CN104515858A - 取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的装置及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的计算机系统。此计算机系统含处理器，及存储器。存储器含用于在处理器的控制下，在计算机系统上运行指定的操作的软件指令。指定的操作包括：测定受试者的样品中的选自CXCL9及CCL27的至少1种标志物的量的步骤；以及基于得到的测定值，取得受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的步骤。

Description

取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的装置及方法
【技术领域】
本发明涉及用于取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的计算机系统、装置、计算机程序及方法。
【背景技术】
支气管哮喘(以下也简称为“哮喘”)中有呼吸道的慢性炎症、可逆的呼吸道狭窄(reversible airway obstruction)、呼吸道过敏性的亢进(progress of bronchial hyper-responsiveness(BHR))等特征。另外，在临床上可见到重复发生的咳、喘鸣(wheeze)、呼吸困难等症状。在哮喘的鉴别诊断中，(1)发作性的咳、喘鸣、呼吸困难的反复、(2)可逆性的气流限制(reversible airway obstruction)、(3)与其他心肺疾病等无关联被视为重要。另外，哮喘的治疗以控制发作的发生频度，提供与健康人无差别的日常生活作为目标，在现在的指南中，通过监测哮喘症状或呼吸功能而决定治疗方针。
在哮喘诊断中，呼吸道炎症的存在与上述(1)～(3)等的观察被一同观察，由此可成为支持被诊断者罹患哮喘的诊断结果的信息。呼吸道炎症通过嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞等浸润呼吸道，作为效应子细胞发挥功能而发生。特别是，以嗜酸性粒细胞作为主要的构成要素的炎症诱发性细胞集团的浸润作为原因的呼吸道炎症也被称为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症，是引起哮喘的重症发作的最重要的病态。作为判断(监测)嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的状态的指标，例如有支气管肺胞清洗液(BALF)中的高嗜酸性粒细胞状态和喀痰中的嗜酸性粒细胞数。
作为判别支气管肺胞清洗液(BALF)中的高嗜酸性粒细胞状态的方法，可举出美国专利第8,053,199号中记载的方法。在美国专利第8,053,199号中记载，基于支气管肺胞清洗液(BALF)中的特定的细胞因子水平谱，可区别重症的哮喘患者和并非如此的患者。在此美国专利第8,053,199号中记载，MIG(CXCL9，CXC趋化因子配体9)是在重症哮喘患者中水平降低的细胞因子，并记载MIG、嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-8(白细胞介素-8)及IL-17(白细胞介素-17)水平的组合对于高嗜酸性粒细胞状态的判别有用。但是，采集支气管肺胞清洗液(BALF)的方法侵袭度高。
另外报告，喀痰中的嗜酸性粒细胞数在哮喘的病型判别或治疗方针的决定中有用(参照The Lancet，360卷，1715-1721页,2002及Am J RespirCrit Care Med，178卷，218-224页,2008)。
例如，在The Lancet，360卷，1715-1721页,2002中记载，基于喀痰中的嗜酸性粒细胞数的治疗管理相比以往的标准的治疗管理，显著地抑制哮喘的急性增恶(或者重症发作)。
另外，在Am J RespirCrit Care Med，178卷，218-224页,2008中记载，通过使用嗜酸性粒细胞性炎症的信息，可从难治疗的哮喘患者中特别鉴定嗜酸性粒细胞性炎优势组(症状的程度低，但嗜酸性粒细胞性炎症高的组)，对该组进行基于喀痰中的嗜酸性粒细胞的治疗管理时，相比标准的治疗管理，可抑制哮喘的恶化。
由此可知，虽说喀痰中的嗜酸性粒细胞数的检查(喀痰检查)在实际的临床诊断中进行，但也不是说，在喀痰检查时，可从全部的哮喘患者采集自发排出的痰。在得不到自发排出的痰时，使用通过使患者吸入高张生理盐水来诱发喀痰排出的方法，但有伴随咽头痛，或由呼吸道的刺激诱发哮喘发作的担忧。
因此，在可成为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的指标的生物标志物的探索中，作为可更确实地，并且，安全地从哮喘患者采集的待测样品，血液受到关注。
例如，在J Allergy ClinImmunol，130卷，647-654页,2012中记载，在接受吸入皮质类固醇治疗也呈现症状的重度的哮喘患者中，可将血中骨膜素水平作为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的全身性生物标志物使用。
【发明概述】
本发明的范围仅由随附的权利要求定义，不受此发明概述部分的任何限制。
本发明提供取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的计算机系统。此计算机系统含处理器，及存储器。存储器含有，用于在处理器的控制下，在上述在计算机系统上运行指定的操作的软件指令。指定的操作包括：测定受试者的样品中的选自CXCL9及CCL27的至少1种标志物的量的步骤；以及基于得到的测定值，取得上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的步骤。
本发明提供取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的装置。此装置包括：取得关于受试者的样品中的选自CXCL9及CCL27的至少1种标志物的量的信息的测定部；基于在上述测定部取得的关于标志物的量的信息，取得对上述受试者的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的信息处理部；以及输出在上述信息处理部得到的信息的输出部。
