CN104529884A - 一种制备n-烷基吡啶酮的绿色合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，非过渡金属催化剂催化下羟基吡啶类化合物与醇进行选择性脱水N-烷基化反应，非过渡金属催化剂为卤代烃，醇与羟基吡啶类化合物在卤代烃催化下直接进行N-选择性脱水反应得到N-烷基吡啶酮化合物，卤代烃的用量为5～50mol％，反应温度为100～180℃，反应时间为6～60小时，副产物为水。该方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的醇类为烷基化试剂，使用常见的卤代烃为非过渡金属催化剂，无需溶剂，经高选择性的脱水N-烷基化反应直接合成得到N-烷基吡啶酮类化合物。对反应条件的要求较低，具有较广的适用范围，也应具有一定的研究和工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法。
背景技术
N-烷基取代的杂环结构如N-烷基吡啶酮结构大量存在于天然产物和药理活性化合物中。由于N-烷基吡啶酮结构在化学和生物化学反应中能形成氢键、互变异构、进行质子运送，与其有关的研究引起了化学和生物化学研究界的重视。此外，N-烷基吡啶酮化合物由于其含有顺式共轭二烯酮结构，也是聚合反应和DA反应常用的重要原料。因此，N-烷基吡啶酮化合物的合成引起了有机化学家们的重视。
已知的合成方法中，N-烷基吡啶酮化合物可通过分子间的直接反应来合成，但是O-烷基化副产物的产生不可避免。使用盐或相转移催化剂，可提高N-烷基化的选择性，但是往往局限于较活泼的或特殊基团取代的底物，范围有限。近年来，也有新方法使用O-烷基的吡啶醚的重排反应来实现N-烷基吡啶酮化合物的高选择合成，而O-烷基吡啶醚可通过卤代吡啶和醇或羟基吡啶和卤代烃在碱性条件下的Williamson醚化方法合成。但是该方法需通过两步实现：第一步需使用卤代物和大量的碱，生成作为废弃物的盐；第二步需使用0.5-2.0当量的碘化锂促进重排或使用贵金属钌的络合物在碱的存在下实现催化重排。因此该分步法还是存在不少的缺点，亟待改进。
因此，寻找一种新方法一步实现分子间的反应合成N-烷基吡啶酮化合物对有机合成、生化和药物化学家而言都是非常有意义的研究。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于开发一种卤代烃为非过渡金属催化剂，以绿色的醇为烷基化试剂，与羟基吡啶化合物在无溶剂进行高选择脱水N-烷基化反应合成N-烷基吡啶酮化合物的新方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，由非过渡金属催化剂催化下羟基吡啶类化合物与醇进行选择性脱水N-烷基化反应，非过渡金属催化剂为卤代烃，醇与羟基吡啶类化合物在卤代烃催化下直接进行N-选择性脱水反应得到N-烷基吡啶酮化合物，卤代烃的用量为5～50mol％，反应温度为100～180℃，反应时间为6～60小时，副产物为水，反应式为：
上式中，R1可以是各种官能团取代在2-、3-或4-的苯基或是取代呋喃、取代噻吩、取代吡啶等各类取代杂芳基或是各种碳链长度和支链取代的烷基；
R2为氢或是甲基、乙基等烷基或是取代烷基、卤素原子、烷氧基等从简单到复杂的各种取代基。
上述方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的醇类为烷基化试剂，使用常见的卤代烃为非过渡金属催化剂，无需溶剂，经高选择性的脱水N-烷基化反应直接合成得到N-烷基吡啶酮类化合物。该反应催化方法简单、条件简单、无需惰性气体保护、易于操作，副产物为水，反应在N原子上专一地进行。对反应条件的要求较低，可利用苄基型、烯丙基型和脂肪型醇类为烷基化试剂，可实现不同类型的N-取代吡啶酮的合成。
作为优选的，所述卤代烃的用量为20-40mol％。
作为优选的，反应温度为120-150℃。
作为优选的，反应时间为12-48小时。
作为优选的，反应时可选择有溶剂或无溶剂条件下进行。
作为优选的，反应时选择无溶剂条件下进行。
作为优选的，反应可在惰性气体保护下或在空气下进行。
作为优选的，反应选择在空气下进行。
本发明所涉及的卤代烃是与醇底物相应的氯代、溴代或碘代烃，其中溴代烃化合物相对稳定、易得、又能保持一定的催化活性。
卤代烃催化剂已普遍商品化，可以直接从现有市场上购买得到。
本发明的优点是：与现有技术相比，本发明使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒、绿色的醇类化合物为烷基化试剂，不使用任何过渡金属催化剂和配体，反应无需惰性气体保护，可在空气下直接进行，不使用有机溶剂，易于操作，副产物为水，绿色环保无污染。因此，本发明对反应条件的要求较低、适用范围较广，与已知方法相比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
本发明公开的卤代烃为非过渡金属催化剂，以绿色的醇为烷基化试剂，与羟基吡啶化合物在无溶剂进行高选择脱水N-烷基化反应合成N-烷基吡啶酮化合物的新方法。
一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，由非过渡金属催化剂催化下羟基吡啶类化合物与醇进行选择性脱水N-烷基化反应，非过渡金属催化剂为卤代烃，醇与羟基吡啶类化合物在卤代烃催化下直接进行N-选择性脱水反应得到N-烷基吡啶酮化合物，卤代烃的用量为5～50mol％，反应温度为100～180℃，反应时间为6～60小时，副产物为水，反应式为：
上式中，R1可以是各种官能团取代在2-、3-或4-的苯基或是取代呋喃、取代噻吩、取代吡啶等各类取代杂芳基或是各种碳链长度和支链取代的烷基；
R2为氢或是甲基、乙基等烷基或是取代烷基、卤素原子、烷氧基等从简单到复杂的各种取代基。
作为优选的，所述卤代烃的用量为20-40mol％。
作为优选的，反应温度为120-150℃。
作为优选的，反应时间为12-48小时。
作为优选的，反应时可选择有溶剂或无溶剂条件下进行。
作为优选的，反应时选择无溶剂条件下进行。
作为优选的，反应可在惰性气体保护下或在空气下进行。
作为优选的，反应选择在空气下进行。
通过下述实施方式将有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。
实施例1
2-羟基吡啶和苯甲醇制备1-苄基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和溴化苄(0.0475ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率95％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.35-7.25(m，7H)，6.62(d，J＝9.5Hz，1H)，6.15(dt，J＝6.5，1.0Hz，1H)，5.15(s，2H).13C NMR(125.4MHz，CDCl3)：δ162.7，139.5，137.3，136.4，128.9，128.1，128.0，121.2，106.3，51.9.MS(EI)：m/z(％)186(8)，185(61)，184(40)，92(10)，91(100)，89(7)，79(22)，65(19)，51(4)。
