CN104519908A - 用于胰腺癌患者的dna疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含编码VEGF受体蛋白的重组DNA分子的减毒的沙门氏菌突变菌株。特别地，本发明涉及所述减毒的沙门氏菌突变菌株在癌症免疫疗法中的使用。
Description
技术领域
本发明涉及含编码VEGF受体蛋白质的重组DNA分子的减毒的沙门氏菌的突变菌株。特别地，本发明涉及所述减毒的沙门氏菌突变菌株在癌症免疫疗法中的应用。
背景技术
沙门氏菌的减毒衍生物是用于将异种抗原，例如肿瘤抗原或肿瘤基质抗原，递送至哺乳动物免疫系统的有吸引力的载体。可潜在地通过免疫的粘膜路线，如经口或经鼻地，递送沙门氏菌菌株，这相对于肠胃外给药提供了简单和安全的优势。此外，沙门氏菌菌株在全身和粘膜的隔室的水平上引起强烈的体液和细胞免疫反应。批量制备成本相对较低且活菌疫苗的配方是高度稳定的。可通过包括毒性、调控和代谢基因的多种基因的缺失实现减毒。
通过aro突变减毒的多种鼠伤寒沙门氏菌菌株已显示是动物模型中的异种抗原的安全有效的递送载体。
WO 03/073995中描述了通过活的减毒的鼠伤寒沙门氏菌菌株将编码抗原特别是VEGF受体蛋白质的DNA构建体递送至小鼠靶细胞的方法。Niethammer等人(Nature Medicine 2002,8(12),1369)描述了含编码小鼠血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2或FLK-1)的表达载体的减毒的鼠伤寒沙门氏菌aroA菌株SL7207和它作为癌症疫苗的用途。
然而，仅有一种减毒的肠道沙门氏菌血清型菌株，即血清型肠道伤寒沙门氏菌Ty21a(简称：伤寒沙门氏菌Ty21a)已被接受用于人类。
这种抗伤寒症的耐受性良好、活的口服疫苗是由野生型致命细菌隔离种群鼠伤寒沙门氏菌Ty2的化学诱变衍生而来并在galE基因中包含功能缺失突变，和其它较少定义的突变。在实地测试中显示有效和安全后，它在许多国家已被批准作为伤寒疫苗。
血管生成有助于实性肿瘤生长和转移。化合物如贝伐单抗(bevacizumab)和其它的化合物，例如小分子如专门针对肿瘤新生血管的舒尼替尼和阿西替尼，已显示对一系列肿瘤指征有效(Powles等人，Br J Cancer 2011,104(5):741-5；Rini等人，Lancet 2011,378:1931-1939)。
肿瘤新生血管内衬过度表达血管内皮生长因子受体(VEGFR)2且易通过血流可进入的内皮细胞。这些细胞的遗传稳定性和它们的每个内皮细胞支持数百个肿瘤细胞的能力使它们成为抗肿瘤治疗的主要靶标，通过抗体、酪氨酸激酶抑制剂或疫苗(Augustin,Trends Pharmacol Sci 1998,19:216–222)。最近，基于T细胞的免疫疗法已在前列腺癌症中取得了一些临床的成功并证实了抗癌疫苗的可能性，这往往在临床前表现(Sharma等人,Nat Rev Cancer 2011,11:805-812)。激活抗癌细胞的免疫系统面临多重挑战。例如，癌性病变通常为多细胞系的且癌细胞具有突变的倾向。抗原特异疗法通常只导致选择携带非抗原的细胞。进一步的障碍包括肿瘤包膜(tumor encapsulation)和MHC分子的损失或下调。以肿瘤新生血管为靶向的接种疫苗方法应在理论上克服这些障碍。
发明目的
鉴于现有技术，本发明的一个目的是提供新型的安全的口服的靶向VEGF受体的癌症疫苗。这样的靶向VEGF受体的癌症疫苗将提供增加癌症患者治疗选择的主要优势。
发明概述
本发明使抗血管生成治疗和使用新型疫苗(VXM01)靶向VEGFR-2的疫苗接种相结合，所述新型疫苗(VXM01)是含编码VEGF受体蛋白2的质粒的减毒的和重组的(reengineered)伤寒沙门氏菌菌株Ty21a菌株。
VXM01代表不靶向存在于肿瘤细胞的抗原，而是靶向由肿瘤新生血管的非恶性内皮细胞过度表达的、存在于肿瘤基质的抗原的新型策略。
通过靶向遗传稳定和易于进入的内皮细胞，本产品旨在克服直接以肿瘤细胞为靶向的疫苗先前所遇到的限制，如肿瘤细胞异质性、MHC损失、细胞水平的免疫抑制、肿瘤包膜和生理屏障如血脑屏障。此外，由于所述治疗靶标独立于肿瘤类型，所述疫苗可潜在地具有抗多种不同实体恶性肿瘤活性。所述产品代表独立于患者的、现成的(off-the-shelf)口服疫苗，其可被储存和分配给临床站点以供使用。而抗血管生成治疗，无论是通过小分子或抗体，已被证明是有效的。根据本发明的方法的显著不同在于激活患者自身抗肿瘤新生血管的免疫系统并照此潜在地产生提供长期功效的T细胞记忆效应。用贝伐单抗在结肠癌和卵巢癌方面的研究表明，需要持续的抗血管生成的压力以保持长期有益的治疗作用(Allegra等人,J Clin Oncol 2011,29:11-16；Burger等人,N Engl J Med2011,365:2473-2483；Perren et al.,N Engl J Med 2011,365:2484-2496)。
根据本发明人的知识，这是第一次口服癌症疫苗的临床试验。此外，所述疫苗具有有效抗多个肿瘤类型的潜能。
所述第一次临床试验已显示，根据本发明的疫苗(VXM01)在激发显著影响患者肿瘤生长的免疫响应方面是非常有效的。值得注意的和令人惊奇的是该免疫响应可由口服非常低剂量的VXM01引发。所述疫苗在以1×105或1×106至1×107菌落形成单位(CFU)的起始剂量是有效的。首次结果表明，用VXM01的疫苗接种可导致现有的肿瘤血管破坏(breakdown)且可支持针对增殖内皮细胞的免疫记忆的发展。
所述疫苗在单独治疗中以及在与标准的化疗剂、放疗和/或生物癌症治疗的联合治疗中是有效的。
在目前的临床实验中，IV期患者被提前和/或与化疗剂吉西他滨和VXM01同时治疗。然而，用VXM01的治疗也是有效的，如果所述患者已形成对化学疗法的抗性(化疗难治性患者)。
在一个方面，本发明涉及作为疫苗使用的，含至少一个拷贝的、包含编码VEGF受体蛋白的表达组件的重组DNA分子的减毒的伤寒沙门氏菌突变菌株。
在特别的实施方案中，所述VEGF受体蛋白选自由人类VEGFR-2和与其具有至少约80％同源性的其同族体组成的组。
在特别的实施方案中，所述VEGF受体蛋白是具有如SEQ ID NO 1的氨基酸序列的人类VEGFR-2。
在另一方面，本发明涉及含本发明的减毒的伤寒沙门氏菌的突变菌株的DNA疫苗。
在特别的实施方案中，所述减毒的伤寒沙门氏菌突变菌株为伤寒沙门氏菌Ty21a。
在特别的实施方案中，所述表达组件为真核表达组件。
在特别的实施方案中，本发明的所述DNA疫苗用于癌症免疫疗法中。
在特别的实施方案中，所述DNA疫苗包含由含编码SEQ ID NO 1的VEGFR-2蛋白的DNA的质粒转化的减毒的伤寒沙门氏菌菌株Ty21a。
在特别的实施方案中，所述DNA疫苗用在抗血管生成的癌症免疫疗法中。
在特别的实施方案中，所述质粒为如在图2中描述的7580bp pVAX10.VR2-1并具有如在SEQ ID NO 3中提供的序列且所述DNA疫苗表示为VXM01。
在特别的实施方案中，所述癌症为胰腺癌。
在特别的实施方案中，所述胰腺癌为IV期或局部晚期胰腺癌。
在特别的实施方案中，所述癌症包括转移性肿瘤。
在特别的实施方案中，通过化学疗法和/或放射疗法完成所述治疗。
在特别的实施方案中，所述化疗剂为吉西他滨。
在特别的实施方案中，在所述化学疗法治疗周期内实施用所述疫苗的所述免疫治疗。
在特别的实施方案中，所述疫苗是口服施用的。
在特别的实施方案中，所述疫苗的单次剂量为1x 105、1x106、1x107、1x108、1x109、1x1010或1x1011菌落形成单位(CFU)。
在特别的实施方案中，所述疫苗的单次剂量少于1x109CFU。在特别的实施方案中，所述疫苗的单次剂量为从1x108至1x109CFU。
在特别的实施方案中，所述疫苗的单次剂量少于1x108CFU。在特别的实施方案中，所述疫苗的单次剂量为从1x105至1x108CFU，更特别地，所述疫苗的单次剂量为从1x106至1x107CFU。