在本发明中，计算机提供能取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的计算机程序。此计算机程序含用于在计算机上运行指定的操作的软件指令。指定的操作包括：接收关于受试者的样品中的选自CXCL9及CCL27的至少1种标志物的量的信息的步骤；基于在上述接收步骤接收的关于标志物的量的信息，取得对上述受试者的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的步骤；以及输出在上述信息取得步骤得到的信息的步骤。
本发明提供取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的方法。此方法包括：测定受试者的血液样品中的选自CCL27及CXCL9的至少1种标志物的量的步骤、以及基于得到的测定值，取得上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的步骤。
【附图说明】
【图1A】是显示使用39名哮喘患者(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者33名及阴性患者6名)的血清而得到的CCL27的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图1B】是显示使用39名哮喘患者(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者33名及阴性患者6名)的血清而得到的CXCL9的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图1C】是显示使用39名哮喘患者(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者33名及阴性患者6名)的血清而得到的骨膜素的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图1D】是显示使用39名哮喘患者(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者33名及阴性患者6名)的血清而得到的嗜酸性粒细胞趋化因子的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图1E】是显示使用39名哮喘患者(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者33名及阴性患者6名)的血清而得到的TARC的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图2A】是显示使用39名哮喘患者(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者33名及阴性患者6名)及12名非哮喘健康成人的血清而得到的CCL27的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图2B】是显示使用39名哮喘患者(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者33名及阴性患者6名)及12名非哮喘健康成人的血清而得到的CXCL9的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图2C】是显示使用39名哮喘患者(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者33名及阴性患者6名)及12名非哮喘健康成人的血清而得到的骨膜素的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图2D】是显示使用39名哮喘患者(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者33名及阴性患者6名)及12名非哮喘健康成人的血清而得到的嗜酸性粒细胞趋化因子的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图2E】是显示使用39名哮喘患者(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者33名及阴性患者6名)及12名非哮喘健康成人的血清而得到的TARC的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图3A】是显示将实施例1中得到的CCL27及CXCL9的测定值组合得到的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图3B】是显示实施例1中得到的CCL27及CXCL9的测定值之外再组合IL-25的测定值而得到的显著差异检验以及灵敏度及特异性的解析结果。
【图4】是取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的装置的一实施方式。
【图5】是显示取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的一例的流程图。
【发明详述】
以下参照附图说明本发明的优选的实施方式。
本发明的取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的方法(以下也简称为“方法”)的第1步骤是测定受试者的血液样品中的选自CCL27及CXCL9的至少1种标志物的量的步骤(测定步骤)。
在本发明的方法中，受试者不特别限定，可为例如被医师诊断罹患哮喘的患者，也可为有罹患哮喘的可能性的成人或小儿、及未罹患哮喘(非哮喘)的健康的成人或小儿等。
在本发明的方法中，血液样品是指血液(全血)、血清或血浆。血液样品以采集简便的尤其优选，例如可举出末梢血及从其取得的血清及血浆等。
