CN104524605A - 亲水型滤芯过滤器在线灭菌系统 - Google Patents

Abstract

一种亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统，包括内装亲水型滤芯的过滤器、制剂管路和蒸汽管路，过滤器位于制剂管路和蒸汽管路上，蒸汽管路的进口端连接在制剂管路的过滤器前面，有蒸汽专用灭菌管道连接在过滤器的进液口和出液口，蒸汽专用灭菌管道的前端设置有进入阀，后端设置有出口阀，蒸汽管路的冷凝水出水管上设有排水总阀。本发明通过在过滤器进液口和出液口连接蒸汽专用灭菌管道，使滤膜两面的压力相同，可快速灭菌，灭菌效率高，节省时间，结构简单，控制方便，成本低廉。

Description

亲水型滤芯过滤器在线灭菌系统

技术领域

本发明主要涉及一种适用于生物制药行业的无菌制剂生产过程中的亲水型滤芯滤器的在线灭菌管路系统。

背景技术

目前,对于无菌制剂生产过程中的亲水型滤芯(多为除菌型)滤器被广泛应用，尤其是非最终灭菌产品，如血液制品等生物制品，在线除菌过滤是必须的满足GMP生产工艺程序。GMP规定设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。可见在线灭菌是保证药品安全生产、差错和减少污染的一个重要环节；亲水型过滤器必须在进行下一批次生产前进行灭菌，因此出于方便、卫生和降低污染风险的考虑，一般需要针对亲水型过滤器设置在线灭菌管路系统。针对亲水型滤芯的多孔、滤纸弯曲的复杂结构特征，其灭菌方式一般采用纯蒸汽直接经过阀门、管道连接滤器进口、滤芯、出口接排冷凝水阀门排出冷空气和冷凝水，再持续通入纯蒸汽，直到最冷点温度达到121℃,并持续一段时间后，灭菌完成。

现有技术中亲水型滤芯滤器的在线灭菌管路系统，其灭菌过程为：打开纯蒸汽进汽阀门，纯蒸汽直接经过阀门管道连接滤器进口、经滤芯、出口接排冷凝水阀门排出冷空气和冷凝水，再持续通入纯蒸汽，在滤器的顶端和出液口安装压力表(压力保持在2bar左右，顶端压力-出液口压力＜0.5bar)，排冷凝水阀门前安装温度传感器，调节进气阀、滤器的针型阀和排冷凝水阀门对滤芯加热至最冷点即排冷凝水阀门前安装的温度传感器的温度≥121℃,持续30分钟，灭菌结束，关闭相关阀门。

现有技术存在以下缺陷：在管路系统升温初期，蒸汽为水汽混合物，很难穿过亲水型滤芯，不但升温缓慢，而且亲水型滤芯滤器的前后端的压差会很大，当压差＞0.5bar时滤芯的滤膜将被破坏。为防止滤芯滤膜的破坏，需在过滤器的前后端安装有压力表，用来监控过滤器的前后端的压差。所以操作比较复杂、可靠性低，耗时长，潜在差错和污染风险高。

如血液制品等生物制品采用这种有缺陷的在线灭菌系统灭菌的滤芯过滤，一旦发生差错和被污染事件，产品不能被放行，损失十分巨大。

开发一种能确保降低亲水型滤芯滤器的前后端的压差的在线灭菌系统十分必要，尤其可以解决满足保证非最终灭菌产品，如血液制品等生物制品的在线除菌过滤这一必须的GMP生产工艺。达到在线灭菌操作简单、预防在线灭菌过程滤芯损坏、提高灭菌可靠性，缩短操作时长，降低潜在差错和污染风险水平。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于：针对现有技术存在的不足，提供一种成本低廉、控制方便、灭菌效率高、使用寿命长的亲水型滤芯过滤器的在线灭菌管路系统。

为解决上述问题，本发明采用以下技术方案：

一种亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统，包括内装亲水型滤芯的过滤器、制剂管路和蒸汽管路，过滤器位于制剂管路和蒸汽管路上，蒸汽管路的进口端连接在制剂管路的过滤器前面，有蒸汽专用灭菌管道连接在过滤器的进液口和出液口，蒸汽专用灭菌管道的前端设置有进入阀，后端设置有出口阀，蒸汽管路的冷凝水出水管上设有排水总阀。