在特别的实施方案中，所述单次剂量包含从约105至约1011，特别地从约106至约1010，更特别地从约106至约109，更特别地从约106至约108，最特别地从约106至约107菌落形成单位(CFU)。
在另一方面，本发明涉及所述DNA疫苗VXM01，其包含由含编码SEQ IDNO 1的VEGFR-2蛋白的DNA的质粒转化的减毒的伤寒沙门氏菌菌株Ty21a，其中所述质粒为7580bp质粒DNA并包含在CMV启动子控制下的VEGFR-2的cDNA、卡那霉素抗性基因和pMB1ori，并被表示为pVAX10.VR2-1。
发明详述
可参考下面本发明的详细描述和其中包括的实施例更容易地理解本发明。
在一个方面，本发明涉及含至少一个拷贝的、包含编码VEGF受体蛋白的表达组件的重组DNA分子的的减毒的伤寒沙门氏菌突变菌株。
根据本发明，所述减毒的伤寒沙门氏菌突变菌株作为含编码VEGF受体蛋白的表达组件的重组DNA分子的细菌载体起作用，用于将所述重组DNA分子输送至靶细胞。
在本发明的情况下，术语“减毒的”是指相对于亲本细菌菌株毒性下降的细菌菌株，不包含所述减毒突变。减毒的细菌菌株优选已丧失它们的毒性但保持它们的诱导保护性免疫的能力。可通过多种基因包括毒性、调控和代谢基因的缺失完成所述减毒。减毒的细菌可天然存在或它们可在实验室中人工产生，例如通过适应新的介质或细胞培养或它们可通过重组DNA技术产生。
在本发明的情况下，术语“突变菌株”指在它的基因组中含突变的菌株。在该情况下，术语“突变”指核酸序列的变化，包括点突变、插入、缺失、易位和倒位。
在本发明的情况下，术语“包含(comprises)”或“包含(comprising)”意思是“包含，但不限于”。所述术语规定为开放式的，以列举任何阐明特征、元素、整数、步骤或组件的存在，但不是为了排除一种或多种其它特征、元素、整数、步骤、组件或它的组的存在或添加。术语“包含”因此包括更限制性的术语“由…组成(consisting of)”和“基本由…组成(essentially consisting of)”。在一个实施方案中，在整个申请中和特别是在权利要求中所用的术语“包含”可被术语“由…组成(consisting of)”替代。
在本发明的情况下，术语“重组DNA分子”指工程化的DNA构建体，优选由不同来源的DAN片段组成。所述重组DNA分子可为线性核酸，或优选地，通过将编码VEGF受体蛋白的开放读码框引入表达载体质粒而产生的环状重组DNA质粒。
在本发明的情况下，术语“表达组件”指在在控制其表达的调控序列的控制下至少包含VEGF受体蛋白的核酸单元。包含在减毒的沙门氏菌突变菌株中的所述表达组件可优选介导所包括的编码VEGF受体蛋白的开放读码框在靶细胞中的转录。表达组件通常包括启动子、至少一个开放读码框和转录终止信号。
VEGF受体蛋白是可被配体受血管内皮生长因子(VEGF)结合的内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶，所述配体VEGF导致它们二聚化并通过转磷酸作用激活。生长因子的VEGF家族包括6个家族成员，VEGF-A(也称为VEGF)至E和PLGF(胎盘生长因子，也称为PGF或PIGF-2)。VEGF生长因子调节血管系统，特别是血管和淋巴管的多个组分的生长和分化。VEGFR有三个主要的子类型，VEGFR-1(或FLT1)，VEGFR-2(或KDR、FLK1)和VEGFR-3(或FLT4)。膜结合的VEGF受体具有由7个免疫球蛋白样结构域组成的胞外部分、单一的跨膜区和含分离的酪氨酸激酶结构域的细胞内部分。VEGFR转录本也产生编码可溶的VEGF受体蛋白的选择性剪接变体。
VEGFR-2，也称为含激酶插入结构域的受体(KDR)，似乎介导几乎所有已知的对VEGF的细胞响应。例如，在血管生成中VEGF的作用似乎通过该蛋白质与VEGFR-2的相互作用介导。VEGFR-2是一个1356个氨基酸长、200-230kDa分子量的VEGF和VEGF-C和VEGF-D的高亲和受体。通过酪氨酸蛋白激酶受体的内皮细胞cDNA的筛选在人类中的鉴定，VEGFR-2与先前发现的小鼠胎肝激酶1(Flk-1)具有85％的序列一致性。VEGFR-2在内皮和造血前体细胞内，以及在内皮细胞、新生的造血干细胞和脐带基质内正常表达。然而，在静态成人血管中，VEGFR-2mRNA出现下调。
VEGFR-2的胞外域包含18个潜在的N-连接的糖基化位点。VEGFR-2被初始合成为150kDa蛋白质并被快速糖基化为200kDa的中间体，然后以较低速率进一步糖基化为在细胞表面表达的成熟的230kDa蛋白质。
克隆入pVAX10.VR2-1质粒的编码人类VEGFR-2的氨基酸序列的cDNA序列显示在图1中。
在特别的实施方案中，本发明的所述伤寒沙门氏菌的减毒的突变菌株作为药剂使用。
在特别的实施方案中，本发明的所述伤寒沙门氏菌的减毒的突变菌株作为疫苗使用。
在本发明的情况下，术语“疫苗”指能够在实施后在受试者体内诱导免疫响应的剂。疫苗可优选预防、减轻或治疗疾病。根据本发明的疫苗包含伤寒沙门氏菌的减毒的突变菌株，优选伤寒沙门氏菌Ty21a。本发明的疫苗进一步包含至少一个拷贝的、含表达组件的重组DNA分子，所述表达组件优选真核表达组件，其编码VEGF受体蛋白，优选选自人类VEGFR-2或与其具有至少80％序列一致性的蛋白质。
含编码VEGF受体蛋白的重组DNA分子的根据本发明的所述活的减毒的沙门氏菌突变菌株可用作为口服递送该重组DNA分子的载体。这样的含编码异种抗原例如VEGF受体蛋白的DNA分子的递送载体被称作DNA疫苗。
基因免疫相对于传统接种疫苗可能是有利的。所述靶DNA可在相当长的时间内被检测，因此充当抗原库。在一些质粒中的序列基序，如GpC岛，是免疫刺激的并可作为由LPS和其他细菌成分的免疫刺激促进的佐剂起作用。活细菌载体产生它们自己的免疫调节因子，例如原位脂多糖(LPS)，其可构成相对于其它施用形式的例如微型胶囊的优势。此外，天然进入途径的使用证明是有益的，因为多种细菌，例如沙门氏菌，通过派伊尔氏淋巴集结的M细胞从肠腔出来并最终移入淋巴结和脾，从而允许疫苗对免疫系统的诱导位点的靶向。
此外，肠道沙门氏菌的减毒的衍生物作为哺乳动物免疫系统异种抗原的递送载体是有吸引力的，因为肠道沙门氏菌菌株可潜在地通过粘膜路径，即经口或经鼻地，递送，这提供相对于肠胃外施用的简单和安全的优势。此外，沙门氏菌菌株在全身和粘膜隔室的水平上引起强的体液和细胞免疫响应。
在特别的实施方案中，伤寒沙门氏菌的减毒的突变菌株为伤寒沙门氏菌Ty21a。所述疫苗株Ty21a迄今为止已被证实具有优异的安全性。当通过M细胞从肠腔中出来时，所述细菌被吞噬细胞如巨噬细胞和树突细胞吞噬。这些细胞被病原体激活并开始分化，并可能移动，至淋巴结和脾。由于减毒突变，伤寒沙门氏菌Ty21a菌株不能在这些吞噬细胞中存活而是死在这个时间点。所述重组DNA分子被释放并随后转至所述吞噬免疫细胞的胞液中，通过特定的运输系统或通过胞内吞体泄漏(endosomal leakage)。最后，所述重组DNA分子进入细胞核，在这里它们被转录，引起在吞噬细胞的胞液中的VEGF受体表达。通过活化抗原递呈细胞(APCs)诱导针对VEGFR受体蛋白的特异性细胞毒性T细胞。
迄今为止没有可表明伤寒沙门氏菌Ty21a能够进入全身血流的数据。所述活的减毒的伤寒沙门氏菌Ty21a疫苗菌株因此允许所述免疫系统的特异性靶向，同时显示出优异的安全性。
在特定的实施方案中，所述VEGF受体蛋白选自由人类VEGFR-2和与其具有至少约80％同源性的其同族体组成的组。
关于这点，术语“约(about)”或“大约(approximately)”指在80％至120％内，或者在90％至110％内，包括在95％至105％内的一给定值或范围。
