗组50人，服用受试药物，对照组47人，服用对照药物，两组均为30d一疗程。

3.4观察指标

⑴观察疗效：将整个观察期分成4次访视，分别是访视1(入组时)，访视2(入组后第4周)，访视3(入组后第12周)，访视4(入组后第24周)。疗效常通过对照治疗前后发作频率是否减少，间歇期是否延长，发作有无减轻等来判定。疗效标准参照《临床常见疾病诊疗标准》制定疗效标准。其中：

控制：发作次数减少的量25％＜n≤50％；或发作的间歇期延长，和/或发作的程度减轻，发作持续时间缩短；

有效：发作次数减少的量50％＜n≤75％；

显效：发作次数减少的量75％＜n＜100％；

无效：发作次数减少的量n≤25％或发作次数增多者。

整个观察期间，根据患者的情况可以适当调整用药剂量。

⑵观察不良反应：从访视1开始嘱患者做血常规及肝肾功能等实验室检查，之后每次访视都做复查，至少访视4时复查1次。除此，还应注意不良反应发生，如恶心、呕吐、腹泻、畏食、嗜睡、体重增加、烦躁易怒、皮疹等。

4.结果

4.1、治疗效果

表3两组疗效比较

组别	n	控制	有效	显效	无效	总有效率(％)
							治疗组	50	23(46.0)	2(4.0)	18(36.0)	7(14.0)	86.0
对照组	47	12(25.5)	4(8.5)	16(34.1)	15(31.9)	68.1
							X2		4.40	0.25	0.04	4.43	4.43
P		<0.05	>0.05	>0.05	<0.05	<0.05

4.2、两组不良反应比较

治疗组出现不良反应8例，发生率为16.0％，其中主要表现为胃肠道反应3例，头晕2例，嗜睡2例，体重减轻1例。对照组出现不良反应19例，发生率为40.4％，其中主要表现为头晕8例，睡眠不安4例，脱发3例，肥胖2例，肝功能损害1例。眼球震颤1例。对照组不良反应发生率明显高于治疗组，两组比较差异具有统计学意义(X²＝7.20，P<0.01)。

4.3试验结论：

本发明实施例1的胶囊在治疗癫痫方面的疗效优于痫愈胶囊，治疗癫痫总有效率(86.0％)明显高于对照组(68.1％)，差异具有显著性意义(X²＝4.04，P<0.05)，而且不良反应发生率(16.0％)明显低于对照组(40.4％)(X²＝7.20，P<0.01)。

总之，本发明所述一种治疗癫痫抽搐、小孩惊风、面部痉挛的药物组合物的制备方法相对于其他方法而言，在保留有效成分的基础上，整个制备过程中能耗极低，其费用约为蒸发浓缩或冷冻浓缩的1/3左右，且避免了分离膜组件受到中药成分的影响而造成的污染、使膜设备能够连续使用且清洗方便，延长了膜设备的使用寿命；且能够更好地保留药物有效成分，能够提高药效。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims

1.一种治疗癫痫抽搐、小儿惊风、面肌痉挛的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述原料药由下列重量份的药材组成：

天麻90～120重量份、钩藤90～120重量份、僵蚕90～120重量份、黄芪120～150重量份、党参120～150重量份、丹参120～150重量份、柴胡60～90重量份、酸枣仁90～120重量份、远志60～90重量份、石菖蒲60～90重量份、胆南星60～90重量份、当归120～150重量份、郁金60～90重量份、制白附子30～40重量份、六神曲60～90重量份，甘草60～90重量份；

所述制备方法包括如下步骤：

(2)将除僵蚕和六神曲外的其它药材放入提取容器，加水煎煮，得到煎煮液；

(3)步骤2得到的煎煮液过100目筛，滤液静置2小时，取上清液；

(4)将步骤3得到的所述上清液在压力为1.5～2.5Mpa，温度为25～40℃，流量12～17L/min的条件下通过孔径为0.5nm～1nm的反渗透膜组件浓缩，同时在反渗透膜的药液储槽内放置超声波探头，频率20～30KHz，功率500～800W，超声处理所述上清液，至药液相对密度为1.10～1.15；

(5)将步骤4得到的药液在进风温度160～180℃、出风温度60～80℃、莫诺泵变频器频率10～15Hz、雾化器频率50Hz的条件下进行喷雾干燥；粉碎，过80目筛，得提取物细粉，备用；

(6)步骤5得到的所述提取物细粉中加入步骤1得到的所述细粉和药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料药由下列重量份的药材组成：

天麻105重量份、钩藤105重量份、僵蚕105重量份、黄芪140重量份、党参140重量份、丹参140重量份、柴胡70重量份、酸枣仁105重量份、远志70重量份、石菖蒲70重量份、胆南星70重量份、当归140重量份、郁金70重量份、制白附子35重量份、六神曲70重量份，甘草70重量份。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，药材加水煎煮三次，第一次加药材重量8～12倍量的水煎煮1～3小时，第二次加药材重量6～10倍量的水煎煮1～3小时，第三次加药物重量4～10倍量的水煎煮0.5～2小时，合并三次煎煮液。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法制备的药物组合物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为胶囊剂、片剂或颗粒剂。