CN104523684A - 一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有高溶出度的驱虫药物芬苯达唑的制剂工艺，属于兽药制剂领域。一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法，包括以下步骤：在食品级溶媒中加入芬苯达唑原料药，加热使芬苯达唑溶解，制得芬苯达唑溶液；在芬苯达唑溶液中加入食品级乳化剂，搅拌，使乳化剂分散均匀，制得芬苯达唑乳化液；在食品级吸附剂中缓慢加入芬苯达唑乳化液，混合后保持搅拌，制得高溶出度的芬苯达唑固体药物制剂。本发明能够最大限度提高不溶性的芬苯达唑在胃肠道中的溶出效率，溶出度由1%以下提高到70%以上。

Description

一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，涉及一种具有高溶出度的驱虫药物芬苯达唑的制剂工艺。

背景技术

芬苯达唑是我国农业部规定，可用于家畜的良好的驱虫药物。芬苯达唑为广谱、高效、低毒的新型苯并咪唑类驱虫药。它不仅对动物胃肠道线虫成虫、幼虫有高度驱虫活性，而且对网尾线虫、矛形双腔吸虫、片形吸虫和绦虫亦有较佳效果。芬苯达唑在国外，不仅用于各种动物，甚至还有野生动物的专用制剂。

芬苯达唑原料药物为白色或类白色粉末，无臭，无味。不溶于水，在甲醇中微溶，能溶于二甲基亚砜和冰醋酸。目前用作驱虫药物的芬苯达唑制剂大多数只是将原料药和通过简单的混合工艺，制成简单预混剂，虽然成本低，但却没能真正发挥药物的实际效果。因为根据药物制剂学原理，药物在起作用之前，必须经历一个溶出过程，即原料药物溶出为分子或离子，才有可能起到应有的药理作用。在芬苯达唑的简单预混剂中，由于芬苯达唑不溶于水，在胃酸与小肠环境中也不能有效溶解，因而极大地限制了其使用效果的发挥，造成药物使用效果不明显，因而在养殖过程中用户会大剂量添加，造成药物的滥用和浪费，而且体内没有起作用的芬苯达唑会随动物粪便排出，造成明显的环境污染，从而制约了芬苯达唑的作用效果的发挥。

申请号为201210552306.9的中国发明专利，公开了一种芬苯达唑可溶性粉及其制备方法，具体为：将一定量的环糊精加入水中加热溶解，然后加入用乙醇溶解的芬苯达唑，将所得到的溶液冷却后，有固体析出，过滤，将固体烘干，粉碎，即可得到芬苯达唑的环糊精包合物。该申请声称具有良好的溶出度，但未给出溶出度数据以及其他的效果数据，因此其声称的技术效果难以令本领域技术人员信服。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法，克服简单预混剂中出现的溶出度低从而导致的药效低下、添加量大等问题，以达到提高药物使用效果，减少添加量，减轻环境污染的目的。

本发明解决上述问题的技术方案如下：

一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

在食品级溶媒中加入芬苯达唑原料药，加热使芬苯达唑溶解，制得芬苯达唑溶液；

在芬苯达唑溶液中加入食品级乳化剂，搅拌,使乳化剂分散均匀，制得芬苯达唑乳化液；

在食品级吸附剂中缓慢加入芬苯达唑乳化液，混合后保持搅拌，制得高溶出度的芬苯达唑固体药物制剂。

作为上述技术方案的优选，所述食品级溶媒为三乙醇胺，所述食品级乳化剂为吐温-80，所述食品级吸附剂为二氧化硅和/或淀粉。

作为上述技术方案的优选，加热温度为160±5℃。

作为上述技术方案的进一步优选，加热温度为160±2℃。

作为上述技术方案的进一步优选，三乙醇胺300质量份、吐温-80  100质量份、二氧化硅500质量份、原料药芬苯达唑100质量份，所制高溶出度的芬苯达唑固体药物制剂含药量为10wt%。

作为上述技术方案的另一种优选，三乙醇胺150质量份、吐温-80  50质量份、二氧化硅250质量份、淀粉500质量份、原料药芬苯达唑50质量份，所制高溶出度的芬苯达唑固体药物制剂含药量为5wt%。

该工艺的主要特点是：

（1）              最大限度提高不溶性的芬苯达唑在胃肠道中的溶出效率，溶出度由1%以下提高到70%以上；

（2）              该产品制剂工艺包括热溶、乳化和吸附工序；通过热溶，使不溶性的芬苯达唑原料药物溶解为分子形式；通过乳化剂的作用，阻止分子的重结晶；通过辅料的吸附，使产品最终以固体形式存在，有利用现场使用。

具体实施方式

本具体实施方式仅仅是对本发明的解释，并不是对本发明的限制。本领域技术人员在阅读了本发明的说明书之后所作出的任何改变，只要在权利要求书的范围内，都将受到专利法的保护。

实施例1：5%芬苯达唑高溶出度制剂制备方法

原料与辅料：50公斤药物级别的芬苯达唑原料药、150公斤食品级溶媒三乙醇胺，50公斤食品级乳化剂吐温-80，250公斤食品级二氧化硅，500公斤淀粉。

主要设备：500L溶解缸带搅拌，2000L混合机一台。

制备第一步，将150公斤食品级溶媒三乙醇胺置于500L溶解缸中，加入50公斤医药级芬苯达唑原料药，启动搅拌30-60转/分。同时，通过溶解缸夹层加热，使温度缓慢加热至160度左右，维持30-60分钟，直到原料药物全部溶解，溶液澄清。