CCL27也被称为CTACK，其作为在表皮角化细胞中特异性地表达，在淋巴细胞细胞表面表达的CCR10受体的配体分子发挥功能的趋化因子而被本领域技术人员公知。
在现有技术中，CCL27蛋白质的氨基酸序列本身是公知的。此蛋白质的氨基酸序列可从例如SWISS-PROT(登录编号：Q9Y4X3)等的公知的数据库得知。
CXCL9也被称为MIG，在嗜酸性粒细胞及呼吸道上皮细胞等中，作为由IFN-γ及TNF-α等的炎症刺激诱导的趋化因子被本领域技术人员公知。
在现有技术中，CXCL9蛋白质的氨基酸序列本身是公知的。此蛋白质的氨基酸序列可从例如National Center for BiotechnologyInformation(NCBI；登录编号：NM_002416)等的公知的数据库得知。
在本发明的实施方式中，除了选自CCL27及CXCL9的至少1种标志物之外，还可加IL-25标志物。
IL-25是由Th2细胞、呼吸道上皮细胞、及肥胖细胞等产生的，Pro-Th2细胞因子，作为IL-17家族的细胞因子被公知。
在现有技术中，IL-25蛋白质的氨基酸序列本身是公知的。此蛋白质的氨基酸序列可从例如SWISS-PROT(登录编号：Q9H293)等的公知的数据库得知。
在本发明的方法中，标志物的量是指上述血液样品中的所述标志物蛋白质的量，标志物的量的测定包括用于判断上述血液样品中有无所述标志物蛋白质的定性测定。
标志物蛋白质的量的测定方法只要是基于本领域技术人员公知的抗原抗体反应的蛋白质测定法就不特别限定，可举出例如ELISA法、蛋白印迹法等，优选为ELISA法。这些的测定方法中使用的抗体只要是可特异性地识别结合血液样品中的各标志物蛋白质的抗体，就不特别限定。抗体可为单克隆或多克隆的全长抗体或抗体片段(Fab、F(ab')2)等。这样的抗体的制作方法为本领域技术人员公知。或者，抗体也可为市售制品。
在标志物蛋白质的量的测定中，也可使用本领域技术人员公知的市售的蛋白质定量试剂盒、例如，R&D systems公司制Duoset ELISA测定用试剂盒、Peprotech公司制ELISA显影试剂盒等。
标志物的量的测定值可为测定值本身(原始数据)或基于该值算出的值，也可以例如，浓度、强度、水平、质量(重量)、比、等之任何的形式或单位表示。
本发明的方法的第2步骤是基于在上述的测定步骤得到的测定值，取得受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的步骤(信息取得步骤)。其中，关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息只要是能成为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的诊断的指标的信息，就不特别限定，但优选为，显示嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的发生或状态或二者的信息。作为那样的信息，可举出例如，嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症在受试者中发生的可能性、嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症从此在受试者中发生的危险性等。另外，在受试者中发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症时，作为关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息，可举出受试者的预后，嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的严重度等。
另外，在本发明的实施方式中，在使用多个标志物的量的测定值进行解析时，通过将各标志物的量的测定值代入指定的式，通过向自各标志物的量的测定值导出的多重逻辑模型代入各标志物的量的测定值，可取得受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。例如，在使用CCL27的测定值及CXCL9的测定值进行解析时，基于从CCL27的测定值及CXCL9的测定值由多重逻辑模型算出的预测值，可取得受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。当再测定IL-25标志物的量时，基于从CCL27的测定值、CXCL9的测定值、及IL-25的测定值由多重逻辑模型算出的预测值，可取得受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。
另外，在本发明的实施方式中，基于测定步骤中得到的测定值和指定的阈值的比较结果，可取得受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。此时，当得到测定步骤中得到的测定值相比指定的阈值更高，或者与阈值相同的结果时，可取得提示在受试者中发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息或由此受试者成为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的危险性高的信息。另外，在受试者中发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症时，作为关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息，可取得受试者的预后不良的信息或嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的严重度高的信息。另外，当得到测定步骤中得到的测定值是CCL27的测定值，其相比指定的阈值更高，或者与阈值相同的结果时，可取得CCL27阳性(+)或嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阳性的信息。当得到测定步骤中得到的测定值是CXCL9的测定值，其相比指定的阈值更高，或者与阈值相同的结果时，可取得CXCL9阳性(+)或嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阳性的信息。