实施例2
2-羟基吡啶和4-氟苯甲醇制备1-(4-氟苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，4-氟苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和4-氟苄溴(0.0498ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率96％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.31-7.28(m，4H)，7.02(t，J＝8.5Hz，2H)，6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，6.17(td，J＝6.5，1.5Hz，1H)，5.11(s，2H).13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ163.4，162.6，161.5，139.6，137.1，132.2(J＝3.3Hz)，129.9(J＝8.8Hz)，121.3，115.7(J＝21.3Hz)，106.4，51.4.MS(EI)：m/z(％)203(17)，202(7)，110(8)，109(100)，108(4)，107(7)，99(6)，89(3)，83(21)，80(5)，79(21)，63(4)，57(5)，51(4)。
实施例3
2-羟基吡啶和4-氯苯甲醇制备1-(4-氯苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，4-氯苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和4-氯苄溴(0.0822g，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率97％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33-7.23(m，6H)，6.59(d，J＝9.0Hz，1H)，6.15(t，J＝6.5Hz，1H)，5.09(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.5，139.6，137.1，135.0，133.9，129.5，129.0，121.3，106.4，51.4.MS(EI)：m/z(％)221(15)，220(12)，219(44)，218(19)，127(34)，125(100)，99(7)，92(8)，89(27)，79(27)，51(4)。
实施例4
2-羟基吡啶和3-氯苯甲醇制备1-(3-氯苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，3-氯苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和3-氯苄溴(0.0524ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率61％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.35-7.31(m，1H)，7.27-7.25(m，4H)，7.20-7.17(m，1H)，6.61(d，J＝9.5Hz，1H)，6.17(td，J＝6.5，1.0Hz，1H)，5.11(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.5，139.6，138.4，137.2，134.7，130.2，128.2，128.0，126.2，121.4，106.4，51.5.MS(EI)：m/z(％)221(4)，220(26)，206(16)，205(100)，177(19)，161(7)，149(5)，145(19)，135(4)，133(6)，121(9)，115(8)，105(14)，91(12)，81(10)，57(42)。
实施例5
2-羟基吡啶和2-氯苯甲醇制备1-(2-氯苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mm0l)，2-氯苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和2-氯苄溴(0.0518ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率93％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39-7.37(m，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.25-7.22(m，3H)，6.61(d，J＝9.5Hz，1H)，6.16(td，J＝6.5，1.5Hz，1H)，5.25(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.7，139.6，137.5，133.8，133.5，130.0，129.6，129.3，127.3，121.2，106.3，49.5.MS(EI)：m/z(％)221(5)，220(27)，206(16)，205(100)，177(20)，161(7)，145(19)，133(6)，121(9)，115(8)，105(14)，91(12)，81(10)，67(7).57(39)，55(8)。
实施例6
2-羟基吡啶和3-溴苯甲醇制备1-(3-溴苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，3-溴苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和3-溴苄溴(0.0641ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率93％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.42(d，J＝8.5，2H)，7.33(t，J＝2.5Hz，1H)，7.28-7.20(m，3H)，6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，6.17(t，J＝6.5Hz，1H)，5.10(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.5，139.6，138.7，137.2，131.2，130.9，130.4，126.7，122.9，121.4，106.5，51.4.MS(EI)：m/z(％)266(7)，265(53)，264(55)，263(53)，262(50)，184(8)，170(63)，169(66)，108(24)，92(30)，90(82)，89(80)，80(17)，79(100)，78(15)，77(13)，63(29)，51(15)。
实施例7
