CN104524568A - 一种治疗肥胖症的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

一种治疗肥胖症的药物组合物及其应用，本发明涉及免疫球蛋白G及其与可模拟限食的药物联合使用在治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。本发明通过限食条件下的免疫球蛋白G减少体重和脂肪实验，证明了免疫球蛋白G能促进正常小鼠和高脂诱导肥胖小鼠的体重及脂肪含量的降低；通过可模拟限食的药物与免疫球蛋白G合用减少体重和脂肪的实验，证明了免疫球蛋白G与可模拟限食的药物合用促进小鼠体重及脂肪含量的降低。本发明不仅为免疫球蛋白G提供了新用途，也为治疗肥胖症提供了更有效的治疗药物。

Description

一种治疗肥胖症的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种治疗肥胖症的药物组合物及其应用。

背景技术

肥胖症是一组常见的代谢症群。当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量以脂肪形式储存于体内，其含量超过正常生理需要，且达到一定值时遂演变成肥胖症。正常男性成人脂肪组织重量约占体重的15％～18％，女性约占20％～25％。肥胖是遗传、代谢、社会、行为、文化等各种因素相互作用而形成的复杂多因素疾病。根据肥胖发生的原因可分为遗传性肥胖、继发性肥胖、单纯性肥胖，其中绝大多数肥胖患者为单纯性肥胖。进入21世纪后，物质水平极大提高，肥胖人数急剧增加，迅速成为全球性重大公共卫生问题之一。减肥药的种类很多，多数还处于临床或临床研究阶段，按作用机制可分为三类：(1)抑制食欲药物，通常作用于中枢神经或外周神经，通过影响食欲来减少摄食量。包括：苯丙胺及其类似物、西布曲明、利莫那班、雌酮油酸酯、瘦素、安非他酮、胰高血糖素样肽-1、肠胃肽YY、胆囊收缩素等(2)抑制肠道消化吸收的药物，主要作用于胃肠道，减少能量吸收。(3)增加能量消耗药物，作用于代谢过程，加快能量的消耗。迄今为止，还未找到有效根治肥胖的方法，主要因为发生肥胖的根本机制没有找到。鉴于全球越发严重的肥胖流行症，及当前缺乏有效的预防和治疗措施，探寻安全、更加有效的治疗和预防肥胖病的药物是十分必要的。

免疫球蛋白(immunoglobulin)指具有抗体活性的动物蛋白。主要存在于血浆中，也见于其他体液、组织和一些分泌液中。人血浆内的免疫球蛋白大多数存在于丙种球蛋白(γ-球蛋白)中。免疫球蛋白可以分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类。免疫球蛋白G(IgG)是生物体液内主要的Ig，约占血液中Ig总量的70～75％。由于IgG能通过胎盘，所以新生儿从母体获得的IgG在抵抗感染方面起重要作用。IgG较其他类Ig更易扩散到血管外的间隙内，因而在结合补体、增强免疫细胞吞噬病原微生物和中和细菌毒素的能力方面，具有重要作用，能有效地抗感染。

中国专利文献CN 201210466465.7，公开了泽泻醇A23-乙酸酯在制备治疗肥胖病药物中的应用。中国专利文献CN 201410009603.8，公开了穿心莲丙素在制备减肥食品或药品中的应用及以穿心莲丙素作为活性成分与制药学上可接受的附加剂组成的药物组合物在制备减肥食品或药品中的应用。但是关于免疫球蛋白G在制备治疗和预防肥胖症的药物中的应用还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供免疫球蛋白在制备治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。

