CN104529812A - 一种盐酸丙胺卡因的制备方法 - Google Patents
一种盐酸丙胺卡因的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及麻醉剂的合成工艺，具体涉及一种盐酸丙胺卡因的制备方法。该方法包括如下步骤：（a）邻甲苯胺加入到二氯甲烷中，室温滴加α-氯丙酰氯，在15-25℃反应2-3h；得到的反应液先进行酸溶液洗涤，再进行碱溶液洗涤，往有机层加入水，析出固体，过滤得到盐酸丙胺卡因中间体；（b）将步骤（a）得到的盐酸丙胺卡因中间体，加到正丙胺中，加热回流5-7h，待反应结束后，加入浓盐酸调pH=1-2，析出白色固体，所得的白色固体用95%乙醇进行精制，即得盐酸丙胺卡因。本发明将原传统方法中的对环境不友好且有低毒性的丙酮溶剂改换为基本无毒环保的常用溶剂二氯甲烷，在不影响收率的前提下，为盐酸丙胺卡因绿色环保的工业化大生产提供了可能。
Description
技术领域
本发明涉及麻醉剂的合成工艺， 具体涉及一种盐酸丙胺卡因的制备方法。
背景技术
盐酸丙胺卡因，分子式：C13H21CLN2O，分子量：256.77。
盐酸丙胺卡因为丙胺卡因的盐酸盐，能够提高其在水中的溶解性以及固体的稳定性。
传统的盐酸丙胺卡因制备方法中使用苯或甲苯作为溶剂，以碳酸钠和碳酸钾作为催化剂、或以吡啶作为溶剂或催化剂合成，由于操作步骤中用到了苯类毒性较大溶剂及吡啶类强刺激性的物质，不利于大规模工业化生产，使用碳酸钠和碳酸钾催化效率不高。且由于合成工艺未达到最优，致使收率进一步降低。
中国专利CN102070484 A公开了一种盐酸丙胺卡因的合成方法，其包含如下：将300g邻甲苯胺，580g的碳酸钾加入2000ml的三口瓶（加装泠凝管）中，向三口瓶中加入丙酮2000ml。冰水浴下缓慢滴加α-氯代丙酰氯340ml，3h滴加完毕，控制瓶内温度不超过30℃。滴加完毕撤去冰水浴，室温反应2h，TLC检测，展开体系（二氯甲烷：石油醚=1:3加入2滴冰醋酸）。检测到原料点消失后，滴加正丙胺460ml，升温70℃，回流反应20h。TLC检测反应进行完全展开体系 ：(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3) ，将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩产物水洗 3 次，分液，有机层蒸干，加入乙酸乙酯，滴加浓盐酸调节PH＝1析出大量固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤数次，抽干，固体70℃真空干燥，得到盐酸丙胺卡因约 648.6 克，收率为 90.2％。测定其熔点在 167.4-168.7℃；HPLC 测得含量为 99.90％。
该路线的主要缺陷如下：
（1）制备盐酸丙胺卡因过程中，碳酸钾作为反应中的催化剂，不参与反应，碳酸钾本身不溶于丙酮，在反应液的后期处理中，需要大量的水溶解并除去碳酸钾，增加了废液的生成，污染环境；
（2）制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，使用丙酮为反应溶剂，长期使用丙酮对身体危害比较大，长期接触该品出现眩晕、灼烧感、咽炎、支气管炎、乏力、易激动等；皮肤长期反复接触可致皮炎。
（3）制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，使用丙酮为反应溶剂，该溶剂易燃，存在一定的安全隐患
（4）制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，回流反应 20h，回流时间比较长，同时有副产物生成，降低产品的收率。
（5）制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，反应液完全反应后，需要浓缩反应中的丙酮溶剂，同样增加了能耗。
（6）制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，往反应液浓缩完毕后，需要进行水洗3次， 产生大量的废水，带来比较大的环保压力。
（7）制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，需要加入乙酸乙酯进行提取产品，增加了产品的成本。
总之，制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，操作比较繁琐，不利于工业化大生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种盐酸丙胺卡因的制备方法。本发明将原传统方法中的对环境不友好且有低毒性及易制毒的溶剂丙酮改换为环保的常用溶剂二氯甲烷，在不影响收率的前提下，为盐酸丙胺卡因绿色环保的工业化大生产提供了可能。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种盐酸丙胺卡因的制备方法，包括如下步骤：