在本发明的上下文中，术语“与人类VEGFR-2具有至少约80％序列一致性的蛋白质”指在氨基酸序列和/或编码人类VEGFR-2氨基酸序列的核酸序列方面不同的蛋白质。所述蛋白质可为天然来源的，例如不同物种的VEGFR-2的同族体，或工程蛋白，例如工程化的VEGFR-2衍生物。已知物种间的密码子的使用是不同的。因此，当在靶细胞中表达异种蛋白时，使所述核酸序列适应靶细胞的密码子的使用可能是必需的，或至少是有用的。定义或构造给定蛋白质的衍生物的方法是本领域任一个普通技术人员已知的。
与人类VEGFR-2具有至少约80％序列一致性的蛋白质可包含一种或多种突变，所述突变包含一个或多个氨基酸的增加、缺失和/或替换。根据本发明的教导，所述缺失、增加和/或替换的氨基酸可为连续的氨基酸和/或散布于所述与人类VEGFR-2具有至少约80％序列一致性的蛋白质的整个氨基酸序列长度中。根据本发明的教导，多个氨基酸可被增加、缺失和/或替换，只要与人类VEGFR-2的序列一致性为至少约80％。在特定的实施方案中，所述与人类VEGFR-2的序列一致性为至少约80％，至少约85％，至少约90％，或最特别地至少约95％。包括对比亲代蛋白质和相对于亲代序列具有缺失、增加和/或替换的其衍生物的用于确定序列一致性的方法和算法是本领域普通技术人员从业者已知的。在DNA水平，编码与人类VEGFR-2具有至少约80％序列一致性的蛋白质的核酸序列可能在很大程度上不同，由于遗传密码的简并性。
在特定的实施方案中，所述VEGF受体蛋白是具有如在SEQ ID NO 1中提供的氨基酸序列的人类VEGFR-2。
在另一方面，本发明涉及含本发明的所述伤寒沙门氏菌的减毒的突变菌株的DNA疫苗。
在特定的实施方案中，所述伤寒沙门氏菌的减毒的突变菌株为伤寒沙门氏菌Ty21a。所述减毒的伤寒沙门氏菌Ty21a菌株为又名(由Berna生物技术股份有限公司制造，Crucell公司，瑞士)的活性成分。这是目前唯一被批准的抗伤寒症的活的口服疫苗。所述疫苗已被广泛测试并被证明对于患者毒性和至第三方的传递是安全的(Wahdan等人,J.Infectious Diseases 1982,145:292-295)。所述疫苗在40多个国家被批准。的上市授权号码(marketing authorization number)为PL 15747/0001，授权上市日期1996年12月16号。疫苗的一个剂量包含至少2x109个活的伤寒沙门氏菌Ty21a菌落形成单位和至少5x109个无活性伤寒沙门氏菌Ty21a细胞。
所述伤寒沙门氏菌Ty21a菌株的生化特性之一为它无代谢半乳糖能力。所述减毒的突变菌株也不能将硫酸盐还原为亚硫酸盐，这使其与野生型沙门氏菌Ty2菌株相区分。关于它的血清学特性，所述伤寒沙门氏菌Ty21a菌株包含为细菌外膜的多糖的O9-抗原且不含为鼠伤寒沙门氏菌特性组成的O5-抗原。该血清学特征支持包括用于批次释放的鉴定试验组中的各试验的基本原理。
在特别的实施方案中，所述表达组件为真核表达组件。在本发明的背景下，术语“真核表达组件”是指允许在真核细胞中表达开放读码框的表达组件。已显示诱导充分的免疫响应所需的异种抗原的数量对于所述细菌可能是有毒的并可导致细胞死亡、所述异种抗原的表达的过度衰减或丧失。使用不在细菌载体中表达而仅在靶细胞中表达的真核表达组件可克服该毒性问题且所表达的蛋白质可表现出真核细胞的糖基化模式。
真核表达组件包含能控制开放读码框在真核细胞中表达的调控序列，优选为启动子和多腺苷酸化信号。本发明的沙门氏菌减毒突变菌株包含的重组DNA分子中包括的启动子和多腺苷酸化信号优选选为在有待被免疫的受试者的细胞中是起作用的。合适的启动子，尤其是用于人类DNA疫苗的生产的启动子的实例包括但不仅限于来自巨细胞病毒(CMV)的启动子，例如强的CMV即刻早期启动子，来自猿猴病毒40(SV40)、鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)的启动子，如HIF长末端重复(LTR)启动子，来自莫洛尼氏病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)，的启动子和来自劳斯氏肉瘤病毒(RSV)的启动子和来自人类基因例如人肌动蛋白、人肌球蛋白、人血红蛋白、人肌肌酸和人金属硫蛋白的启动子。在特定的实施方案中，所述真核表达组件包含所述CMV启动子。在本发明的背景下，术语“CMV启动子”指强的即刻早期巨细胞病毒启动子。
合适的多腺苷酸化信号，尤其是用于产生人类DNA疫苗的多腺苷酸化信号的实例包括但不限于牛生长激素(BGH)多腺苷酸化位点、SV40多腺苷酸化信号和LTR多腺苷酸化信号。在特定的实施方案中，本发明的沙门氏菌减毒突变菌株包含的重组DNA分子中包括的真核表达组件包含所述BGH多腺苷酸化位点。
除了VEGF受体蛋白表达所需的调控元件，如启动子和多腺苷酸化信号外，其它元件也可包含在所述重组DNA分子中。该附加元件包括增强子。所述增强子可为，例如，人肌动蛋白、人肌球蛋白、人血红蛋白、人肌肌酸的增强子和病毒增强子例如来自CMV、RSV和EBV的那些。
调控序列和密码子通常是物种依赖的，因此为了使蛋白质产量最大化，所述调控序列和密码子优选为在有待被免疫的物种中是有效的。本领域的技术人员可生产在给定的受试者物种中起作用的重组DNA分子。
在特定的实施方案中，本发明的DNA疫苗用在癌症免疫疗法中。
在特定的实施方案中，所述DNA疫苗包含由含编码SEQ ID NO 1的VEGFR-2蛋白质的DNA的质粒转化的减毒的伤寒沙门氏菌菌株Ty21a。
在特定的实施方案中，所述DNA疫苗用在抗血管生成的癌症免疫疗法中。
在特定的实施方案中，所述重组DNA分子包含抗卡那霉素抗生素抗性基因、pMB1ori，和编码人类VEGFR-2或与其具有至少80％序列同源性的蛋白质的真核表达组件，在CMV启动子的控制下。在特定的实施方案中，人类VEGFR-2具有如在SEQ ID NO 2中提供的核酸序列。
所述真核巨细胞病毒(CMV)即刻早期启动子确保VEGFR-2蛋白质在宿主细胞内的有效翻译，且所述原核复制起点(ori)介导在细菌宿主内的增殖。
在特定的实施方案中，所述重组DNA分子源自可商购的pVAX1TM表达质粒(Invitrogen，圣迭戈，加利福尼亚)。通过用pBR322的低拷贝pMB1复制起点取代高拷贝pUC复制起点修饰所述表达载体。低拷贝修饰是为了减少代谢负担和形成更稳定的构建体。图2描述了详细的质粒pVAX10.VR2-1构建体。产生的表达载体骨架命名为pVAX10。将如在SEQ ID NO 2中提供的核酸序列的人类VEGFR-2插入至该表达载体骨架中产生所述表达质粒pVAX10.VR2-1。
图2示意描述了所述表达质粒pVAX10.VR2-1。在特定的实施方案中，所述质粒为如在图2中描述的7580bp pVAX10.VR2-1并具有SEQ ID NO 3中提供的序列且所述DNA疫苗命名为VXM01。VXM01为由带有至少一个拷贝的，编码人血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)的真核表达组件的质粒DNApVAX10.VR2-1的血清型肠道伤寒沙门氏菌减毒菌株Ty21a组成的口服疫苗。
在特定的实施方案中，所述癌症为胰腺癌。
在特定的实施方案中，所述胰腺癌为IV期或局部晚期胰腺癌。
在特定的实施方案中，所述癌症包括转移性肿瘤。
在特定的实施方案中，癌症免疫疗法进一步包括施用一种或多种进一步减毒的沙门氏菌突变菌株，所述进一步减毒的沙门氏菌突变菌株包含至少一个拷贝的、含编码肿瘤抗原和/或肿瘤基质抗原的表达组件的重组DNA分子。在特定的实施方案中，所述一种或多种进一步减毒的沙门氏菌突变菌株为含真核表达组件的伤寒沙门氏菌Ty21a。在特定的实施方案中，所述一种或多种进一步的沙门氏菌菌株包含编码人WT1的减毒的沙门氏菌突变菌株。
将本发明的减毒的沙门氏菌的突变菌株与含编码第二肿瘤基质抗原或肿瘤抗原的DNA分子的第二减毒的突变菌株结合可能具有协同抗肿瘤作用。特别地，肿瘤和肿瘤基质的同时靶向可使肿瘤逃逸的风险最小化。将基于VEGFR-2的免疫疗法和基于WT1的癌症免疫疗法结合可能证明特别有效，因为过表达WT1的人体细胞和肿瘤血管同时被攻击。