进一步的，所述过滤器的壳体的上、下部设置有用于排水排气的针型阀。

进一步的，所述过滤器壳体上、下部的针型阀的冷凝水排水管道与蒸汽管路的冷凝水出水管相连。

进一步的，所述排水总阀上游设有疏水器，有疏水器旁路阀与疏水器并联。

进一步的，所述疏水器前端设置有温度传感器。

进一步的，所述在线灭菌系统连接有干燥降温管路，干燥降温管路入口端与制剂管路的入口端相连接。

进一步的，所述过滤器进液端设有进液压力传感器，出液端设有出液压力传感器。

进一步的，亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统的使用方法为：

第一步，关闭所有阀门；

第二步，依次打开排水总阀、疏水器旁路阀、出口阀、过滤器出口阀、进入阀、下部针型阀、上部针型阀、过滤器进入阀、蒸汽进汽阀；

第三步，温度传感器温度达到100℃以上后，关闭疏水器旁路阀；

第四步，通过蒸汽进汽阀控制系统内压力，当压力传感器读数>1.5bar时，关闭蒸汽进汽阀；当压力传感器读数<1.3bar时，打开蒸汽进汽阀；

第五步，在温度传感器读数>121℃的状态下，保持30min；

第六步，关闭蒸汽进汽阀，打开疏水器旁路阀；

第七步，当压力传感器压力降至0bar，关闭排水总阀。

进一步的，亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统的使用方法，灭菌结束后还有干燥降温阶段，干燥降温阶段为：

一、打开阀门空气入口阀；

二、打开排水总阀，无菌空气流经系统，使其干燥降温，使温度传感器温度<30℃；

三、关闭上部针型阀、下部针型阀，排水总阀；

四、待压力传感器压力至1bar，关闭空气入口阀，系统保压；

五、关闭所有阀门。

本发明通过在过滤器进液口和出液口连接蒸汽专用灭菌管道，使滤膜两面的压力相同，可快速灭菌，灭菌效率高，节省时间，结构简单，控制方便，成本低廉。

附图说明

图1为本发明结构示意图。

图中：1-滤芯，2-过滤器，3-进液压力传感器，4-出液压力传感器，5-上部针型阀，6-下部针型阀，7-蒸汽进汽阀，8-制剂入口阀，9-空气入口阀，10-过滤器进入阀，11-进入阀，12-出口阀，13-过滤器出口阀，14-制剂出口阀，15-疏水器旁路阀，16-排水总阀，17-温度传感器，18-疏水器，19-制剂管路，20-蒸汽管路，21-空气管路，22-蒸汽灭菌专用管道，23-针型阀冷凝水排水管道。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步详细说明。

如图1所示，本发明亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统，包括内装亲水型滤芯1的过滤器2、制剂管路19和蒸汽管路20，过滤器2位于制剂管路19和蒸汽管路20上，蒸汽管路20的进口端连接在制剂管路19的过滤器前面，有蒸汽专用灭菌管道22连接在过滤器2的进液口和出液口，蒸汽专用灭菌管道22的前端设置有进入阀11，后端设置有出口阀12，蒸汽管路20的冷凝水出水管上设有排水总阀16。

进一步的，所述过滤器2的壳体的上、下部设置有用于排水排气的针型阀5、6。

进一步的，所述过滤器2壳体上、下部的针型阀5、6的冷凝水排水管道23与蒸汽管路20的冷凝水出水管相连。

进一步的，所述排水总阀16上游设有疏水器18，有疏水器旁路阀15与疏水器18并联。

进一步的，所述疏水器的前端设置有温度传感器17。

进一步的，所述在线灭菌系统连接有干燥降温管路21，干燥降温管路21入口端与制剂管路19的入口端相连接。当高温蒸汽灭菌结束后，通以无菌空气，可实现快速降温，大大缩短降温时间，可很快投入生产，提高设备利用率，提高经济效益。

进一步的，所述过滤器2进液端设有进液压力传感器3，出液端设有出液压力传感器4。

制剂过滤时，需过滤的制剂经制剂入口阀8、过滤器进入阀10进入过滤器2，经滤芯1过滤后，由过滤器出口阀13、制剂出口阀14排出。在制剂过滤期间，需打开制剂入口阀8、过滤器进入阀10、过滤器出口阀13和制剂出口阀14，关闭其他阀门，完成制剂经过滤器过滤的全过程。