2-羟基吡啶和4-硝基苯甲醇制备1-(4-硝基苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，4-硝基苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和4-硝基苄溴(0.0864g，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到140℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率92％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝8.5，2H)，7.45(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.32(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，6.63(d，J＝9.5Hz，1H)，6.23(td，J＝6.5，1.5Hz，1H)，5.23(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.4，147.6，143.4，140.0，137.2，128.6，124.0，121.6，106.7，51.8.MS(EI)：m/z(％)231(16)，230(100)，229(89)，200(10)，183(25)，154(9)，121(7)，106(36)，90(31)，89(64)，79(59)，78(69)，63(26)，51(13)。
实施例8
2-羟基吡啶和4-甲基苯甲醇制备1-(4-甲基苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，4-甲基苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和4-甲基苄溴(0.0740g，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率94％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.31-7.14(m，6H)，6.60(d，J＝9.0Hz，1H)，6.13(td，J＝6.5，1Hz，1H)，5.10(s，2H)，2.33(s，3H).13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ162.7，139.3，137.8，137.1，133.3，129.5，128.2，121.2，106.2，51.6，21.1.MS(EI)：m/z(％)199(22)，198(8)，106(10)，105(100)，104(6)，103(13)，99(6)，80(7)，79(26)，78(10)，77(20)，65(4)，53(3)。
实施例9
2-羟基吡啶和3-甲基苯甲醇制备1-(3-甲基苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，3-甲基苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和3-甲基苄溴(0.0540ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率97％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.21-7.15(m，2H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，3H)，6.50(d，J＝9.0Hz，1H)，6.03(t，J＝7.0Hz，1H)，4.99(s，1H)，2.22(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.7，139.4，138.6，137.3，136.3，128.83，128.75，128.74，125.2，121.1，106.2，51.8，21.3.MS(EI)：m/z(％)200(8)，199(54)，198(36)，106(11)，105(100)，103(18)，99(10)，80(11)，79(45)，78(11)，77(26)，65(5)，51(7)。
实施例10
2-羟基吡啶和2-甲基苯甲醇制备1-(2-甲基苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，2-甲基苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和2-甲基苄溴(0.0536ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率98％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.35-7.3l(m，lH)，7.25-7.16(m，3H)，7.08(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝9.5Hz，1H)，6.13(td，J＝6.5，1.5Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.27(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.8，139.3，136.8，136.6，133.8，130.8，128.8，128.3，126.5，120.8，106.2，49.6，19.1.MS(EI)：m/z(％)200(5)，199(28)，182(13)，106(7)，105(80)，104(100)，103(22)，99(8)，79(24)，78(18)，77(25)，51(7)。
实施例11
2-羟基吡啶和3-甲氧基苯甲醇制备1-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，3-甲氧基苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和3-甲氧基苄溴(0.0560ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率94％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.20-7.11(m，3H)，6.76-6.70(m，3H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，6.01(t，J＝6.5Hz，1H)，4.99(s，2H)，3.65(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.6，160.0，139.5，138.0，137.4，129.9，121.0，120.3，113.7，113.4，106.2，55.2，51.7.MS(EI)：m/z(％)216(13)，215(87)，214(49)，198(10)，121(100)，108(7)，91(41)，79(23)，65(11)，51(7)。