在特定的实施方案中，所述减毒的沙门氏菌突变菌株与一种或多种进一步减毒的沙门氏菌突变菌株共同施用。
在本发明的背景下，术语“共同施用(co-administration)”或“共同施用(co-administer)”意思是两种不同的减毒的沙门氏菌突变菌株在连续三天内施用，更特别地在连续两天内，更特别地在同一天内，更特别地在12h内施用。最特别地，在本发明的背景下，术语“共同施用”指同时施用两种不同的减毒的沙门氏菌突变菌株。
在特定的实施方案中，所述治疗伴随有化学疗法和/或放射疗法和/或生物癌症治疗。为治愈癌症，彻底根除癌症干细胞可能是必要的。为了最大的功效，不同治疗方法的组合可能是有利的。
在本发明的背景下，术语“生物癌症治疗”或“癌症免疫疗法”指刺激患者免疫系统以攻击恶性肿瘤细胞或所述肿瘤基质。生物癌症治疗方法包括递送肿瘤抗原，递送治疗抗体作为药物，施用免疫刺激性细胞因子和施用免疫细胞。
可与本发明的减毒的沙门氏菌突变菌株结合使用的化学治疗剂可为，例如：氨磷汀(amifostine)(阿米福汀(ethyol))、卡巴他赛、顺铂、氮烯唑胺(DTIC)、更生霉素、多西他赛、二氯甲基二乙胺、链脲菌素、环磷酰胺、卡氮芥(carrnustine)(BCNU)、罗氮芥(CCNU)、阿霉素(阿霉素)、阿霉素脂质体(阿霉素脂质体)、亚叶酸、吉西他滨(健择)、道诺霉素、道诺霉素脂体(枸橼酸柔红霉素脂质体)、甲基苄肼、酮康唑(ketokonazole)、丝裂霉素、阿糖胞苷、足叶乙甙、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、长春花碱、长春新碱、博来霉素、紫杉醇(紫杉醇)、多西他赛(泰索帝)、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、克拉屈滨、喜树碱、CPT-11、10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)、氮烯唑胺、氟尿苷、氟达拉滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊达比星、美司钠、干扰素α、干扰素β、伊立替康、米托蒽醌、拓扑替康、亮丙瑞林、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、奥沙利铂、普卡霉素、米托坦、天门冬酰胺酶、喷司他丁、哌血生、普卡霉素、链脲菌素、他莫昔芬、替尼泊苷，睾内酯、硫鸟嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥、长春瑞滨、苯丁酸氮芥及其组合。
根据本发明的最优选的与VXM01结合的化学治疗剂为卡巴他赛、卡铂、奥沙利铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、吉西他滨、阿霉素、紫杉醇(紫杉醇)、伊立替康、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨(vinorelbin)、亚叶酸、5-氟尿嘧啶和博来霉素，尤其是吉西他滨。
在特定的实施方案中，所述化学治疗剂为吉西他滨。
根据可能发生的副作用包括用抗生素或抗炎药治疗可能也是有利的。
如果不良反应发生，类似由组胺、白细胞三烯或细胞因子调控的过敏性反应，那么对于发热、过敏反应、血压不稳、支气管痉挛和呼吸困难的治疗选择是可供使用的。在不需要的T细胞衍生的自动进攻情况下的治疗选择是来自在干细胞移植后应用的在急性和慢性移植物抗宿主疾病中的标准治疗方案。环孢菌素和糖皮质激素被推荐为治疗选择。
在不太可能的全身伤寒沙门氏菌Ty21a类型感染下，建议适当的抗生素疗法，例如使用氟喹诺酮类包括环丙沙星或氧氟沙星。使用相应的药剂如利福昔明治疗胃肠道的细菌感染。
在特定的实施方案中，在化学疗法或放射疗法治疗周期中或在生物癌症治疗中施用减毒的沙门氏菌突变菌株。在特定的实施方案中，在化学疗法治疗周期中实施使用疫苗的免疫治疗。
在特定的实施方案中，在化学疗法或放射疗法治疗周期之前或在生物癌症治疗之前施用减毒的沙门氏菌突变菌株。该方法可具有化学疗法或放射疗法可在增强的癌症免疫力的情况下实施的优势。
在特定的实施方案中，在化学疗法或放射疗法治疗周期之后或在生物癌症治疗之后施用减毒的沙门氏菌突变菌株。
在特定的实施方案中，口服施用所述疫苗。口服施用比肠胃外施用更简单、安全和舒适。通过本发明的DNA疫苗的口服施用可克服肠胃外、皮下或皮内施用的副作用。然而，本发明的减毒的沙门氏菌突变菌株也可通过任何其它合适的方式施用。优选地，施用于受试者治疗上有效的剂量，且该剂量取决于特定的应用，恶性肿瘤的类型，受试者的体重、年龄、性别和健康状况，施用的方式和配方等。根据需要可单次或多次施用。
可以溶液、悬浮液、冻干态或其他任何合适的形式提供本发明的减毒的沙门氏菌突变菌株。也可与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂结合提供。也可包括用于调节pH值的试剂、缓冲剂、用于调节毒性的试剂等等。在本发明的背景下，术语“药学上可接受的”指生理学可容忍的且当施用于哺乳动物(例如人类)时通常不产生不良反应的药学组合物的分子实体和其他成分。术语“药学上可接受的”也可指由联邦监管机构或州政府批准的或列在美国药典或其他公认的药典中的用于哺乳动物，和，更特别的，用于人类的。
本发明的疫苗在相对低的剂量令人惊奇地有效。在特定的实施方案中，所述疫苗的单次剂量为约1x 105，约1x106，约1x107，约1x108，约1x109，约1x1010，或约1x1011菌落形成单位(CFU)。该活细菌疫苗的低剂量的施用使排泄的风险和因此传递给第三方的风险最小化。
在该背景下，术语“约(about)”或“大约(approximately)”指在给定值或范围的3倍内，或者2倍内，包括1.5倍内。
在特定的实施方案中，所述疫苗的单次剂量为小于约1x109CFU。在特定的实施方案中，所述疫苗的单次剂量为从1x108至1x109CFU。
在特定的实施方案中，所述疫苗的单次剂量为小于约1x108CFU。在特定的实施方案中，所述疫苗的单次剂量为从1x105至1x108CFU，更特别地所述疫苗的单次剂量为从1x106至1x107CFU。
在特定的实施方案中，所述单次剂量包含从约105至约1011，特别地从约106至约1010，更特别地从约106至约109，更特别地从约106至约108，最特别地从约106至约107菌落形成单位(CFU)。
在特定的实施方案中，所述减毒的沙门氏菌突变菌株用在个体化癌症免疫疗法中。个体化癌症免疫疗法可包含评估患者的肿瘤基质抗原表达模式和/或肿瘤抗原表达模式的步骤。个体化癌症免疫疗法还可包含评估针对肿瘤基质抗原或肿瘤抗原的预免疫响应步骤，优选针对VEGFR-2的预免疫响应。根据此，预先存在的针对VEGFR-2的免疫响应显示与VXM01的阳性临床响应的强相关，特别地与肿瘤灌注的减少的强相关。
VXM01可单独或与含真核表达系统的其它基于伤寒沙门氏菌Ty21a的癌症疫苗结合使用，用于治疗多种癌症类型。在特定的实施方案中，VXM01可用于个体化患者的具体癌症的治疗。对于那个目的，可在第一步骤中评估患者的基质和/或肿瘤抗原表达模式，例如通过以患者具体基质和/或肿瘤抗原模式为靶向的伴随诊断。或者，可评估针对基质和/或肿瘤抗原的预先存在的免疫响应。根据患者的基质和/或肿瘤抗原表达模式，VMX01可单独或与一种或多种合适的含真核表达系统的其它基于伤寒沙门氏菌Ty21a的癌症疫苗结合施用。然而，VXM01与一种或多种其它基于伤寒沙门氏菌Ty21a的癌症疫苗的组合可作为固定组合施用。这些结合两种或多种基于伤寒沙门氏菌Ty21a的癌症疫苗的组合物(cocktail)可由单独的现成产品组成。所述组合物，固定的或个体化的，可包含VXM01作为抗血管生成基础治疗。