相反，当得到测定步骤中得到的测定值相比指定的阈值更低的结果时，可取得提示受试者中未发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息或由此受试者成为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的危险性低的信息。另外，受试者中发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症时，作为关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息，可取得受试者的预后良好的信息或嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的严重度低的信息。另外，当得到测定步骤中得到的测定值是CCL27的测定值，其相比指定的阈值更低的结果时，可取得CCL27阴性(-)或嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阴性的信息。当得到测定步骤中得到的测定值是CXCL9的测定值，其相比指定的阈值更低的结果时，可取得CXCL9阴性(-)或嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阴性的信息。
另外，当使用多个标志物的量的测定值进行解析时，基于通过向从各标志物的量的测定值导出的多重逻辑模型代入各标志物的量的测定值而算出的值和指定的阈值的比较结果，可取得受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。例如，当使用CCL27的测定值及CXCL9的测定值进行解析时，当得到从CCL27的测定值及CXCL9的测定值由多重逻辑模型算出的预测值相比指定的阈值更高，或者与阈值相同的结果时，可取得嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阳性的信息。相反，当得到从CCL27的测定值及CXCL9的测定值由多重逻辑模型算出的预测值相比指定的阈值更低的结果时，可取得嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阴性的信息。
再有，指定的阈值不特别限定，可由对各种血液样品的数据的蓄积而依经验设定。或者，也可如下设定指定的阈值。首先，对于未罹患嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的受试者的血液样品、及罹患嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的患者的血液样品，测定标志物的量。接下来，基于得到的测定结果，相比未罹患嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的受试者的血液样品中的测定值更高，并且，从相比罹患嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的患者的血液样品中的测定值更低的范围设定阈值。优选为，将可高精度区别未罹患嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的受试者的血液样品和罹患嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的患者的血液样品的值设定为阈值。或者，也可由现有技术中公知的统计解析法制成判别式，使用此式从这些蓄积的测定值算出阈值。
在本发明的范围内包括用于取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的标志物(以下也简称为“标志物”)。本发明的标志物是选自CCL27及CXCL9的至少1个。
在本发明中，基于从受试者采集的血液样品中的标志物的量的测定值，可取得上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。再有，标志物的量的测定及取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的与上述的相同。
另外，根据本发明，提供具备下列部的，取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的装置(以下也简称为“信息取得装置”)：
取得关于受试者的血液样品中的选自CCL27及CXCL9的至少1种标志物的量的信息的测定部，
基于在上述测定部取得的关于标志物的量的信息，取得对上述受试者的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的信息处理部，和
输出在上述信息处理部得到的信息的输出部。
再者，根据本发明，提供用于在计算机上运行下列步骤的计算机程序：
接收关于受试者的血液样品中的选自CCL27及CXCL9的至少1种标志物的量的信息的接收步骤，
基于在上述接收步骤接收的关于标志物的量的信息，取得对上述受试者的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的信息取得步骤，以及
输出在上述信息取得步骤得到的信息的输出步骤。
再有，在上述的信息取得装置及计算机程序的实施方式中，在关于标志物的量的信息中也可包括关于IL-25标志物的量的信息。
对于本发明的实施方式中涉及的信息取得装置及计算机程序，参照以下附图进行说明。
本实施方式中涉及的信息取得装置是对于实施本发明的实施方式中涉及的信息取得方法适宜的装置之一例。再有，本实施方式中涉及的信息取得装置是，作为关于上述标志物的量的信息，采用基于蛋白质测定中得到的发光强度算出的量的测定值，比较该测定值和相对于测定值的阈值而进行信息取得的装置。
图4是显示本发明之一实施方式中涉及的信息取得装置1的全体构成的框图。
本实施方式中涉及的信息取得装置1由蛋白质测定装置100(以下也简称为“测定部100”)和与其连接的信息处理装置200(以下也简称为“计算机200”)构成。