实施例12
2-羟基吡啶和肉桂醇制备1-肉桂基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，肉桂醇(2.4mmol，1.2equiv.)和肉桂基溴(0.0592ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到120℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率49％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.37-7.23(m，7H)，6.61(dd，J＝10.0，1.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.31(dt，J＝16.0，6.5Hz，1H)，6.18(td，J＝6.5，1.5Hz，1H)，4.72(dd，J＝6.5，1.0Hz，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.5，139.5，137.0，136.0，134.1，128.6，128.1，126.6，123.6，121.1，106.3，50.7.MS(EI)：m/z(％)212(5)，211(24)，120(41)，117(92)，115(100)，96(49)，91(36)，89(13)，78(10)，65(11)，51(8)。
实施例13
2-羟基吡啶和1-丁醇制备1-丁基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，1-丁醇(2.4mmol，1.2equiv.)和1-溴丁烷(0.0860ml，40mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到150℃反应48h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率82％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.34-7.28(m，2H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，6.19-6.16(m，1H)，3.93(t，J＝7.5Hz，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，0.96-0.93(m，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.7，139.3，137.6，121.0，106.0，49.7，31.3，19.9，13.7.MS(EI)：m/z(％)151(67)，150(33)，134(52)，122(36)，109(100)，96(53)，95(80)，81(47)，80(31)，78(50)，67(78)，53(24)。
实施例14
2-羟基吡啶和1-戊醇制备1-戊基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，1-戊醇(2.4mmol，1.2equiv.)和1-溴戊烷(0.0992ml，40mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到150℃反应48h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率88％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33-7.28(m，2H)，6.55(d，J＝9.0Hz，1H)，6.16(t，J＝6.5，Hz，1H)，3.92(t，J＝7.5Hz，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.34-1.31(m，4H)，0.90(t，J＝6.5Hz，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.5，139.2，137.5，120.9，105.8，49.8，28.9，28.7，22.2，13.8.MS(EI)：m/z(％)165(63)，164(30)，148(51)，136(25)，122(30)，109(100)，96(52)，95(82)，81(35)，78(38)，67(54)，53(22)。
实施例15
2-羟基吡啶和1-庚醇制备1-庚基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基吡啶(0.190g，2mmol)，1-庚醇(2.4mmol，1.2equiv.)和1-溴庚烷(0.1257ml，40mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到150℃反应48h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率88％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.32-7.27(m，2H)，6.55(d，J＝9.0Hz，1H)，6.16(td，J＝6.5，1.0Hz，1H)，3.92(t，J＝7.5Hz，2H)，1.77-1.71(m，2H)，133-1.26(m，8H)，0.87(t，J＝6.5Hz，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.5，139.1，137.5，120.9，105.8，49.8，31.6，29.2，28.8，26.5，22.5，14.0.MS(EI)：m/z(％)194(5)，193(42)，192(24)，176(44)，150(15)，136(27)，122(24)，109(100)，95(64)，81(20)，78(22)，67(30)，58(18)。
实施例16
2-羟基-5-氯吡啶和苯甲醇制备1-苄基-5-氯吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基-5-氯吡啶(0.259g，2mmol)，苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和溴化苄(0.0475ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应12h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率90％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39-7.25(m，7H)，6.58(d，J＝9.5Hz，1H)，5.10(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.1，140.4，135.6，134.6，129.1，128.4，128.3，122.0，112.5，52.1.MS(EI)：m/z(％)221(10)，220(8)，219(29)，218(12)，113(5)，92(11)，91(100)，89(6)，65(18)，63(4)，51(5)。