（a）邻甲苯胺加入到二氯甲烷中，室温滴加α-氯丙酰氯，在15-25℃反应2-3h；得到的反应液先进行酸溶液洗涤，再进行碱溶液洗涤，往有机层加入水，析出固体，过滤得到盐酸丙胺卡因中间体；
（b）将步骤（a）得到的盐酸丙胺卡因中间体，加到正丙胺中，加热回流5-7h，待反应结束后，加入浓盐酸调pH=1-2，析出白色固体，所得的白色固体用95%乙醇进行精制，即得盐酸丙胺卡因。
上述盐酸丙胺卡因的制备方法中，所述步骤（a）中二氯甲烷与的邻甲苯胺重量比为5-8：1。
上述盐酸丙胺卡因的制备方法中，所述步骤（a）中α-氯丙酰氯与邻甲苯胺的重量比为1.1-1.5：1，α-氯丙酰氯的滴加速度为每分钟6-10ml。
上述盐酸丙胺卡因的制备方法中，所述步骤（a）中酸溶液为盐酸溶液，重量百分比浓度为2-6%。
上述盐酸丙胺卡因的制备方法中，所述步骤（a）中碱溶液为碳酸钠溶液，其重量百分比浓度为3-6%。
上述盐酸丙胺卡因的制备方法中，所述步骤（a）中水与邻甲苯胺的重量比为1.5-2.5：1。
上述盐酸丙胺卡因的制备方法中，所述步骤（a）中正丙胺与邻甲苯胺的重量比为0.2-0.4：1。
上述盐酸丙胺卡因的制备方法中，所述步骤（b）中精制溶剂为无水乙醇或者95%乙醇中的一种，精制溶剂与邻甲苯胺的重量比为1.5-3.5：1。
上述的盐酸丙胺卡因的制备方法，详细步骤为：
(a) 在600g二氯甲烷中加入107g邻甲苯胺，在1000ml的反应烧瓶中室温搅拌，转速为每分钟80转，在室温的条件下滴加128.5gα-氯丙酰氯，滴加速度每分钟为4.5g，滴加时间为30min，滴毕α-氯丙酰氯后，反应液在20℃保温反应2.5h，保温完毕后，反应液用3%的盐酸洗涤，上层弃去，有机层保留，有机层再用5%碳酸钠水溶液洗涤，上层弃去，有机层加入220g水，搅拌析出类白色固体，过滤，烘干，得到盐酸丙胺卡因中间体176g；
(b) 在100g正丙胺溶液中加入100g盐酸丙胺卡因中间体，加热回流6h，待反应结束后，加入浓盐酸调pH=1-2，析出白色固体，过滤，滤液弃去，所得盐酸丙胺卡因粗品用160g95%乙醇精制，滤液弃去，得到的滤饼烘干，即得盐酸丙胺卡因123.5g。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，α-氯丙酰氯滴加到反应液中，直接和邻甲苯胺反应，不需要加入碳酸钾进行催化反应，降低了产品生产成本。
（2）本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，反应完全后，反应液直接用2-6%盐酸洗涤，除去反应液中副产物，得到高纯度的盐酸丙胺卡因中间体。
（3）本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，反应完全后，反应液直接用3-6%碳酸钠水溶液洗涤，除去反应液中副产物，得到高纯度的盐酸丙胺卡因中间体。
（4）本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，水加入有机层中，析出高纯度的盐酸丙胺卡因中间体，操作简单，成本低，适合工业化生产。
（5）本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，用正丙胺为溶剂，同时又是反应原料，减少其 它溶剂的加入，减少后期处理所带来的一系列繁琐操作。
（6）本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，回流时间短，原料完全反应，缩短了反应时间降低了能耗。
（7）本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，用95%乙醇精制产品，为后期制备盐酸丙胺卡因药物提供了安全保障。
（8）本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，操作简单，成本低，适合工业化生产。
（9）本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，原料转化率高，制备出的盐酸丙胺卡因纯度高，收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
(a) 在600g二氯甲烷中加入107g邻甲苯胺，在1000ml的反应烧瓶中室温搅拌，转速为每分钟80转，在室温的条件下滴加139gα-氯丙酰氯，滴加速度每分钟为4.5g，滴加时间为30min，滴毕α-氯丙酰氯后，反应液在20℃保温反应2.5h，保温完毕后，反应液用4%盐酸洗涤，上层弃去，有机层保留，有机层再用3.5%碳酸钠水溶液洗涤，上层弃去，有机层加入240水，搅拌析出类白色固体，过滤，烘干得到盐酸丙胺卡因中间体181g，收率93.0%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其盐酸丙胺卡因中间体纯度98.63%。