测定部100包括可运行全自动ELISA装置等的蛋白质测定法的蛋白质测定装置。测定部100是测定在测定血液样品中的标志物的量时观测的关于标志物的量的信息、例如发光强度等的装置。
在测定部100上连接着计算机200。计算机200在控制测定部100的动作的同时，基于在测定部100上测定的上述的发光强度等的数据，取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。
计算机200具备：信息处理装置本体210(以下也简称为“信息处理部210”)，将必要的数据输入到信息处理部210的输入装置230，和表示输入输出数据等的显示部(输出部)220。计算机200，根据需要，包括外部记录介质240。
计算机200主要由信息处理部210和显示部220和输入装置230构成。信息处理部210是，CPU210a、ROM210b、RAM210c、硬盘210d、读取装置210e、输入输出接口210f及图像输出接口210h由总线210i以互相数据通信可能地连接。
信息处理部210具备CPU210a、ROM210b、RAM210c、硬盘210d、读取装置210e、输入输出接口210f、图像输出接口210h和总线210i。
在信息处理部210内，CPU210a、ROM210b、RAM210c、硬盘210d、读取装置210e、输入输出接口210f及图像输出接口210h各自由总线210i以使数据的发送接收可能地连接。
CPU210a可运行ROM210b中存储的计算机程序及RAM210c中加载的计算机程序。在ROM210b中记录，由CPU210a运行的计算机程序及CPU210a用于运行计算机程序的数据等。RAM210c用于读取ROM210b及硬盘210d中记录的计算机程序。另外，RAM210c在运行这些的计算机程序时，作为CPU210a的作业区域被利用。
在硬盘210d上安装有操作系统(OS)、应用程序等用于使CPU210a运行的各种计算机程序及该计算机程序的运行中使用的数据。
在硬盘210d上安装的程序中包括：用于实现取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的方法的应用程序240a及控制测定部100的程序。另外，在硬盘210d上，作为用于实现取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的方法的程序的运行中使用的数据，存储有阈值等。
读取装置210e由软盘驱动器、CD-ROM驱动器、DVD-ROM驱动器等构成，可读取外部记录介质240中记录的计算机程序或数据。再有，应用程序240a可记录在外部记录介质240上，也可保存在设置在信息处理装置本体210内的ROM210b或RAM210c上。
另外，CPU210a也可从外部记录介质240读取所述应用程序240a，将应用程序240a安装到硬盘210d上。
另外，在硬盘210d上安装有例如美国微软公司制造销售的Windows(注册商标)等的提供图形用户界面环境的操作系统。在以下的说明中，上述的判断中涉及的应用程序240a设为在该操作系统上运行。
输入输出接口210f由，例如USB、IEEE1394、RS-232C等的串行接口、SCSI、IDE、IEEE1284等的并行接口及包括D/A变换器、A/D变换器等的模拟接口等构成。在输入输出接口210f上连接着键盘或鼠标等的输入装置230。另外，在输入输出接口210f上连接着测定部100。由此，信息处理部210可经输入输出接口210f与测定部100进行数据的发送接收。
图像输出接口210h连接到由LCD或CRT等构成的显示部220，向显示部220输出根据由CPU210a提供的图像数据的映像信号。显示部220根据输入的映像信号表示图像(画面)。另外，显示部220输出由后述的CPU210a提供的判断结果。
其中，对在上述的信息取得装置1中运行的应用程序240a的动作流之一例，参照图5进行说明。
首先，从测定部100，经输入输出接口210f接收蛋白质测定中得到的发光强度等的数据(步骤S1)。
接下来，在步骤S2中，CPU210a基于蛋白质测定中得到的发光强度的数据，算出标志物的量的测定值。
在步骤S3中，CPU210a，作为应用程序240a的数据，比较预先存储在硬盘210d的发光强度的阈值的数据和上述的发光强度的数据。在此步骤S3中，对于是否该发光强度相比发光强度的阈值更大进行比较判断。
发光强度是阈值以上时(Yes)，向步骤S4-1进行处理。相反，发光强度不足阈值时(No)，向步骤S4-2进行处理。
在步骤S4-1中，CPU210a在向RAM210c储存是嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阳性的信息的同时，经图像输出接口210h输出到显示部220。具体而言，当作为标志物使用CCL27时，输出CCL27阳性(+)或嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阳性的信息。当作为标志物使用CXCL9时，输出CXCL9阳性(+)或嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阳性的信息。在本发明中，也可输出在受试者中发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症，或者由此受试者成为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的危险性高的信息。另外，当在受试者中发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症时，也可输出受试者的预后不良，或者嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的严重度高的信息。