实施例17
2-羟基-5-氯吡啶和4-氟苯甲醇制备1-(4-氟苄基)-5-氯吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基-5-氯吡啶(0.259g，2mmol)，4-氟苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和4-氟苄溴(0.0498ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应12h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率93％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33-7.26(m，4H)，7.05(t，J＝7.5Hz，2H)，6.60(d，J＝10.0Hz，1H)5.06(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ163.7，161.7，161.0，140.5，134.5，131.6(J＝3.3Hz)，130.2，130.1，122.1，116.0(J＝21.5Hz)，112.6，51.6.MS(EI)：m/z(％)239(8)，238(5)，237(24)，236(4)，109(100)，83(14)，73(2)，51(2)。
实施例18
2-羟基-5-氯吡啶和4-甲基苯甲醇制备1-(4-甲基苄基)-5-氯吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基-5-氯吡啶(0.259g，2mmol)，4-甲基苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和4-甲基苄溴(0.0559ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应12h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率91％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.25(td，J＝9.5，3.0Hz，2H)，7.19(dd，J＝20.0，8.5Hz，1H)，6.57(d，J＝9.5Hz，1H)5.05(s，2H)，2.34(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.1，140.3，138.3，134.6，132.6，129.7，128.4，122.0，112.4，52.1，21.2.MS(EI)：m/z(％)235(9)，234(5)，233(26)，106(10)，105(100)，104(4)，103(9)，79(11)，77(12)，51(3)。
实施例19
2-羟基-5-氯吡啶和1-庚醇制备1-庚基-5-氯吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入2-羟基-5-氯吡啶(0.259g，2mmol)，1-庚醇(2.4mmol，1.2equiv.)和1-溴庚烷(0.1257ml，40mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到150℃反应48h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率95％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33(t，J＝3.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝10.0，1.0Hz，1H)，6.52(d，J＝9.5Hz，1H)，3.89(t， J＝7.5Hz，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.34-1.28(m，8H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ160.9，140.0，135.0，121.7，111.9，50.1，31.6，29.2，28.8，26.5，22.5，13.9.MS(EI)：m/z(％)229(13)，228(11)，227(38)，210(50)，192(9)，170(15)，156(20)，143(85)，129(100)，115(15)，101(24)，69(13)，55(24)。
实施例20
4-硝基-2-羟基吡啶和苯甲醇制备1-(4-硝基苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入4-硝基-2-羟基吡啶(0.280g，2mmol)，苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和溴化苄(0.0475ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到150℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率91％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J＝3.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)，7.42-7.34(m，5H)，6.59(d，J＝10.0Hz，1H)，5.18(s，2H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.5，139.0，134.4，133.1，129.4，129.0，128.6，119.8，53.2.MS(EI)：m/z(％)230(25)，213(5)，183(4)，91(100)，89(4)，65(14)，51(4)。
实施例21
3-甲基-2-羟基吡啶和苯甲醇制备3-甲基-1-苄基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入3-甲基-2-羟基吡啶(0.218g，2mmol)，苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和溴化苄(0.0475ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到140℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率87％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33-7.25(m，5H)，7.17-7.15(m，2H)，6.05(t，J＝6.5Hz，1H)，5.13(s，2H)，2.16(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ163.0，136.68，136.66，134.7，130.1，128.8，128.1，127.9，105.8，52.2，17.3.MS(EI)：m/z(％)200(9)，199(65)，198(34)，182(5)，108(20)，93(19)，91(100)，65(19)，51(3)。
