CN104529926B - 2-取代基苯并噁唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种2-取代基苯并噁唑类化合物的制备方法，是酰氯与邻硝基苯酚或其衍生物反应所得产物于还原剂甲酸铵、溶剂及含钯试剂的催化下反应所得。该方法反应条件温和绿色环保，原料丰富易得，操作简单，产率较高，使其各方面的性能都得到了优化。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种药物化工技术领域的化合物的制备方法，具体是2-取代基苯并恶唑类化合物的制备方法。
背景技术
2-取代基苯并恶唑类化合物是有机合成的主要先导母体，并且具有广泛的生物活性，所以在工业上、农药上和医学上都起重要的作用。如何通过多种高效率的途径来合成2-取代基苯并恶唑类化合物激发了人们的兴趣。
在2-取代苯并噁唑的合成研究初期，人们是利用碳氢活化反应来制备。例如，Sames小组(SezenB.,SamesB.Cobalt-catalyzedarylationofazoleheteroarenesviadirectC-Hbondfunctionalization[J].OrganicLetters,2003,5:3607-3610.)利用醋酸钴和碘化亚铜共催化，以IMes为配体，成功地将苯并噁唑和碘苯以92％的产率偶联起来，得到2-取代苯并噁唑。
后来，Mongin小组(BayhO.,AwadH.,MonginF.etal..Deprotonationofbenzoxazoleandoxazoleusinglithiummagnesates[J].JournalofOrganicChemistry,2005,70:5190-5196.)报道了在二价钯的催化下完成了2-芳基取代的苯并噁唑的合成。此反应的特点是首次用镁锂试剂作碱。几乎全部都能以中等收率得到目标产物。
但是，用碳氢活化反应来制备2位取代的苯并噁唑，需要用到贵金属、配体等，所以价格比较昂贵，不利于反应的工业化。其它以邻羟基苯胺类化合物为底物的反应，原料又比较昂贵并且不太稳定。到目前为止，通常采用的是以邻氨基苯酚和羧酸及其衍生物在强酸下高温分步或者一锅法合成(HeineD.W.,AlheimR.J.,LeavittJ.J.Theuseofpolyphosphoricacidinthesynthesisof2-aryl-and2-alkyl-substitutedbenzimidazoles,benzoxazolesandbenzothiazoles[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,1957,79:427-429.；TerashimaM.,IshiiM.,KanaokaY.Afacilesynthesisof2-substitutedbenzoxazoles[J].Synthesis,1982,484-485.)，但其生产制备过程中因具有反应物不稳定和制备过程条件苛刻等问题，从而导致这些制备方法不适用于2-取代基苯并恶唑类化合物进行大规模安全生产。
鉴于上述情况，开发一种对苯并恶唑的2-位进行修饰的简单易行的方法非常有意义，而且找到一种反应试剂能够重复利用并对环境无污染可工业化生产的方法也特别重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用分步反应、使用非强酸作为催化剂的催化条件，并在有机溶剂中经过温和的反应在2-位上引入取代基来制备2-取代基苯并恶唑类化合物的制备方法。该方法反应条件温和绿色环保，原料丰富易得，操作简单，产率较高，使其各方面的性能都得到了优化。
本发明的2-取代苯并恶唑包括恶唑环上氮的邻位被各种取代基取代的一类化合物，其结构式为：
其中：R1代表如萘基、苯基、对三氟甲基苯基、脂肪烃基、苄基、对甲苯基等；R2为氢、甲基、叔丁基、甲氧基等官能团。
技术解决方案：
(1)反应原料的制备：圆底烧瓶中加入邻硝基苯酚或其衍生物，再加入吡啶，两者混合均匀。之后再加入酰氯(如苯甲酰氯)，此混合溶液在室温条件下搅拌。待反应完成后，萃取、室温静置得到有机相，室温干燥，柱层析分离，旋转蒸发仪旋干溶剂，得到纯净的原料。
(2)目标产物苯并恶唑类化合物的制备：取底物放入烧瓶中，加入甲酸铵，溶剂，最后加入催化剂。搅拌，回流，待反应完成后冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，萃取分离，将有机相旋干。得到目标产物2-取代苯并恶唑。
合成路线如下：
上述催化剂选择含钯试剂；优选为钯碳，其中钯的含量是2％～20％，钯碳的加入量是原料(即酰氯与邻硝基苯酚或其衍生物反应所得产物，下同)质量的1％～10％。本发明中，该催化剂回收后可以重复使用。
步骤(2)中加入的还原剂甲酸铵的当量是原料量的3～10倍；加入的溶剂可以是冰醋酸、苯、甲苯、乙醇中的一种或者几种(不排除其他溶剂)，所加量使底物浓度为1～0.001mol/L。
本发明的制备方法具体包括以下步骤：
(1)取邻硝基苯酚或其衍生物放入烧瓶中，加入吡啶，混合均匀得到深棕色液体。加入相应的酰氯得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4～10小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，得到纯净的底物。
(2)取原料(即步骤(1)所得产物)放入烧瓶中，加入甲酸铵，冰醋酸，最后加入原料含量的1％～10％的催化剂。磁力搅拌的同时回流。回流5～24小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。得到通式化合物。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：2-苯基苯幷恶唑的制备
(1)底物的合成：取3.6mmol邻硝基苯酚放入烧瓶中，加入1mL吡啶，混合均匀得到深棕色液体。加入苯甲酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4h。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)2-苯基苯并恶唑的合成：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂5％钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率83％。
实施例2:5-甲基-2-苯幷恶唑的制备
(1)反应底物的合成：取3.6mmol4-甲基-2-硝基苯酚放入烧瓶中，加入1mL吡啶，均匀混合得到深棕色液体。加入苯甲酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发器进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率80％。
实施例3：5-叔丁基-2-苯并恶唑
(1)反应底物的合成：取3.6mmol的4-叔丁基-2-硝基苯酚放入烧瓶中，加入1mL吡啶，均匀混合得到深棕色液体。加入苯甲酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。