在线灭菌时，关闭制剂管路19上的制剂入口阀8和制剂出口阀14，即关闭制剂管路。打开蒸汽灭菌专用管道进入阀11和出口阀12，保持过滤器进入阀10和出口阀13打开，然后打开蒸汽管路20的蒸汽进气阀7，即可使蒸汽同时从过滤器进入阀10和过滤器出口阀13同时进入滤器2，这样就不会在亲水型滤芯1的进出两面形成压差，防止了滤芯1的滤膜因压差过大而被破坏，从而延长其使用寿命；其结构简单、控制方便、节省时间、灭菌效率高。

亲水型滤芯1的过滤器2进液端的壳体上、下部设有针型阀5、6，针型阀5、6的冷凝水排水管道23连接出水管，使亲水型滤芯1过滤器2的进液端和出液端能够同时排出灭菌过程中产生的冷凝水。

排水总阀16的前面设有一疏水器18，疏水器18与疏水器旁路阀15并联。灭菌时，当冷凝水温度大于100℃时疏水器旁路阀15关闭，比蒸汽比重大的冷凝水、冷空气和部分蒸汽经过疏水器18由冷凝水总阀16排出，而剩余的大部分是纯蒸汽被疏水器18截住，避免蒸汽流失，使亲水型滤器滤芯灭菌管路内的压力不受影响，因此在线灭菌期间无需调节排水阀门，能够自动化开关，降低成本，节省时间、提高灭菌效率。

如图1所示，本发明还包括用于监控管路系统最冷点温度的温度传感器17、用于监控滤器2进液压力的压力传感器3、出液的压力传感器4和用于对灭菌时间进行计时的计时器，计时器、温度传感器17、进液压力传感器3和出液压力传感器4通过控制器与管路系统上的各阀门信号连接，控制器与上位机相连。整个管路系统可实现自动化控制，灭菌效率高。

进一步的，本发明的在线灭菌流程分为以下两个阶段。

第一阶段：在线灭菌

依次打开冷凝水总阀16、疏水器旁路阀15、蒸汽灭菌专用管道22出口阀12、过滤器出口阀13、蒸汽灭菌专用管道22进入阀11、滤器滤芯进入阀10、过滤器上部针型阀5、过滤器下部针型阀6及蒸汽进汽阀7，对滤芯1滤器2及整个管路系统进行排冷空气升温，蒸汽进入整个灭菌管路系统遇冷后产生大量冷凝水并从滤器上部针型阀5、滤器下部针型阀6、滤芯滤器出口阀13、疏水器旁路阀15经排水总阀16排出，待最冷点温度传感器17的温度升至100℃时关闭疏水器旁路阀15，此时蒸汽被疏水器18隔离，而冷凝水则被排出；当进液压力传感器3和出液压力传感器4的压力高于1.5bar时，关闭蒸汽进汽阀7，低于1.3bar时打开蒸汽进汽阀7，使灭菌系统内的压力保持在1.3-1.5bar(1.1bar时饱和蒸汽的温度为121℃)，如此往复开关蒸汽进汽阀7，当温度传感器17检测到最冷点的温度大于等于121℃并持续30分钟后(灭菌持续时间由计时器计时)，在线灭菌结束。关闭蒸汽进气阀7，打开疏水器旁路阀15，排出灭菌管路内的蒸汽(进液压力传感器3和出液压力传感器4的压力为0bar时)，关闭排水总阀16，进入下一阶段。

第二阶段：干燥降温

干燥降温是依据有一定压力的流动无菌空气进入带有一定温度的灭菌系统可以带走灭菌系统内的残余蒸汽和水分，使系统保持干燥并降温而不会产生负压(灭菌后的系统最好的保持状态是正压状态)的一个过程。具体过程是：打开无菌空气入口阀9，无菌空气进入灭菌管道系统，打开冷凝水总阀16，无菌空气流经灭菌管道系统，使其干燥降温，待温度传感器17温度小于30℃时关闭滤器上部针型阀5、滤器下部针型阀6及排水总阀16，待进液压力传感器3和出液压力传感器4的压力为1bar时，关闭无菌空气入口阀9，系统保压，干燥降温结束，关闭所有阀门。系统可快速干燥、降温，投入再次生产，减少辅助时间，提高经济效益。