实施例22
3-甲基-2-羟基吡啶和1-庚醇制备3-甲基-1-庚基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入3-甲基-2-羟基吡啶(0.218g，2mmol)，1-庚醇(2.4mmol，1.2equiv.)和1-溴庚烷(0.1257ml，40mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到160℃反应48h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率40％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.15(dd，J＝18.5，7.0Hz，2H)，6.07(t，J＝7.0Hz，1H)，3.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.77-1.71(m，2H)，1.33-1.27(m，8H)，0.87(t，J＝6.5Hz，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.9，136.4，134.9，129.9，105.4，50.1，31.6，29.2，28.9，26.6，22.5，17.2，14.0.MS(EI)：m/z(％)207(48)，206(28)，190(45)，178(14)，164(17)，150(25)，136(23)，123(100)，109(94)，92(29)，80(18)，65(7)，55(13)。
实施例23
4-甲基-2-羟基吡啶和苯甲醇制备4-甲基-1-苄基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入4-甲基-2-羟基吡啶(0.218g，2mmol)，苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和溴化苄(0.0475ml，20mol％)，在直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率92％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33-7.25(m，5H)， 7.13(d，J＝7.0Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.98(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，2.15(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.7，151.1，136.7，136.2，128.8，128.0，127.9，119.5，108.8，51.4，21.2.MS(EI)：m/z(％)200(9)，199(67)，198(60)，182(5)，170(3)，122(9)，93(38)，91(100)，65(23)，53(4)。
实施例24
4-甲基-2-羟基吡啶和4-氟苯甲醇制备4-甲基-1-(4-氟苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入4-甲基-2-羟基吡啶(0.218g，2mmol)，4-氟苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和4-氟苄溴(0.0498ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率96％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.29-7.27(m，2H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，7.00(t，J＝9.0Hz，2H)，6.41(s，1H)，6.00(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，2.16(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ163.4，162.6，161.4，151.2，136.0，132.5(J＝3.3Hz)，129.8(J＝8.1Hz)，119.5，115.8，115.6，108.9，50.9，21.2.MS(EI)：m/z(％)218(8)，217(55)，216(24)，109(100)，93(33)，83(16)，63(2)，53(3)。
实施例25
4-甲基-2-羟基吡啶和4-甲基苯甲醇制备4-甲基-1-(4-甲基苄基)吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入4-甲基-2-羟基吡啶(0.218g，2mmol)，4-甲基苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和4-甲基苄溴(0.0559ml，20mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率97％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.15(dd，J＝27.0，8.0Hz，5H)，6.40(s，1H)，5.96(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.7，151.0，137.6，136.1，133.6，129.5，128.2，119.4，108.8，51.1，21.2，21.1.MS(EI)：m/z(％)213(49)，212(23)，105(100)，103(11)，93(21)，79(13)，77(15)，65(4)，53(4)。
实施例26
4-甲基-2-羟基吡啶和1-庚醇制备4-甲基-1-庚基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入4-甲基-2-羟基吡啶(0.218g，2mmol)，1-庚醇(2.4mmol，1.2equiv.)和1-溴庚烷(0.1257ml，40mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到150℃反应48h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率81％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.16(d，J＝7.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.00(d，J＝7.0Hz，1H)，3.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.72(t，J＝6.5Hz，2H)，1.32-1.27(m，8H)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.4，150.6，136.4，119.3，108.2，49.3，31.6，29.3，28.8，26.5，22.4，21.0，13.9.MS(EI)：m/z(％)207(40)，206(27)，190(56)，164(20)，150(36)，137(22)，123(100)，109(63)，92(23)，81(22)，55(14)。