(b) 在100g正丙胺溶液中加入100g盐酸丙胺卡因中间体，加热回流6h，待反应结束后，加入浓盐酸调pH=1-2，析出白色固体，过滤，滤液弃去，所得盐酸丙胺卡因粗品用230g95%乙醇精制，滤液弃去，得到的滤饼烘干，即得盐酸丙胺卡因121.9g。收率93.82%，测定其熔点168.5.0-169.6℃；按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其盐酸丙胺卡因纯度99.94%。
实施例2
(a) 在800g二氯甲烷中加入107g邻甲苯胺，在1000ml的反应烧瓶中室温搅拌，转速为每分钟80转，在室温的条件下滴加128.5gα-氯丙酰氯，滴加速度每分钟为4.5g，滴加时间为30min，滴毕α-氯丙酰氯后，反应液在22℃保温反应2h，保温完毕后，反应液用3%盐酸洗涤，上层弃去，有机层保留，有机层再用5%的碳酸钠水溶液洗涤，上层弃去，有机层加入220g水，搅拌析出类白色固体，过滤，烘干，得到盐酸丙胺卡因中间体176g，收率：89.06%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其盐酸丙胺卡因中间体纯度98.72%。
(b) 在100g正丙胺溶液中加入100g盐酸丙胺卡因中间体，加热回流7h，待反应结束后，加入浓盐酸调pH=1-2，析出白色固体，过滤，滤液弃去，所得盐酸丙胺卡因粗品用160g95%乙醇精制，滤液弃去，得到的滤饼烘干，即得盐酸丙胺卡因123.5g。收率 95.05%，测定其熔点在167.5-168.6℃；按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其盐酸丙胺卡因纯度99.99%。
实施例3
(a) 在750g二氯甲烷中加入107g邻甲苯胺，在1000ml的反应烧瓶中室温搅拌，转速为每分钟80转，在室温的条件下滴加142gα-氯丙酰氯，滴加速度每分钟为4.5g，滴加时间为30min，滴毕α-氯丙酰氯后，反应液在18℃保温反应3h，保温完毕后，反应液用5.5%盐酸洗涤，上层弃去，有机层保留，有机层再用4%碳酸钠水溶液洗涤，上层弃去，有机层加入160水，搅拌析出类白色固体，过滤，烘干，得到盐酸丙胺卡因中间体179.2g，收率：90.67%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其盐酸丙胺卡因中间体纯度98.90%。
(b) 在100g正丙胺溶液中加入100g盐酸丙胺卡因中间体，加热回流6.5h，待反应结束后，加入浓盐酸调pH=1-2，析出白色固体，过滤，滤液弃去，所得盐酸丙胺卡因粗品用 260g 95%乙醇精制，滤液弃去，得到的滤饼烘干，即得盐酸丙胺卡因120.9g。收率 93.05%，测定其熔点在 168.0-169.2℃；按 照高效液相色谱法（HPLC)测定，其盐酸丙胺卡因纯度99.96%。
对比实例1
（a)将300g邻甲苯胺，390g 的K2CO3加入2000ml的三口瓶 ( 加装冷凝管 )中， 向三口瓶中加入丙酮 1500ml，0℃冰水浴下缓慢滴加α-氯代丙酰氯 340ml，控制瓶内温度不超过30℃，3h滴加完成。滴加完毕撤去冰水浴，室温反应2h，TLC检测，展开体系 ：( 二氯甲烷∶石油醚＝1∶3，加入2滴冰醋酸 )检测到原料点消失后处理，将反应物倒入大烧杯中加入水2000ml析出固体，过滤后4次水洗，每次用100ml水洗涤，抽干，固体60℃鼓风干燥，得中间体490克，收率为88.4％。测定其熔点在 110.5-111.5℃。
(b)称取丙胺卡因中间体120g，80g的K2CO3，丙酮400ml，将丙胺卡因中间体、碳酸钾加入到三口瓶中，然后滴加丙酮，再滴加正丙胺100ml，升温至70℃，回流反应14h，TLC监测反应进行完全。展开体系( 乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)反应液过滤，滤液减压旋干后水洗，利用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠除水，冷冻有机层并加入晶种析晶，抽滤得晶体室温25℃真空干燥，得到丙胺卡因约129克，收率为 97.0％。测定其熔点在 37.0-38.0℃。HPLC 测得含量为99.92％。
(c) 100g 丙胺卡因溶于500ml乙酸乙酯中，滴加浓盐酸调节PH ＝1，有大量固体析出，过滤滤饼用丙酮洗涤数次，抽干，固体70℃真空干燥，得到盐酸丙胺卡因约96克，收率为96.0％。测定其熔点在 167-168.0℃。HPLC测得含量为 99.96％。
对比实例2