或者，在步骤S4-2中，CPU210a将是嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阴性的信息储存到RAM210c的同时，经图像输出接口210h输出到显示部220。具体而言，当作为标志物使用CCL27时，输出CCL27阴性(-)或嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阴性的信息。当作为标志物使用CXCL9时，输出CXCL9阴性(-)或嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症阴性的信息。在本发明中，也可输出受试者中未发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症，或者由此受试者成为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的危险性低的信息。另外，当在受试者中发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症时，也可输出受试者的预后良好，或者嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的严重度低的信息。
再有，在本实施方式中，步骤S3中对是否该发光强度相比发光强度的阈值更大进行比较判断，但不限于此。当使用多个标志物的量的测定值进行解析时，也可通过将各标志物的量的测定值代入指定的式而进行是否对各标志物的量的测定值依重要度进行加权而算出的值相比指定的阈值更大的比较判断。此时，CPU210a将指定的阈值作为应用程序240a的数据预先存储到硬盘210d上。
再有，在本实施方式中，从测定部100经输入输出接口210f取得蛋白质测定中得到的发光强度的数据，但不限于此。使用者也可由输入装置230输入蛋白质测定中得到的发光强度的数据，CPU210a作为发光强度取得这些输入的值。
接下来，由实施例详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
【实施例】
【实施例1及比较例1】
为了研究单独使用本发明的标志物CCL27及CXCL9时的性能，进行如下述一样的试验。另外，为了比较，对于作为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的已知标志物的骨膜素、被提示与嗜酸性粒细胞有关联性的嗜酸性粒细胞趋化因子及TARC(CCL17，CC趋化因子配体17)也同样地进行试验。
(1)样品的制备
由日本国立医院机构相模原医院得到39名哮喘患者的血清样品。对于这些哮喘患者，使用喀痰进行由Hansell法的嗜酸性粒细胞检查的结果，被检测出喀痰嗜酸性粒细胞(喀痰嗜酸性粒细胞阳性)的患者是33名、未检测出喀痰嗜酸性粒细胞(喀痰嗜酸性粒细胞阴性)的患者是6名。
(2)ELISA测定
为了使用以上得到的血清样品测定各标志物的量，如下进行ELISA测定。
(2-1)CCL27
作为ELISA测定用试剂盒，使用R&D systems公司制Duoset(DY376)。
首先，向96孔ELISA板添加100μL的抗体稀释液(4μg/mL固相抗体,0.05％NaN3，PBS PH7.4)，于4℃使抗体固相化一晚。用清洗缓冲液(0.05％Tween20，0.05％NaN3，PBS PH7.4)清洗3次，用250μL的封闭缓冲液(1％BSA,0.5％Casein，0.05％Tween20，0.05％NaN3，PBS PH7.4)，于室温封闭2小时以上。添加100μL用ELISA稀释缓冲液(1％BSA，0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS PH7.4)稀释4倍的血清，于4℃反应一晚。用清洗缓冲液清洗3次，添加100μL的标记抗体液(0.075μg/mL标记抗体，1％BSA，0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS PH7.4)。于室温反应2小时，用清洗缓冲液清洗3次。添加100μL的碱性磷酸酶标记链霉亲和素液(1:1000稀释链霉亲和素-碱性磷酸酶[R&D systems AR001]，1％BSA,0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS PH7.4)，反应20分钟。用清洗缓冲液清洗3次，用250μL的ALP活化缓冲液(20mM Tris 10mM MgCl pH9.8)清洗1次，添加100μL底物(CDP-Star即用型Sapphire II Tropix)，用化学发光检测装置(FLUO star OPTIMA BMG LabTech)检测发光信号。
(2-2)CXCL9
作为ELISA测定用试剂盒，使用R&D systems公司制Duoset(DY392)。
首先，向96孔ELISA板添加100μL的抗体稀释液(1μg/mL固相抗体，PBS pH7.4)，于4℃使抗体固相化一晚。用清洗缓冲液清洗3次，用250μL的封闭缓冲液，于室温封闭2小时以上。添加100μL用ELISA稀释缓冲液(1％BSA,0.5％Casein，0.05％NaN3，PBSpH7.4)稀释4倍的血清，于4℃反应一晚。用清洗缓冲液清洗3次，添加100μL的标记抗体液(0.2μg/mL标记抗体，1％BSA,0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS pH7.4)。于室温反应2小时，用清洗缓冲液清洗3次。添加100μL的碱性磷酸酶标记链霉亲和素液(1:1000稀释链霉亲和素-碱性磷酸酶，1％BSA，0.05％NaN3，PBS pH7.4)，反应20分钟。用清洗缓冲液清洗3次，用250μL的ALP活化缓冲液清洗，添加底物，用100μL的化学发光检测装置检测发光信号。
(2-3)骨膜素
作为ELISA测定用试剂盒，使用R&D systems公司制Duoset(DY3548)。