实施例27
5-甲基-2-羟基吡啶和苯甲醇制备5-甲基-1-苄基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入5-甲基-2-羟基吡啶(0.218g，2mmol)，苯甲醇(2.4mmol，1.2equiv.)和溴化苄(0.0475ml，20mol％)，在直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到130℃反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率93％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.35-7.27(m，5H)，7.17(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.57(d，J＝9.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，2.02(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ162.0，142.1136.7，134.6，128.8，128.0，127.9，120.8，115.3，51.7，17.1.MS(EI)：m/z(％)200(8)，199(54)，198(40)，184(4)，122(9)，93(24)，91(100)，65(19)，53(3)，51(3)。
实施例28
5-甲基-2-羟基吡啶和1-庚醇制备5-甲基-1-庚基吡啶-2-酮
管形反应器中依次加入5-甲基-2-羟基吡啶(0.218g，2mmol)，1-庚醇(2.4mmol，1.2equiv.)和1-溴庚烷(0.1257ml，40mol％)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到150℃反应48h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率82％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.16(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.49(d，J＝9.0Hz，1H)，3.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.75-1.70(m，2H)，1.33-1.27(m，8H)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.9，141.8，135.0，120.7，114.8，49.7，31.7，29.4，28.9，26.7，22.6，17.1，14.0.MS(EI)：m/z(％)207(44)，206(14)，190(72)，178(14)，164(17)，150(27)，136(25)，123(100)，109(94)，92(19)，81(26)，55(15)。
上述实施例对本发明的具体描述，只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限定，本领域的技术工程师根据上述发明的内容对本发明作出一些非本质的改进和调整均落入本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，由非过渡金属催化剂催化下羟基吡啶类化合物与醇进行选择性脱水N-烷基化反应，其特征在于：非过渡金属催化剂为卤代烃，醇与羟基吡啶类化合物在卤代烃催化下直接进行N-选择性脱水反应得到N-烷基吡啶酮化合物，卤代烃的用量为5～50mol％，反应温度为100～180℃，反应时间为6～60小时，副产物为水，反应式为：
上式中，R1可以是各种官能团取代在2-、3-或4-的苯基或是取代呋喃、取代噻吩、取代吡啶等各类取代杂芳基或是各种碳链长度和支链取代的烷基；
R2为氢或是甲基、乙基等烷基或是取代烷基、卤素原子、烷氧基等从简单到复杂的各种取代基。
2.根据权利要求1所述的一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，其特征在于：所述卤代烃的用量为20-40mol％。
3.根据权利要求3所述的一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，其特征在于：反应温度为120-150℃。
4.根据权利要求4所述的一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，其特征在于：反应时间为12-48小时。
5.根据权利要求1所述的一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，其特征在于：反应时可选择有溶剂或无溶剂条件下进行。
6.根据权利要求5所述的一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，其特征在于：反应时选择无溶剂条件下进行。
7.根据权利要求1所述的一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，其特征在于：反应可在惰性气体保护下或在空气下进行。
8.根据权利要求7所述的一种制备N-烷基吡啶酮的绿色合成方法，其特征在于：反应选择在空气下进行。
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Address after: 325000 Zhejiang Economic Development Zone, Ouhai, South East Road, No. 38, Wenzhou National University Science Park Incubator Applicant after: Wenzhou University Address before: 325000 Zhejiang province Chashan Wenzhou Higher Education Park Applicant before: Wenzhou University |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20170412 |