在另一个方面，本发明涉及所述DNA疫苗VXM01，其包含由含编码SEQID NO 1的VEGFR-2蛋白质的DNA的质粒转化的减毒的伤寒沙门氏菌菌株Ty21a，其中所述质粒为7580bp质粒DNA并包含在CMV启动子控制下的VEGFR-2的cDNA、卡那霉素抗性基因和pMB1ori，并表示为pVAX10.VR2-1。
图表说明
图1：克隆至质粒pVAX10.VR2-1中的VEGFR-2cDNA的氨基酸序列
图2：pVAX10.VR2-1的质粒图谱
图3：疫苗VXM01的剂量递增设计
图4：整体研究方案
图5：VXM01特异性T细胞响应
图6：VXM01对肿瘤灌注的影响
图7：VXM01对VEGF A血清水平的影响
图8：VXM01对IV型胶原血清水平的影响
图9：VXM01对血压的影响
图10：VXM01诱导的抗载体免疫
图11：VXM01排泄的级联分析
图12：VXM01排泄
表1：患者选择标准
表2：VMX01特异性T细胞响应
具体实施方式
实施例1伤寒沙门氏菌Ty21a菌株的制备和质粒的制备
制备研究种批(RSL)的第一步骤包括分离减毒的伤寒沙门氏菌Ty21a菌株，然后用质粒DNA(pVAX10.VR2-1)转化所述减毒的细菌。
用伤寒沙门氏菌Ty21a分离株接种液体培养基，然后将所述液体培养基涂至琼脂培养基上以分离单个细菌菌落。单个菌落被分离并在液体培养基中生长。然后将两种培养物，即VAX.Ty21-1和VAX.Ty21-2，用甘油配制，分装(1mL)并在-75℃±5℃下储存备用。所述两种培养物的各自的特性被进一步证实。
质粒合成的原理是基于具有下面步骤的双链体外基因合成：
-7.58kb的整个pVAX10-VR2.1质粒序列被细分(通过软件分析)为约1.5kb的5个部分。各部分被细分为40-50bp寡核苷酸，各寡核苷酸在两个链的寡核苷酸间具有重叠区；
-然后通过用T4多核苷酸激酶孵育对体外合成的寡核苷酸进行磷酸化；
-在合适的条件下对重叠的寡核苷酸进行退火处理后，Taq DNA连接酶连接对齐的寡核苷酸；
-在连接步骤完成时，用在外面的位置退火的引物实施PCR，以增加连接的质粒片段(～1.5kb)的产量；
-实施预备的琼脂糖凝胶电泳以分离所述PCR产物；
-所述分离的PCR产物被克隆至TOPO载体(Invitrogen，K#4575-40)中，并被转化入TOP10大肠杆菌细胞用于增殖；
-在TOPO质粒分离后，实施限制和序列核实；
-通过重叠PCR将分离的对齐的碎片组装。该过程后线性组装所述pVAX10.VR2-1质粒；
-在XhoI限制性内切消化(单个限制位点存在于pVAX10.VR2-1质粒中，参见图2)和通过T4连接酶共价结合后，用环状质粒转化大肠杆菌用于增殖；
-在最终质粒序列核实后，将所述pVAX10.VR2-1质粒转化至所述伤寒沙门氏菌Ty21a细菌菌株。
由此成功合成所述质粒pVAX10.VR2-1(相应于参考序列无偏差)。所述质粒进一步用于转化所述伤寒沙门氏菌Ty21a细菌菌株。
实施例2VXM01-I期临床试验；研究描述
该I期临床试验研究安全性，耐受性，和对VXM01的免疫学和临床响应。这种随机的、以安慰剂为对照的、双盲剂量递增研究包括45名局部晚期或Ⅳ期胰腺癌患者。所述患者除作为标准治疗的吉西他滨外还接受四个剂量的VXM01或安慰剂。本研究评估了剂量为从106CFU至1010CFU的VXM01。剂量递增的决策涉及独立的数据安全监测委员会(DSMB)。除了安全作为主要端点外，也评估了VXM01特异性免疫反应和临床响应参数。
临床前功效评估
所述方法在动物内的功效和安全性已被发明者多次证实。发明者进一步的实验显示该疫苗在两种不同的胰腺癌模型中的活性。
本试验中所用的疫苗VXM01是先前在小鼠内测试的抗VEGFR-2疫苗的人源化版本。它编码人类全长VEGFR-2并使用批准的伤寒沙门氏菌菌株Ty21a代替鼠源伤寒沙门氏菌作为载体。假定所述疫苗在派伊尔氏集合淋巴结内通过肠道M细胞进入VXM01后导致VEGFR-2蛋白在单核细胞和树突状细胞内的表达，并由抗原递呈细胞内在化然后翻译所编码的DNA。
临床前安全评估
在小鼠内的临床前毒性研究包括，但不限于在小鼠内的单次剂量毒性研究，用人类疫苗VXM01进行。由于VXM01对人类宿主是特异的，人疫苗在小鼠内的研究集中在过程相关杂质的可能效应和可能与心血管、呼吸道、或中枢神经系统损害相关的相关体征和症状。为了研究抗VEGFR-2T细胞响应的毒性属性，用在小鼠内诱导剂量依赖性T细胞响应的VXM01鼠类模拟构建体实施多次剂量毒性研究。根据本发明人先前的观察，在整个这些研究中，没有观察到治疗相关的死亡和毒理学上重要的临床体征，这是根据良好的实验室实践(GLP)实施的。
这里使用的载体伤寒沙门氏菌Ty21a是允许口服递送疫苗VXM01的活的、减毒的细菌载体。它本身是被批准的抗伤寒症的疫苗(Crucell，原名Berna生物技术股份有限公司瑞士)，其已被广泛试验并已被证明关于患者毒性和传递给第三方的安全性(Wahdan等人,J.Infectious Diseases 1982,145:292-295)。VXM01被归类为基因转移药用产品并经受相应的指导和监管。
研究描述和目的
所实施的研究是实验性疫苗VXM01在不能手术或IV期胰腺癌患者内的单中心的、以安慰剂为对照的、双盲剂量递增研究。所述疫苗作为对标准治疗吉西他滨治疗的附加被给予。
所述目的是为了检验研究性抗VEGFR-2疫苗VXM01的安全性和耐受性，和免疫和临床响应，和为了鉴定VXM01的最大耐受剂量(MTD)。所述MTD被定义为多达六个患者中的少于两个在VXM01治疗下经历剂量限制性毒性(DLT)的最高剂量水平。
安全性和耐受性的主要端点如下：定义为与研究药物相关的任何不良事件(AE)的DLT的数量，所述不良事件为4级或更高，或3级或更高的胃肠瘘、腹泻、胃肠道穿孔、多器官衰竭、过敏性反应、任何自身免疫性失调、细胞因子释放综合征、肠出血、肾衰竭，蛋白尿、血栓栓塞事件、中风、心脏衰竭、或血管炎，根据国家癌症研究所常用不良事件术语标准(CTCAE)。
评估所述实验性疫苗引起对VEGFR-2特异的免疫响应的功效的第二端点，包括免疫阳性患者的数量。
进一步的第二端点是临床响应：根据在实体肿瘤中的响应评估标准(RECIST)的肿瘤分期，整体响应速率，无进展生存率，整体生存率和肿瘤灌注方面的变化。通过动态增强磁共振成像(DCE-MRI)在1.5Tesla系统(磁共振成像面积，Siemens，埃朗根，德国)上确定肿瘤灌注。
已根据良好制造实践(GMP)制造了VXM01，且在缓冲溶液中提供VXM01。所述安慰剂对照由等张氯化钠溶液组成。
患者选择和临床研究设计
所述研究包括患有局部晚期、或不能手术或IV期胰腺癌的最多45个患者。表1中概括了合格标准。
表1
总共筛选371名患者用于研究。326名患者由于排除的医学治疗(179)、在患者病史中已存在的医疗状况(129)和个人原因(18)是不合格的。根据研究方案，45名患者被入选、随机化并在海德堡大学诊所(KliPS)的临床研究单位成功完成10天内部研究阶段。患者的人口统计学基线疾病特征在两组并没有显著不同，但时间不同，因为VXM01组的诊断更长(8对6个月)且VXM01组的患者在加入期(at the time of inclusion)有更为晚期的肿瘤阶段(CA19.9>1000为40％：20％，且转移性疾病为83％：53％)。
在该研究中包括男性或绝经后的女性。然而，并没有研究这两种性别间的差异。参与该试验的患者的平均生存时间为6个月以下。然而，如每个方案所定义的患者的随访期为多达24个月。作为标准治疗的附加，首要给予所述研究治疗。进一步考虑其它因素，其中多个主要和次要药效临床前研究，假定风险效益分析对选定的患者人群具有有利的结果。
开始剂量由含106菌落形成单位(CFU)的VXM01或安慰剂组成。出于安全原因选择VXM01剂量且假定VXM01剂量低于引起免疫响应的最小有效剂量。作为对比，一个剂量的被许可的抗伤寒症疫苗，包含2x109至6x109CFU的伤寒沙门氏菌Ty21a，大约等于千倍的VXM01开始剂量。该剂量以10倍对数的梯级递增，这对于活的细菌疫苗是正当的。图3描述了该剂量递增设计。