制备第二步，将准备好的50公斤食品级乳化剂加入上述溶液中，保持搅拌10-20分钟，使乳化剂分散均匀。

制备第三步，2000L混合机，加入250公斤二氧化硅和500公斤玉米淀粉，混合5分钟。然后在混合状态下，将第二步的制得的溶液通过泵压，缓慢加入混合机，使在10-15分钟加注完成。并在完成后保持混合状态10-15分钟，即得5%芬苯达唑固体药物制剂1000公斤。

实施例2：10%芬苯达唑高溶出度制剂制备方法

原料与辅料：100公斤药物级别的芬苯达唑原料药、300公斤食品级溶媒三乙醇胺，100公斤食品级乳化剂吐温-80，500公斤食品级二氧化硅。

主要设备：1000L溶解缸带搅拌，2000L混合机一台。

制备第一步，将300公斤食品级溶媒三乙醇胺置于500L溶解缸中，加入100公斤医药级芬苯达唑原料药，启动搅拌30-60转/分。同时，通过溶解缸夹层加热，使温度缓慢加热至160度左右，维持30-60分钟，直到原料药物全部溶解，溶液澄清。

制备第二步，将准备好的100公斤食品级乳化剂加入上述溶液中，保持搅拌10-20分钟，使乳化剂分散均匀。

制备第三步，启动2000L混合机，加入500公斤二氧化硅。在混合状态下，将第二步的制得的溶液通过泵压，缓慢加入混合机，使在10-15分钟加注完成。并在完成后保持混合状态10-15分钟，即得10%芬苯达唑固体药物制剂。

对比例1：不同苯哒唑制剂的溶出度

将5%芬苯达唑简单预混合制剂、本发明实施例1生产的5%芬苯达唑高溶出度制剂、本发明实施例2生产的10%芬苯达唑高溶出度制剂，在模拟人工胃液和人工肠液中进行溶出度测定，将样品加入人工模拟胃液中2小时，然后再加入人工模拟肠液中6小时，溶出度测定结果如下：

表1 不同苯哒唑制剂的溶出度测定结果

制剂品种	人工模拟胃液溶出	人工模拟肠液溶出
			5%芬苯达唑简单预混合制剂	0.3%	0.8%
5%芬苯达唑高溶出度制剂	78%	82%
			10%芬苯达唑高溶出度制剂	77%	81%

对比例2：高溶芬苯达唑制剂在动物上的应用

选取21日龄断奶的杜×长×大仔猪240头，分为4个处理组，每组6个重复，每个重复10头，空白对照组饲喂基础日粮，试验组在基础日粮中分别添加5%芬苯达唑简单预混合制剂100mg/kg、5%芬苯达唑高溶出度制剂100mg/kg和10%芬苯达唑高溶出度制剂50mg/kg，试验期21天。实验期间观察各组猪群采食和饮水情况，记录耗料量，测定断奶后21天的体重，计算平均日增重、平均日采食量和料重比；试验结束时直肠取粪，测定蛔虫虫卵数。结果如表2和表3。

表2  不同芬苯达唑制剂对断奶仔猪生长性能的影响

组 别	对照组	5%简单预混剂组	5%高溶出度制剂组	10%高溶出度制剂组
					芬苯达唑添加量	0	100 mg/kg	100 mg/kg	50 mg/kg
平均始重 (kg)	7.43	7.42	7.45	7.26
					平均末重 (kg)	11.21	11.31	12.44	12.61
平均日增重 (g)	180	185	237	254
					平均日采食量 (g)	298	296	359	384
料重比	1.65	1.60	1.51	1.51

表2的结果表明：添加本发明的高溶出度芬苯达唑制剂能显著提高断奶仔猪的平均日增重，降低料重比；5%高溶出度芬苯达唑制剂与10%高溶出度芬苯达唑制剂在生长性能和料重比无显著差异。

表3  不同芬苯达唑制剂对断奶仔猪粪便蛔虫虫卵数量的影响

组 别	对照组	5%简单预混剂组	5%高溶出度制剂组	10%高溶出度制剂组
					芬苯达唑添加量	0	100 mg/kg	100 mg/kg	50 mg/kg
蛔虫卵（个/g）	9.88	8.86	6.05	6.31

表2的结果表明：添加本发明的高溶出度芬苯哒唑制剂能降低断奶仔猪粪便蛔虫卵数量。

Claims (6)

1.一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

a）在食品级溶媒中加入芬苯达唑原料药，加热使芬苯达唑溶解，制得芬苯达唑溶液；

b）在芬苯达唑溶液中加入食品级乳化剂，搅拌使乳化剂分散均匀，制得芬苯达唑乳化液；

c）在食品级吸附剂中缓慢加入芬苯达唑乳化液，混合后保持搅拌，制得高溶出度的芬苯达唑固体药物制剂。

2.根据权利要求1所述的一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法，其特征在于：所述食品级溶媒为三乙醇胺，所述食品级乳化剂为吐温-80，所述食品级吸附剂为二氧化硅和/或淀粉。

3.根据权利要求2所述的一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法，其特征在于：加热温度为160±5℃。

4.根据权利要求3所述的一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法，其特征在于：加热温度为160±2℃。

5.根据权利要求3所述的一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法，其特征在于：三乙醇胺300质量份、吐温-80  100质量份、二氧化硅500质量份、原料药芬苯达唑100质量份，所制高溶出度的芬苯达唑固体药物制剂含药量为10wt%。

6.根据权利要求3所述的一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法，其特征在于：三乙醇胺150质量份、吐温-80  50质量份、二氧化硅250质量份、淀粉500质量份、原料药芬苯达唑50质量份，所制高溶出度的芬苯达唑固体药物制剂含药量为5wt%。