首先，向384孔ELISA板添加50μL的抗体稀释液(1μg/mL固相抗体,PBS pH7.4)，于4℃使抗体固相化一晚。用清洗缓冲液清洗3次，用100μL的封闭缓冲液(1％BSA,0.5％Casein，0.05％Tween20，0.05％NaN3，PBS pH7.4)，于室温封闭2小时以上。添加50μL用ELISA稀释缓冲液(1％BSA,0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS pH7.4)稀释100倍的血清，于4℃反应一晚。用清洗缓冲液清洗3次，添加50μL的标记抗体液(2μg/mL标记抗体，1％BSA，0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS pH7.4)。于室温反应2小时，用清洗缓冲液清洗3次。添加50μL的碱性磷酸酶标记链霉亲和素液(1:1000稀释链霉亲和素-碱性磷酸酶，1％BSA,0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS pH7.4)，反应20分钟。用清洗缓冲液清洗3次，用100μL的ALP活化缓冲液清洗，添加50μL的底物，用化学发光检测装置(FLUO star OPTIMABMG LabTech)检测发光信号。
(2-4)嗜酸性粒细胞趋化因子
作为ELISA测定用试剂盒，使用R&D systems公司制Duoset(DY320)。
首先，向96孔ELISA板添加100μL的抗体稀释液(2μg/mL固相抗体，PBS pH7.4)，于4℃使抗体固相化一晚。用清洗缓冲液清洗3次，用250μL的封闭缓冲液，于室温封闭2小时以上。添加100μL用ELISA稀释缓冲液(1％BSA,0.5％Casein，0.05％NaN3，PBSpH7.4)稀释4倍的血清，于4℃反应一晚。用清洗缓冲液清洗3次，添加100μL的标记抗体液(0.1μg/mL标记抗体，1％BSA,0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS pH7.4)。于室温反应2小时，用清洗缓冲液清洗3次。添加100μL的碱性磷酸酶标记链霉亲和素液(1:1000稀释链霉亲和素-碱性磷酸酶，1％BSA,0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS pH7.4)，反应20分钟。用清洗缓冲液清洗3次，用250μL的ALP活化缓冲液清洗，添加100μL的底物，用化学发光检测装置检测发光信号。
(2-5)TARC
作为ELISA测定用试剂盒，使用R&D systems公司制Duoset(DY364)。
首先，向96孔ELISA板添加100μL的抗体稀释液(2μg/mL固相抗体，PBS pH7.4)，于4℃使抗体固相化一晚。用清洗缓冲液清洗3次，用250μL的封闭缓冲液，于室温封闭2小时以上。添加100μL用ELISA稀释缓冲液(1％BSA，0.05％NaN3，PBS pH7.4)稀释4倍的血清，于4℃反应一晚。用清洗缓冲液清洗3次，添加100μL的标记抗体液(0.1μg/mL标记抗体，1％BSA，0.05％NaN3，PBS pH7.4)。于室温反应2小时，用清洗缓冲液清洗3次。添加100μL的碱性磷酸酶标记链霉亲和素液(1:1000稀释链霉亲和素-碱性磷酸酶，1％BSA，0.05％NaN3，PBS pH7.4)，反应20分钟。用清洗缓冲液清洗3次，用250μL的ALP活化缓冲液清洗，添加100μL的底物，用化学发光检测装置检测发光信号。
(3)ELISA测定结果的解析
对各标志物，从浓度已知的标准品的发光信号(RLU)由4-参数拟合制成标准曲线。将从待测样品得到的发光信号(RLU)应用于标准曲线，算出血清中的标志物浓度。在解析中使用解析软件MARS(BGM LABTECH)。
(4)统计解析
在统计解析使用StatFlex 6.0版(YUMIT)。
(4-1)显著差异检验
根据喀痰嗜酸性粒细胞的阳性或阴性将患者群分为2组，用Mann–Whitney检验来检验血清中的标志物浓度差。检验结果综合于表1-1。
【表1-1】
标志物 p值
CCL27 0.0195
CXCL9 0.0056
骨膜素 0.0798
嗜酸性粒细胞趋化因子 0.1857
TARC 0.7703
(4-2)灵敏度及特异性的算定
求出ROC曲线，设定喀痰嗜酸性粒细胞阳性或阴性的截止值，算出灵敏度及特异性。
截止值的设定是设定为，在ROC曲线中，离(灵敏度、1-特异性)是(1、0)的点最近的点(在图中以箭头表示)。
(4-3)ROC曲线的比较
在各项目间，由Hanley的方法比较ROC曲线的曲线下面积(AUC)。
将对CCL27(图1A)及CXCL9(图1B)得到的解析结果作为实施例1，对骨膜素(图1C)、嗜酸性粒细胞趋化因子(图1D)及TARC(图1E)得到的解析结果作为比较例1显示。另外，解析结果综合于下表1-2。
【表1-2】
标志物 截止值(pg/ml) 灵敏度 特异性 AUC
CCL27 2273 0.85 0.67 0.803
CXCL9 175 0.79 0.83 0.859
骨膜素 49474 0.67 0.67 0.727
嗜酸性粒细胞趋化因子 247 0.61 0.50 0.672
TARC 296 0.52 0.83 0.538
由表1-1看出，对骨膜素、嗜酸性粒细胞趋化因子、及TARC而言，在喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者和阴性患者之间的标志物浓度上未见显著差异，而对CCL27及CXCL9而言，在喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者和阴性患者之间的标志物浓度上见到显著差异。因此得知，CCL27及CXCL9是能判别哮喘患者中的喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者和阴性患者的标志物。
另外，从表1-2的结果得知，从灵敏度和特异性的观点来看，CCL27及CXCL9是相比骨膜素、嗜酸性粒细胞趋化因子及TARC有更优良的性能的标志物。
【实施例2及比较例2】
在实施例2中，本发明人为了对于CCL27及CXCL9研究作为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的第一次筛选用标志物的性能，进行了测定非哮喘健康成人的血清中的标志物浓度，比较及解析实施例1中得到的标志物浓度的实验。具体而言，作为非哮喘健康成人待测样品使用从12名健康自愿者得到的血清样品，与实施例1同样地进行由ELISA的标志物浓度测定，与从实施例1中使用的血清样品39待测样品得到的标志物浓度的数据组合，与实施例1进行同样的统计解析。再有，非哮喘健康成人包括在喀痰嗜酸性粒细胞阴性组而进行处理。