根据第一人体试验的指导，一个剂量组的患者成队列(cohort)治疗。在任何剂量组VXM01的首次施用仅给予一个患者伴随有一个患者接受安慰剂。各剂量组的第二队列由接受VXM01的两个患者和接受安慰剂的一个患者组成。具有一个领先者的这种交错施用，即只有一个患者首先接受VXM01，用来减轻风险。
患者的第三队列(三个接受VXM01且一个接受安慰剂)包括在108、109和1010剂量组中。该方法使暴露于被假定为亚治疗剂量的VXM01剂量最小化。所述第三队列和下一个更高治疗组的前两个队列基于清晰定义的随机化策略被平行治疗。所述策略允许征募有效的患者并避免在更低和更高剂量组的平行治疗中患者的选择偏差。在106和107剂量组中，仅包括患者的第三队列，如果各剂量组的初始三名接受VXM01的患者中的一个经历DLT，并需要由数据安全监测委员会(DSMB)的决策证实。
所有患者按照所述方案完成每两天4个剂量的7天疫苗接种过程，无任何剂量减少。由于没有观察到剂量限制毒性(DLT)，没有达到最大耐受量。VXM01在所有剂量水平的耐受性良好。AEs和SAEs在两组间均匀分布且在所述组间没有明显的剂量依赖性副作用的迹象。
口服疫苗固有的环境风险是排泄至环境的可能性和随后的目标人群外的人的疫苗接种。所有研究的患者被限制在研究地点(KliPS)一段时间，这段时间内另加额外的三天进行疫苗接种。收集和焚化所研究患者的粪便。研究体液和粪便样品以研究VXM01排出(shedding)。在两个患者内观察到VXM01的粪排泄，一个在109剂量组，另一个在1010剂量组。分别地，VXM01在这两个患者粪便中的排泄在首次或第二次给药后的一个时机是瞬时的，且无抗生素治疗时会消失。在其它体液中，没有检测到排泄。
应用卫生防护措施以保护研究人员避免意外摄取。为这方面的研究特别训练研究人员。
只有在最后施用所述研究药物后疫苗排泄检测为阴性，患者才可出院。如果在最后施用后患者的疫苗排泄检测为阳性，那么在患者出院前实施胃肠道的抗生素净化。跟踪排泄直至结果为阴性。这些检测似乎已被证明是正当的，且足以保护环境和研究人员避免暴露于VXM01，直到已阐明排出的简况。
与吉西他滨背景治疗平行施用VXM01，如图4中所示(总体研究方案)。简单地说，在28天的化学治疗周期中，在第1、8和15天给予吉西他滨。在第1、3、5和7天给予所述疫苗四次，在吉西他滨最后给药之后三天开始。所述研究的双盲阶段在最后的患者已接受最后施用之后31天结束。
对于所述阶段I试验(晚期或第Ⅳ期胰腺癌患者)，选择具有不良预后的患者群体和对于免疫抑制相对温和的治疗标准。化学治疗药物吉西他滨和肿瘤疫苗的共同体可具有协同作用。此外，在该患者设置(patient setting)检测到特异的T细胞活化，证明了所述疫苗VXM01的有效性。安慰剂对照包括在本试验中，以得到与背景治疗与活疫苗相关的特定安全问题方面的进一步的知识。此外，汇集的安慰剂患者作为评估特异的免疫激活和临床疗效的其它迹象的可靠比较器。只有当进入阶段II时，才可根据观察到的安全简况展望具有较长预期寿命的不同患者实体。这样的研究也将包括已显示更容易受到抗血管生成治疗的肿瘤类型。
实施例3VXM01特异性细胞响应
通过监测在VXM01和安慰剂治疗的患者的外周血中的VEGFR2特异性T细胞的频率，评估对VXM01的响应，通过INFγELISpot检测，在接种疫苗前、期间和后的不同时间点。
首先，将T细胞和肽脉冲DC加入到用抗INFγ抗体包被的孔中。在一段时间的孵育后，移除细胞，使分泌的INFγ留下与包被抗体结合。然后添加检测抗体以检测结合的INFγ，在信号放大后，最终的产量看作是代表单个激活的和特异性T细胞的“色斑”。
根据预先定义的规则将ELISpot样品的阳性分级，定义每个样品产生0-3级的信号增加：
表2中描述了所研究患者的ELISpot免疫响应。
表2：VEGFR-2特异性T细胞响应(患者w/级别分数≥3)
图5以图表方式描述了所研究患者的ELISpot免疫响应结果。
实施例4对肿瘤灌注的影响
在动态对比增强磁共振成像(DCEMRI)过程中通过比较介质传输时间(Ktrans)评估肿瘤灌注以表征治疗响应。实施动态对比增强T1加权成像。在治疗后0天、38天和3个月用1.5Tesla系统(磁共振成像面积，Siemens，埃朗根，德国)评估DCE–MRI。用VIBE(容积式插入法屏气)序列实施动态对比增强磁共振成像。为了该目的，注射8mL剂量的加乐显(Gadovist)。
对每一个检查，在肿瘤组织内手工绘制感兴趣区域，然后使用Siemens软件包(Tissue 4D)进行逐个像素分析。ROI模型是基于Tofts模型，假定T10(1000ms)和Parker AIF。为评估肿瘤灌注，Ktrans被视为主要端点。
在VXM01组(n＝26)中肿瘤灌注的平均变化为-9％，在安慰剂组(n＝11)中肿瘤灌注的平均变化为+18％。在35％可评估的VXM01治疗患者中检测到肿瘤灌注大于33％的下降，此在安慰剂组中为10％。在亚组分析中进一步分析最强的响应者。在第38天的时间点检测到最大的平均响应。图6以图表方式描述了不同剂量的VXM01对肿瘤灌注的影响。
实施例5血管生成的生物标记
为了进一步表征所述VEGFR-2特异性T细胞介导的，VXM01的抗血管生成活性，伴随着血管生成的生物标记物VEGF A的变化，监测人类IV型胶原和血压。
VEGF A
使用商业试验组件(ELISA Kit Quantikine Human VEGF A Immunoassay，R&D系统，货号：DVE00)通过ELISA测量人血清样品中的VEGF A。按照包装说明书中的描述并按照根据先前的效度研究580.132.2786作为本研究计划的一部分所修改的，使用所述试验。
所述试验采用定量夹心酶免疫测定技术。人VEGF A的特异性单克隆抗体已被预涂至微孔板上。用移液器将标准品、质量控制品(商业上获得)和样品移至所述孔中，且任何存在的VEGF A被固定化抗体结合。分析校准器、质量控制样品和样品一式两份进行分析。在洗去任何未结合的物质后，将对VEGF A特异的酶连接的多克隆抗体添加至所述孔中。在进行清洗以去除任何未结合的抗体-酶试剂后，将基质溶液添加至所述孔中，颜色显示与初始步骤中结合的VEGF A的量成正比。停止显色并用分光光度微量滴定板阅读器在450nm处测量所述颜色的强度。通过绘制吸光度对各标准品的相应VEGF A浓度的曲线制作标准曲线。直接从该曲线中得出样品中VEGF A的浓度。
在d38和m3时VXM01组中的VEGF-A血清水增加235％，此在安慰剂组中增加17％和31％(m3时p＝0.05)。图7以图表方式描述了患者血清样品中VEGF A的量化。
IV型胶原
使用商业试验组件(人IV型胶原ELISA，血清，KAMIYA生物医药公司，货号：KT-035)通过ELISA测量人血清样品中的人IV型胶原。按照包装说明书中的描述并按照根据先前的效度研究580.132.3645作为本研究计划的一部分所修改的，使用所述试验。
人类IV型胶原ELISA是固相一步夹心ELISA。样品中的IV型胶原同时被固相的单克隆抗体和单克隆抗体-酶缀合物结合，每个定位于不同的抗原位点。这导致所述IV型胶原分子夹在所述固相抗体和酶标记的抗体之间。在移除未结合的酶标记的抗体和样品后，用显色底物(TMB)孵育所述板。所产生的颜色显示与样品中IV型胶原的量成正比。
在d38和m3时VXM01组中的IV型胶原的血清水平分别平均增加7％和22％，此在安慰剂组中分别变化2％和-7％(m3时p＝0.02)。图8以图表方式描述了患者血清样品中IV型胶原的量化。
血压
仰卧位休息5分钟后测量作为抗血管生成功效的药物动态标记的血压(收缩压和舒张压)和脉博率。治疗组的平均收缩压变化为+3.6mmHg和+3.9mmHg，在安慰剂组的平均收缩压变化为-8.8mHg和9.1mmHg(d38时p＝0.08)。图9以图表方式描述了首次疫苗接种剂量后(直至38天)对平均血压的影响。