将300g邻甲苯胺，580g的碳酸钾加入2000ml的三口瓶（加装泠凝管）中，向三口瓶中加入丙酮2000ml。冰水浴下缓慢滴加α-氯代丙酰氯340ml，3h滴加完毕，控制瓶内温度不超过30℃。滴加完毕撤去冰水浴，室温反应2h，TLC检测，展开体系（二氯甲烷：石油醚=1:3加入2滴冰醋酸）。检测到原料点消失后，滴加正丙胺460ml，升温70℃，回流反应20h。TLC检测反应进行完全。展开体系 (乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩产物水洗 3 次，分液，有机层蒸干，加入乙酸乙酯，滴加浓盐酸调节PH＝1，有大量固体析出，过滤滤饼用丙酮洗涤数次，抽干，固体70℃真空干燥，得到盐酸丙胺卡因约 648.6 克，收率为 90.2％。测定其熔点167.4-168.7℃；HPLC测得含量为99.90％。
表1：本发明各实施例及对比例得到的盐酸丙胺卡因中间体产品的收率和纯度检测结果
可见，本发明的制备方法与对比实例1、2、3相比，其盐酸丙胺卡因中间体收率高出至少2%以上。
表2：本发明各实施例及对比例得到的盐酸丙胺卡因产品的收率和纯度及熔点的检测结果
可见，本发明的制备方法与对比实例1、2现有技术相比，其收率高出至少3%以上。
Claims (9)
1.一种盐酸丙胺卡因的制备方法，包括如下步骤：
（a）邻甲苯胺加入到二氯甲烷中，室温滴加α-氯丙酰氯，在15-25℃反应2-3h；得到的反应液先进行酸溶液洗涤，再进行碱溶液洗涤，往有机层加入水，析出固体，过滤得到盐酸丙胺卡因中间体；
（b）将步骤（a）得到的盐酸丙胺卡因中间体，加到正丙胺中，加热回流5-7h，待反应结束后，加入浓盐酸调pH=1-2，析出白色固体，所得的白色固体用95%乙醇进行精制，即得盐酸丙胺卡因。
2.根据权利要求1所述盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中二氯甲烷与的邻甲苯胺重量比为5-8：1。
3.根据权利要求1所述盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中α-氯丙酰氯与邻甲苯胺的重量比为1.1-1.5：1，α-氯丙酰氯的滴加速度为每分钟6-10ml。
4.根据权利要求1所述盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中酸溶液为盐酸溶液，重量百分比浓度为2-6%。
5.根据权利要求1所述盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中碱溶液为碳酸钠溶液，其重量百分比浓度为3-6%。
6.根据权利要求1所述盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中水与邻甲苯胺的重量比为1.5-2.5：1。
7.根据权利要求1所述盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中正丙胺与邻甲苯胺的重量比为0.2-0.4：1。
8.根据权利要求1所述盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中精制溶剂为无水乙醇或者95%乙醇中的一种，精制溶剂与邻甲苯胺的重量比为1.5-3.5：1。
9.根据权利要求1所述的盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，详细步骤为：
(a) 在600g二氯甲烷中加入107g邻甲苯胺，在1000ml的反应烧瓶中室温搅拌，转速为每分钟80转，在室温的条件下滴加128.5gα-氯丙酰氯，滴加速度每分钟为4.5g，滴加时间为30min，滴毕α-氯丙酰氯后，反应液在20℃保温反应2.5h，保温完毕后，反应液用3%稀盐酸洗涤，上层弃去，有机层保留，有机层再用5%碳酸钠水溶液洗涤，上层弃去，有机层加入220g水，搅拌析出类白色固体，过滤，烘干，得到盐酸丙胺卡因中间体176g；
(b) 在100g正丙胺溶液中加入100g盐酸丙胺卡因中间体，加热回流6h，待反应结束后，加入浓盐酸调pH=1-2，析出白色固体，过滤，滤液弃去，所得盐酸丙胺卡因粗品用160g95%乙醇精制，滤液弃去，得到的滤饼烘干，即得盐酸丙胺卡因123.5g。
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Denomination of invention: A preparation method of procaine hydrochloride Effective date of registration: 20220616 Granted publication date: 20160504 Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980007784 |
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Date of cancellation: 20230726 Granted publication date: 20160504 Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2022980007784 |