实施例1

在线灭菌效果:按以上方式实施验证6次(批号20140114、20140115、20140116、20141031-1、20141031-2、20141103)，现有在线灭菌滤芯内外压差为0.5bar，以上方式实施为0bar；生物挑战试验使用3M压力蒸汽灭菌生物培养指示剂均合格。生物挑战试验与现有方式在线灭菌对比，以本发明方式实施在线灭菌滤芯合格率为100％，灭菌有效性没有差异。

实施例2

在线灭菌效果:按以上方式实施验证6次(批号20140114、20140115、20140116、20141031-1、20141031-2、20141103)，滤芯气泡点试验均合格。与现有方式在线灭菌对比，现有在线灭菌滤芯内外压差为0.5bar，现有在线灭菌滤芯合格率(即灭菌后滤芯气泡点合格率)约为70-80％，以本发明方式实施在线灭菌滤芯内外压差为0bar；在线灭菌滤芯合格率为100％。显著优于现有在线灭菌系统。

通过上述实施例可以看出，本发明可有效地消除在线灭菌时滤芯的内外压差，延长滤芯使用寿命，产品质量更有保证。

显然，以上实施方式仅仅是对本发明所作的举例，而并非对本发明实施方式的限定。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (9)

1.亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统，其特征在于：包括内装亲水型滤芯(1)的过滤器(2)、制剂管路(19)和蒸汽管路(20)，过滤器(2)位于制剂管路(19)和蒸汽管路(20)上，蒸汽管路(20)的进口端连接在制剂管路(19)的过滤器(2)前面，有蒸汽专用灭菌管道(22)连接在过滤器(2)的进液口和出液口，蒸汽专用灭菌管道(22)的前端设置有进入阀(11)，后端设置有出口阀(12)，蒸汽管路(20)的冷凝水出水管上设有排水总阀(16)。

2.根据权利要求1所述的亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统，其特征在于：所述过滤器(2)的壳体的上、下部设置有用于排水排气的针型阀(5、6)。

3.根据权利要求2所述的亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统，其特征在于：所述过滤器(2)壳体上、下部的针型阀(5、6)的冷凝水排水管道(23)与蒸汽管路(20)的冷凝水出水管相连。

4.根据权利要求1所述的亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统，其特征在于：所述排水总阀(16)上游设有疏水器(18)，有疏水器旁路阀(15)与疏水器(18)并联。

5.根据权利要求4所述的亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统，其特征在于：所述疏水器的前端设置有温度传感器(17)。

6.根据权利要求1所述的亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统，其特征在于：所述在线灭菌系统连接有干燥降温管路(21)，干燥降温管路(21)入口端与制剂管路(19)的入口端相连接。

7.根据权利要求1所述的亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统，其特征在于：所述过滤器(2)进液端设有进液压力传感器(3)，出液端设有出液压力传感器(4)。

8.根据权利要求1所述亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统的使用方法，其特征在于：

第一步，关闭所有阀门；

第二步，依次打开排水总阀(16)、疏水器旁路阀(15)、出口阀(12)、过滤器出口阀(13)、进入阀(11)、下部针型阀(6)、上部针型阀(5)、过滤器进入阀(10)、蒸汽进汽阀(7)；

第三步，温度传感器温度达到100℃以上后，关闭疏水器旁路阀(15)；

第四步，通过蒸汽进汽阀控制系统内压力，当压力传感器读数>1.5bar时，关闭蒸汽进汽阀(7)；当压力传感器读数<1.3bar时，打开蒸汽进汽阀(7)；

第五步，在温度传感器读数>121℃的状态下，保持30min；

第六步，关闭蒸汽进汽阀(7)，打开疏水器旁路阀(15)；

第七步，当压力传感器压力降至0bar，关闭排水总阀(16)。

9.根据权利要求8所述亲水型滤芯过滤器的在线灭菌系统的使用方法，其特征在于：灭菌结束后还有干燥降温阶段，干燥降温阶段为：

1)打开阀门空气入口阀(9)；

2)打开排水总阀(16)，无菌空气流经系统，使其干燥降温，使温度传感器温度<30℃；

3)关闭上部针型阀(5)、下部针型阀(6)，排水总阀；

4)待压力传感器压力至1bar，关闭空气入口阀(9)，系统保压；

5)关闭所有阀门。