实施例6抗载体免疫
为了评估对细菌载体的免疫响应，用两种商业试验组件(伤寒沙门氏菌IgG的ELISA，货号ST0936G，和伤寒沙门氏菌IgM的ELISA，货号ST084M；Calbiotech.有限公司，10461Austin Dr，Spring Valley，CA 91978，美国)通过ELISA检测抗伤寒沙门氏菌IgG和IgM免疫球蛋白。这些试验为定性试验。按照包装说明书中各自App.I/I)的描述并按照根据先前的效度研究580.132.2785作为本研究计划的一部分所修改的，使用所述试验。
两个试验均采用酶联免疫吸附试验技术。分析校准器、阴性对照、阳性对照和样品一式两份进行分析。将稀释的患者血清(1：101稀释)加入用纯化的抗原包被的孔中。IgG或IgM特异性抗体，如果有的话，结合于所述抗原。将所有未结合的物质洗去并添加酶缀合物以结合所述抗体-抗原复合体，如果有的话。洗去过量的酶缀合物并添加底物。孵育所述板以允许通过酶水解底物。所产生的颜色的强度与样品中IgG或IgM特异性抗体的量成正比。用分光光度微量滴定板阅读器在450nm处测量所述颜色的强度。截断值(cut-off)计算如下：
校准器OD x校准器因子(CF)
通过用截断值除以OD值，确定各测定的抗体指数(antibody index)。
抗体指数解释：
<0.9通过ELISA不可检测的伤寒沙门氏菌IgG或IgM抗体
0.9-1.1边界阳性
>1.1通过ELISA可检测的伤寒沙门氏菌IgG或IgM抗体
图10中描述了具有可检测的抗伤寒沙门氏菌IgG免疫球蛋白的患者的数量。
实施例7排泄
在VXM01-01-DE研究中根据如先前在已建立的中心服务实验室(亨廷顿生命科学，亨廷顿，英国)通过GLP验证的转移验证的方法监测细菌在粪便和体液、眼泪、唾液、尿液和血液中的排出。通过板和富集培养测定VXM01在体液中的排出和生物分布。通过血清学凝集和PCR方法确定VXM01载体细菌的特性。
在海德尔堡站点收集试样(血液、眼泪、尿液、唾液和粪便)并在同一天发生将接种疫苗后样品送至位于卡尔斯鲁厄(德国)的MicroMol股份有限公司。设计细菌载体排出和生物分布分析级联以检测活的VXM01的CFU或水平质粒转移。它由两个独立的分析分支(分支I和分支II)组成：
分支I：平板培养法以检测任何水平质粒转移
分支II：液体富集培养以检测活的VXM01的CFU。
分析级联后为基质决策以确定活细菌VXM01的排出或观察水平质粒转移。图11概述了所述级联。
用于检测水平质粒转移的分析分支I：
-第0天：将5个试样各自铺至3个TSA(+卡那霉素)板上，在37℃下孵育过夜；
-第1天：在选择的板上视觉辨别VXM01(Ty21a)和非VXM01的形态类型。非VXM01的形态类型(各9个菌落)的选择，在琼脂板(+卡那霉素)上划线培养(streaking)用于凝集和平行液体培养(+卡那霉素)各个合并的形态类型用于第二天的PCR分析；
-第2天：各液体形态类型汇集体的PCR。
用于检测VXM01的分析分支II：
-第0天：为所述5个试样各自制备液体富集培养物(+卡那霉素)；
-第1天：对各液体富集培养物直接进行PCR。在琼脂板(+卡那霉素)上对各富集培养物进行划线培养用于第二天的血清学分析，假使质粒PCR是阳性的；
-第3天：VXM01(Ty21a)存在的血清学确认。
由于任何测试样品的PCR将不区分活的CFU和/或自由浮动质粒或Ty21a基因组DNA的事实且凝集不能被直接应用于试样，PCR和凝集方法被用作在应用平板培养法后的二线方法。通过这些方法进一步表征在含卡那霉素的板上生长的被鉴定的活菌落。只有平板培养法能够区分活细胞和死细胞(无论VXM01或由于水平质粒转移而产生的外来的非VXM01质粒转化株)。
在两个患者中观察到VXM01的粪便排出，一个在109剂量组，一个在1010剂量组。在所述两个患者粪便中的VXM01排出均分别在首次或第二次给药后的一个时机是瞬时的，且无抗生素治疗时会消失。图12以图表方式描述了在不同剂量组排泄VMX01的患者数量。
总的来说，VXM01具有靶向多种肿瘤类型和克服多个其它现有的癌症疫苗方法遇到的障碍潜能。一个诱人的愿景是本发明的疫苗具有结合多种其它抗癌和免疫调节剂。在这里提出的研究结果激励本发明者向前发展所述非常有趣的方法。
Claims (16)
1.含至少一个拷贝的、包含编码VEGF受体蛋白的表达组件的重组DNA分子的减毒的伤寒沙门氏菌突变菌株，特别地VEGF受体蛋白选自由人类VEGFR-2和与其具有至少约80％同源性的其同族体组成的组，特别地其中人类VEGF-2受体蛋白具有如在SEQ ID NO 1中提供的氨基酸序列，用作疫苗。
2.含权利要求1所述的减毒的伤寒沙门氏菌突变菌株的DNA疫苗，其中所述减毒的伤寒沙门氏菌突变菌株为伤寒沙门氏菌Ty21a，和其中所述表达组件为真核表达组件，用在癌症免疫疗法中。
3.根据权利要求2所述的DNA疫苗，其中所述DNA疫苗包含由含编码SEQ ID NO 1的VEGFR-2蛋白的DNA的质粒转化的减毒的伤寒沙门氏菌菌株Ty21a，用在抗血管生成癌症免疫疗法中。
4.根据权利要求3所述的DNA疫苗，其中所述质粒为如在图2中描述的7580bp pVAX10.VR2-1并具有如在SEQ ID NO 3中提供的序列且所述DNA疫苗表示为VXM01。
5.根据权利要求2-4任一项所述的DNA疫苗，其中所述癌症为胰腺癌。
6.根据权利要求5的DNA疫苗，其中所述胰腺癌为IV期或局部晚期的胰腺癌。
7.根据权利要求2-6任一项所述的DNA疫苗，其中所述癌症包括转移性肿瘤。
8.根据权利要求2-7任一项所述的DNA疫苗，其中所述治疗伴随有化学疗法和/或放射疗法。
9.根据权利要求8所述的DNA疫苗，其中化疗剂为吉西他滨。
10.根据权利要求8或9所述的DNA疫苗，其中在化学疗法治疗周期中实施使用所述疫苗的免疫疗法治疗。
11.根据权利要求2-10任一项所述的DNA疫苗，其中所述疫苗口服施用。
12.根据权利要求2-11任一项所述的DNA疫苗，其中所述疫苗的单次剂量为1x 105、1x106、1x107、1x108、1x109、1x1010或1x1011菌落形成单位(CFU)。
13.根据权利要求9的供使用的DNA疫苗，其中所述疫苗的单次剂量少于1x109CFU，特别地其中所述疫苗的单次剂量为从1x108至1x109CFU。
14.根据权利要求9的供使用的DNA疫苗，其中所述疫苗的单次剂量少于1x108CFU，特别地其中所述疫苗的单次剂量为从1x105至1x108CFU，更特别地其中所述疫苗的单次剂量为从1x106至1x107CFU。
15.根据权利要求2-14任一项所述的DNA疫苗，其中所述单次剂量包含从约105至约1011，特别地从约106至约1010，更特别地从约106至约109，更特别地从约106至约108，最特别地从约106至约107菌落形成单位(CFU)。
16.DNA疫苗VXM01，其包含由含编码SEQ ID NO 1的VEGFR-2蛋白的DNA的质粒转化的减毒的伤寒沙门氏菌菌株Ty21a，其中所述质粒为7580bp质粒DNA并包含在CMV启动子控制下的VEGFR-2的cDNA、卡那霉素抗性基因和pMB1ori，并被表示为pVAX10.VR2-1。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107995868A (zh) * | 2015-06-18 | 2018-05-04 | 万科斯蒙股份有限公司 | 用于联合治疗的vegfr-2靶向dna疫苗 |
| CN109475614A (zh) * | 2016-07-13 | 2019-03-15 | 万科斯蒙股份有限公司 | 生产用于癌症免疫疗法的dna疫苗的方法 |