实施例4：5-甲氧基-2-苯幷恶唑
(1)反应底物的合成：取3.6mmol的4-甲氧基-2-硝基苯酚放入烧瓶中，加入1mL吡啶，均匀混合得到深棕色液体。加入苯甲酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率89％。
实施例5：乙基5-羧酸-2-苯幷恶唑
(1)反应底物的合成：取3.6mmol的3-硝基-4-羟基苯甲酸乙酯放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，均匀混合得到深棕色液体。加入苯甲酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率90％。
实施例6：2-苯基-5-三氟甲基苯并恶唑
(1)反应底物的合成：取3.6mmol的4-三氟甲基-2-硝基苯酚放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，均匀混合得到深棕色液体。加入苯甲酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4h。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发器进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率76％。
实施例7:2-萘基苯并[1,2-d]恶唑
(1)反应底物的合成：取1-硝基-2-羟基萘3.6mmol放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，均匀混合得到深棕色液体。加入苯甲酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率97％。
实施例8：2-(4-甲基苯基)苯并恶唑
(1)反应底物的制备：取邻硝基苯酚3.6mmol放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，均匀混合得到深棕色液体。加入4-甲基苯甲酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14h，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率87％。
实施例9：2-(4-三氟甲基苯基)苯并恶唑:
(1)反应底物的制备：取邻硝基苯酚3.6mmol放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，混合均匀得到深棕色液体，加入4-三氟甲基苯甲酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率88％。
实施例10：2-(1-萘基)苯并恶唑
(1)反应底物的制备：取邻硝基苯酚3.6mmol放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，混合均匀得到深棕色液体，加入1-萘甲酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率92％。
实施例11：2-甲基苯并恶唑
(1)反应底物的制备：取邻硝基苯酚3.6mmol放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，混合均匀得到深棕色液体，加入乙酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率79％。
实施例12：2乙基苯并恶唑
(1)反应底物的制备：取邻硝基苯酚3.6mmol放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，混合均匀得到深棕色液体，加入丙酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率86％。
实施例13：2-丁基苯并恶唑
(1)反应底物的制备：取邻硝基苯酚3.6mmol放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，混合均匀得到深棕色液体，加入戊酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率80％。
实施例14：2-(戊基-2-)苯并[d]恶唑
(1)反应底物的制备：取邻硝基苯酚3.6mmol放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，混合均匀得到深棕色液体，加入2-甲基戊酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率86％。
实施例15:2-苄基苯幷恶唑
(1)反应底物的制备：取邻硝基苯酚3.6mmol放入到烧瓶中，加入1mL吡啶，混合均匀得到深棕色液体，加入苯乙酰氯3.9mmol得到淡黄色的乳状物，室温条件下磁力搅拌4小时。对生成物进行萃取(加入水淬灭反应，加入饱和氯化钠防止乳化)，室温静置得到有机相，有机相室温干燥1小时。将得到的干燥后的生成物质，进行柱层析分离，对洗脱后的生成物使用旋转蒸发仪进行旋干，即得到反应原料。
(2)目标化合物的制备：取1.0mmol底物放入烧瓶中，加入4.0mmol甲酸铵，20mL冰醋酸，最后加入原料含量的10％的催化剂钯碳。磁力搅拌的同时回流。回流14小时，冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，进行萃取分离，将萃取后的有机相干燥，旋干。产率89％。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (7)
1.一种2-取代基苯并噁唑类化合物的制备方法，其特征在于是酰氯与邻硝基苯酚或其衍生物反应所得产物于还原剂甲酸铵、溶剂及含钯试剂的催化下反应所得；所述2-取代基苯并噁唑类化合物的制备步骤为：取酰氯与邻硝基苯酚或其衍生物反应所得产物放入烧瓶中，加入甲酸铵，溶剂，最后加入催化剂，搅拌，回流，待反应完成后冷却，抽滤，用旋转蒸发仪旋掉多余的溶剂，萃取分离，将有机相旋干，得到目标产物2-取代苯并恶唑；所述溶剂为冰醋酸；所述催化剂为钯碳。
2.如权利要求1所述的2-取代基苯并噁唑类化合物的制备方法，其特征在于催化剂为钯碳，其中钯的含量是2％～20％，钯碳的加入量是原料质量的1％～10％。
3.如权利要求1所述的2-取代基苯并噁唑类化合物的制备方法，其特征在于所述溶剂所加量使底物浓度为1～0.001mol/L。
4.如权利要求1所述的2-取代基苯并噁唑类化合物的制备方法，其特征在于还原剂甲酸铵的加入当量为原料量的3～10倍。
5.如权利要求1所述的2-取代基苯并噁唑类化合物的制备方法，其特征在于催化剂可以重复使用。
6.如权利要求1所述的2-取代基苯并噁唑类化合物的制备方法，其特征在于所得2-取代基苯并噁唑类化合物为
7.如权利要求1所述的2-取代基苯并噁唑类化合物的制备方法，其特征在于酰氯与邻硝基苯酚或其衍生物反应的溶剂为吡啶。
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