本发明的再一的目的是，提供一种具有协同作用的治疗肥胖症的药物组合物。

本发明的另一的目的是，提供上述药物组合物的用途。

本发明的第四个目的是，提供一种非治疗目的的减肥方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

免疫球蛋白在制备治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。

所述免疫球蛋白为免疫球蛋白G。

所述的肥胖症为单纯性肥胖症或继发性肥胖症。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

具有协同作用的治疗肥胖症的药物组合物，包含：

a)有效量的免疫球蛋白；

b)可模拟限食的药物。

所述免疫球蛋白为免疫球蛋白G。

所述的可模拟限食的药物为下述一种或多种药物：二甲双胍、白藜芦醇、绿卡色林(Lorcaserin)、盐酸芬特明和缓释托吡酯复方制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、纳曲酮和安非他酮复方制剂、利莫那班、二肽基肽酶4抑制剂等；或它们的混合物。

所述的可模拟限食的药物为二甲双胍、白藜芦醇；或它们的混合物。

理论上，可模拟限食的药物，即减少进食量的药物都可以与免疫球蛋白G进行组合，具有增强减肥的作；任何可模拟限食的药物与免疫球蛋白G的组合都在本发明的保护范围之内。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

以上任一所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肥胖症药物中的应用。

所述的肥胖症为单纯性肥胖症或继发性肥胖症。

为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：

一种非治疗目的的减肥方法，将需要减肥的对象按照日常进食量的75％进行限食，然后注射有效量的免疫球蛋白G

二甲双胍最开始应用于2型糖尿病的治疗，但现在被认为具有模拟限食的功效，ZDF大鼠的体内实验表明，二甲双胍降低ATP产生及氧耗，增加细胞内氧分压，削弱H1F-1α表达及哌莫硝唑染色，改善肾损伤，体外实验亦证明在人肾近端小管上皮细胞中，二甲双胍抑制H1F-1α及其靶基因的表达；白藜芦醇是在葡萄皮中发现的一种单体，可用于模拟限食所产生的生物学效应(刘金瑞,长期限食及模拟限食下调微囊泡中miR-21可延缓肾脏衰老相关纤维化的调控机制[硕士论文].长春：吉林大学，2014.)。

本发明通过在限食条件下的免疫球蛋白G减少体重和脂肪实验，发现免疫球蛋白G促进了限食条件下体重和脂肪含量的降低；通过限食条件下的免疫球蛋白G减少肥胖小鼠体重和脂肪实验，证明了免疫球蛋白G促进高脂诱导的肥胖小鼠的体重下降以及脂肪减少。为了进一步探索限食条件下的免疫球蛋白G的减肥作用，分别使用二甲双胍与白藜芦醇作为可模拟限食的药物(Caloricrestriction mimetic)，观察上述两者药物与免疫球蛋白G合用对肥胖小鼠的体重及脂肪减少的作用，表5及表6的结果表明，二甲双胍与免疫球蛋白G合用组较二甲双胍组体重及脂肪含量减少，白藜芦醇与免疫球蛋白G合用组较白藜芦醇组体重及脂肪含量减少。

注：本发明中，术语“可模拟限食的药物”、“减少进食量的药物”指能够作用于中枢神经，通过影响食欲来减少进食量的药物；或指某药物使机体关键性代谢通路产生转变，这种转变与限食引起的转变类似；包括但不限于：二甲双胍、白藜芦醇、绿卡色林(Lorcaserin)、盐酸芬特明和缓释托吡酯复方制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、纳曲酮和安非他酮复方制剂、利莫那班、二肽基肽酶4抑制剂等。

本发明优点在于：

本发明发现了免疫球蛋白G的全新用途；实验结果表明：限食条件下，免疫球蛋白G促进了小鼠体重和脂肪含量的降低；限食条件下，免疫球蛋白G促进了高脂诱导的肥胖小鼠的体重下降以及脂肪减少；可模拟限食的药物与免疫球蛋白合用促进了高脂诱导的肥胖小鼠的脂肪减少。本发明不仅为免疫球蛋白G提供了新用途，也为治疗肥胖症提供了更有效的治疗药物。