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Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11201500054QA (en) | 2012-07-05 | 2015-03-30 | Vaximm Ag | Dna vaccine for use in pancreatic cancer patients |
| US20180153976A1 (en) | 2015-06-18 | 2018-06-07 | Vaximm Ag | Novel cmv pp65 targeting dna vaccine for cancer immunotherapy |
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| SG11201908528UA (en) | 2017-03-17 | 2019-10-30 | Vaximm Ag | Novel pd-l1 targeting dna vaccine for cancer immunotherapy |
| EP3652318A1 (en) | 2017-07-11 | 2020-05-20 | Actym Therapeutics, Inc. | Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof |
| BR112021000315A2 (pt) | 2018-07-11 | 2021-08-03 | Actym Therapeutics, Inc. | cepas bacterianas imunoestimulantes modificadas geneticamente e seus usos |
| US20210213121A1 (en) * | 2018-09-05 | 2021-07-15 | Vaximm Ag | Neoantigen targeting dna vaccine for combination therapy |
| CN114980871A (zh) | 2020-01-13 | 2022-08-30 | 万科斯蒙股份有限公司 | 基于沙门氏菌的dna疫苗联合抗生素 |
| US10973908B1 (en) | 2020-05-14 | 2021-04-13 | David Gordon Bermudes | Expression of SARS-CoV-2 spike protein receptor binding domain in attenuated salmonella as a vaccine |
| AU2022208435A1 (en) | 2021-01-18 | 2023-08-10 | Conserv Bioscience Limited | Coronavirus immunogenic compositions, methods and uses thereof |
| CA3238816A1 (en) * | 2021-12-09 | 2023-06-15 | Prokarium Limited | Combination cancer therapy |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003073995A2 (en) * | 2002-03-02 | 2003-09-12 | The Scripps Research Institute | Dna vaccine against proliferating endothelial cells and methods of use thereof. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR930001382B1 (ko) | 1990-09-05 | 1993-02-27 | 보령신약 주식회사 | 경구용 장티프스 생균백신 및 그의 제조방법 |
| RS20150135A1 (en) | 2003-05-30 | 2015-08-31 | Genentech Inc. | TREATMENT WITH ANTI-VEGF ANTIBODIES |
| JP6251179B2 (ja) | 2011-12-22 | 2017-12-20 | バクシム アクチェンゲゼルシャフト | 弱毒化サルモネラ株を高収量で生産する方法 |
| SG11201500054QA (en) * | 2012-07-05 | 2015-03-30 | Vaximm Ag | Dna vaccine for use in pancreatic cancer patients |
-
2013
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2014
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2016
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-
2017
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-
2018
- 2018-05-31 US US15/994,766 patent/US10293037B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003073995A2 (en) * | 2002-03-02 | 2003-09-12 | The Scripps Research Institute | Dna vaccine against proliferating endothelial cells and methods of use thereof. |
| CN1649622A (zh) * | 2002-03-02 | 2005-08-03 | 斯克里普斯研究学院 | 抗增殖的内皮细胞的dna疫苗及其使用方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHRISTIAN HOTZ: ""Improvement of the live vaccine strain Salmonella entericaserovar Typhi Ty21a for antigen delivery via the hemolysin secretion system of Escherichia coli"", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF MEDICAL MICROBIOLOGY》, vol. 299, no. 2, 28 February 2009 (2009-02-28), XP025923464, DOI: doi:10.1016/j.ijmm.2008.06.006 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107995868A (zh) * | 2015-06-18 | 2018-05-04 | 万科斯蒙股份有限公司 | 用于联合治疗的vegfr-2靶向dna疫苗 |
| CN107995868B (zh) * | 2015-06-18 | 2021-07-13 | 万科斯蒙股份有限公司 | 用于联合治疗的vegfr-2靶向dna疫苗 |
| CN109475614A (zh) * | 2016-07-13 | 2019-03-15 | 万科斯蒙股份有限公司 | 生产用于癌症免疫疗法的dna疫苗的方法 |
| CN109906087A (zh) * | 2016-11-04 | 2019-06-18 | 万科斯蒙股份有限公司 | 用于联合治疗的wt1靶向dna疫苗 |
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