具体实施方式

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1 限食条件下的免疫球蛋白G减少体重和脂肪实验

1、实验材料

清洁级C56小鼠，购自上海斯莱克实验动物动物有限责任公司；免疫球蛋白G来自两家公司，分别是上海abmart(液体)和美国sigma(粉状)；白蛋白，购自美国sigma公司；免疫球蛋白G1-Fc段蛋白，购自北京义翘神州生物技术有限公司。

2、实验方法

实验前将36只C56小鼠在实验环境下给予基础饲料常规饲养1个月，适应环境后随机分为六组，每组6只，分组如下：

a)abmart溶剂对照组；

b)abmart免疫球蛋白G；

c)sigma免疫球蛋白G；

d)sigma白蛋白；

e)免疫球蛋白G1-Fc段蛋白；

f)对照组。

干预前各组小鼠体重见表1，差异无统计学意义(均P>0.05)。所有小鼠实验前先按照75％的食量限食3周后给予处理，a)组给予注射溶解免疫球蛋白的溶剂，溶剂成分为1ml甘氨酸洗脱液(10mmol/L)+50ul 1M Tris-HCl(pH＝9.0)；b)组给予注射abmart免疫球蛋白G；c)组给予注射sigma免疫球蛋白G；d)组给予注射sigma白蛋白；e)组给予注射免疫球蛋白G1-Fc段蛋白；f)组不给任何药物，只注射生理盐水；所有组给药方式为尾静脉注射，剂量均为150微克/小鼠。注射一次后继续限食3周。

3、标本的采集

3周后处死小鼠。处死前禁食12h不禁水。每只小鼠秤体重。剥离附睾周围脂肪组织，秤湿重。通过对比小鼠治疗前后体重的减少及附睾周围脂肪重量来体现免疫球蛋白G减少体重和脂肪的作用。

4、实验结果

实验结果见表1和表2，从表中可以看出：在限食条件下，所有分组中体重减少最多的两组为给予abmart免疫球蛋白G的b组和给予sigma免疫球蛋白G的c组；脂肪重量最低的也是给予abmart免疫球蛋白G的b组和给予sigma免疫球蛋白G的c组；以上结果说明免疫球蛋白G增加了限食条件下体重和脂肪含量的降低。

表1 限食条件下小鼠体重实验结果

表2 限食条件下小鼠附睾周围脂肪重量

实施例2 限食条件下的免疫球蛋白G减少肥胖小鼠体重和脂肪实验

1、实验材料

清洁级C56小鼠，购自上海斯莱克实验动物动物有限责任公司；免疫球蛋白G购自美国sigma公司。

2、实验方法

实验前将10只C56小鼠在实验环境下给予基础饲料常规饲养1个月，适应环境后随机分为2组，每组5只，分组如下：

a)高脂+限食组；

b)高脂+限食+Sigma免疫球蛋白G组。

所有小鼠先给予高脂饲料(Research Diets公司，货号D12492)自由饮食三个月，然后按照75％的食量限食三周；a)组给予注射溶解免疫球蛋白的溶剂，溶剂成分为1ml甘氨酸洗脱(10mmol/L)+50ul 1M Tris-HCl(pH＝9.0)；b)组给予注射Sigma免疫球蛋白G，给药方式为尾静脉注射，剂量均为150微克/小鼠。注射一次后继续限食3周。

3、标本的采集

3周后处死小鼠。处死前禁食12h不禁水。每只小鼠秤体重。剥离附睾周围脂肪组织，秤湿重。通过对比两组体重及附睾周围脂肪重量来体现免疫球蛋白G减少高脂小鼠体重和脂肪的作用。

4、实验结果

实验结果见表3和表4从表中可以看出：不论体重还是脂肪重量，给予免于免疫球蛋白组都明显低于对照组，说明限食条件下，免疫球蛋白G可以促进高脂诱导的肥胖动物的体重下降以及脂肪减少。

表3

体重	高脂+限食	高脂+限食+免疫球蛋白G
				34.01	25.85
	31.51	20.37
				30.55	23.52
	31.08	28.12
				26.14	24.46
平均值	30.66	24.47
			标准差	2.85	3.31

表4

附睾周围脂肪重量	高脂+限食	高脂+限食+免疫球蛋白G
				0.57	0.44
	0.67	0.22
				0.62	0.39
	0.57	0.34
				0.55	0.35
平均值	0.60	0.35
			标准差	0.05	0.10

实施例3 可模拟限食的药物与免疫球蛋白G合用减少体重和脂肪的作用

1、实验材料

清洁级C56小鼠，购自上海斯莱克实验动物动物有限责任公司；免疫球蛋白G购自美国Sigma公司；二甲双胍购自美国Sigma公司；白藜芦醇购自美国Sigma公司。

2、实验方法

实验前将12只C56小鼠在实验环境下给予基础饲料常规饲养1个月，适应环境后随机分为3组，每组4只，分组如下：

a)二甲双胍+免疫球蛋白G组；

b)二甲双胍组；

c)白藜芦醇+免疫球蛋白G组

d)白藜芦醇组；

e)对照组。

所有小鼠先高脂饲料(Research Diets公司，货号D12492)自由饮食三个月，然后按照75％的食量限食三周，a)组给予喂食二甲双胍，将二甲双胍溶于饮水中给药浓度为200毫克/公斤/天，给药10天后，尾静脉注射免疫球蛋白G(Abmart公司)，剂量为150微克/小鼠；b)组给予喂食二甲双胍，将二甲双胍溶于饮水中给药浓度为200毫克/公斤/天，给药10天后，尾静脉注射生理盐水；c)组给予喂食白藜芦醇，将白藜芦醇加入饲料中，给药浓度为400毫克/公斤/天，给药10天后，尾静脉注射免疫球蛋白G；d)组给予喂食白藜芦醇，将白藜芦醇加入饲料中，给药浓度为400毫克/公斤/天，给药10天后，尾静脉注射生理盐水；e)组不给任何药物，只同其他动物一起尾静脉注射生理盐水；注射一次后继续限食3周。

3、标本的采集

3周后处死小鼠。处死前禁食12h不禁水。每只小鼠秤体重。剥离附睾周围脂肪组织，秤湿重。通过对比五组附睾周围脂肪重量来体现可模拟限食的药物联合免疫球蛋白G减少体重和脂肪的作用。

4、实验结果

实验结果见表5和表6，结果表明：二甲双胍与免疫球蛋白G合用组较二甲双胍组体重及脂肪含量减少；白藜芦醇与免疫球蛋白G合用组较白藜芦醇组体重及脂肪含量减少。以上结果说明：可模拟限食药物与免疫球蛋白G合用可以促进高脂诱导的肥胖小鼠体重及脂肪减少。

表5

表6

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.免疫球蛋白在制备治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，免疫球蛋白为免疫球蛋白G。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肥胖症为单纯性肥胖症或继发性肥胖症。

4.具有协同作用的治疗肥胖症的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：

a)有效量的免疫球蛋白；

b)可模拟限食的药物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的免疫球蛋白为免疫球蛋白G。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的可模拟限食的药物为下述一种或多种药物：二甲双胍、白藜芦醇、绿卡色林(Lorcaserin)、盐酸芬特明和缓释托吡酯复方制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、纳曲酮和安非他酮复方制剂、利莫那班、二肽基肽酶4抑制剂；或它们的混合物。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的可模拟限食的药物为二甲双胍、白藜芦醇；或它们的混合物。

8.权利要求4-7任一所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肥胖症药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的肥胖症为单纯性肥胖症或继发性肥胖症。

10.一种非治疗目的的减肥方法，其特征在于，需要减肥的对象按照日常进食量的75％进行限食，然后注射有效量的免疫球蛋白G。