将对CCL27(图2A)及CXCL9(图2B)得到的解析结果作为实施例2，对骨膜素(图2C)、嗜酸性粒细胞趋化因子(图2D)及TARC(图2E)得到的解析结果作为比较例2显示。另外，解析结果综合于下表2-1及表2-2。
【表2-1】
标志物 p值
CCL27 不足0.0001
CXCL9 0.0012
骨膜素 0.0978
嗜酸性粒细胞趋化因子 0.0349
TARC 0.9607
【表2-2】
标志物 截止值(pg/ml) 灵敏度 特异性 AUC
CCL27 2385 0.85 0.83 0.891
CXCL9 199 0.76 0.78 0.774
骨膜素 46926 0.73 0.44 0.641
嗜酸性粒细胞趋化因子 255 0.61 0.61 0.680
TARC 284 0.42 0.61 0.504
由表2-1看出，对于骨膜素及TARC而言，在喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者和阴性患者之间的标志物浓度上未见到显著差异，而对于CCL27、CXCL9及嗜酸性粒细胞趋化因子而言，在喀痰嗜酸性粒细胞阳性组(喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者)和阴性组(喀痰嗜酸性粒细胞阴性患者及非哮喘健康成人)之间的标志物浓度上见到显著差异。因此得知，CCL27、CXCL9、及嗜酸性粒细胞趋化因子是能判别喀痰嗜酸性粒细胞阳性组和阴性组的标志物。
另外，从表2-2的结果得知，从灵敏度和特异性的观点来看，作为嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的第一次筛选用标志物，CCL27及CXCL9是相比骨膜素、嗜酸性粒细胞趋化因子及TARC有更优良的性能的标志物。特别是，CCL27的特异性，在加健康成人时，相比未加健康成人时(实施例1、图1A)更显著地升高，结果，AUC也变得极其良好(表2及图2A)。上述的结果提示，CCL27在以健康成人及哮喘患者的两方作为对象的嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的第一次筛选等中，可作为有特别优良的性能的标志物被利用。
综合上述的实施例1及2的结果，认为CCL27及CXCL9均可作为相比公知的嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症标志物及嗜酸性粒细胞关联蛋白质有更优良的性能的嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症标志物被利用。另外，CCL27作为用于在包括未罹患哮喘的受试者的母集团中挑选疑似罹患嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的患者的标志物而有特别良好的性能，另一方面认为，CXCL9作为用于在罹患哮喘的患者中判别罹患嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的患者和未罹患的患者的标志物而有特别良好的性能。
【实施例3】
在实施例3中，本发明人将单独显示良好的判别性能的本发明的标志物CCL27和CXCL9组合，研究是否得到更优良的判别性能。另外，在本发明的标志物CCL27和CXCL9上再组合IL-25，研究是否得到更优良的判别性能。
IL-25浓度的ELISA测定对于与在实施例1中取得标志物浓度的数据相同的血清样品进行，具体而言如下进行。
在ELISA测定中使用Peprotech公司制ELISA显影试剂盒(900-K234)。
首先，向ELISA板添加100μL的抗体稀释液(1μg/mL固相抗体，PBS pH12.0)，于4℃使抗体固相化一晚。用清洗缓冲液清洗3次，用250μL的封闭缓冲液，于室温封闭2小时以上。添加100μL用ELISA稀释缓冲液(1％BSA,0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS pH7.4)稀释4倍的血清，于4℃反应一晚。用清洗缓冲液清洗3次，添加100μL的标记抗体液(0.25μg/mL标记抗体，1％BSA,0.5％Casein，0.05％NaN3，PBS)。于室温反应2小时，用清洗缓冲液清洗3次。添加100μL的碱性磷酸酶标记链霉亲和素液(1:1000稀释链霉亲和素-碱性磷酸酶，1％BSA，0.05％NaN3，PBS pH7.4)，反应20分钟。用清洗缓冲液清洗3次，用250μL的ALP活化缓冲液清洗，添加100μL的底物，用化学发光检测装置检测发光信号。
接下来，以目的变量作为喀痰嗜酸性粒细胞测定结果(阳性/阴性)、以说明变量作为血清中的CCL27及CXCL9浓度而制成多重逻辑模型，代入各标志物的量的测定值而取得喀痰嗜酸性粒细胞测定结果的预测值(变量指定法)。对于从各血清样品得到的标志物浓度算出预测值。得知，对于喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者算出的预测值大部分集中在1.0附近，而对于喀痰嗜酸性粒细胞阴性患者算出的预测值分布在0附近～0.8附近(图3A)。接下来，基于算出的预测值，进行ROC解析。在灵敏度和特异性一致的点设定截止值，算出AUC的结果，截止值是约0.847(灵敏度及特异性是0.76)、AUC是约0.879。设定的截止值示于图3A。得知，可通过使用此截止值，以高精度判别喀痰嗜酸性粒细胞阳性哮喘患者和阴性患者。
再者，以目的变量作为喀痰嗜酸性粒细胞测定结果(阳性/阴性)、以说明变量作为血清中的CCL27、CXCL9及IL-25浓度制成多重逻辑模型，代入各标志物的量的测定值而取得喀痰嗜酸性粒细胞测定结果的预测值(变量指定法)。对于从各血清样品得到的标志物浓度算出预测值。得知，对于喀痰嗜酸性粒细胞阳性患者算出的预测值大部分集中在1.0附近，而对于喀痰嗜酸性粒细胞阴性患者算出的预测值分布在0.2附近～0.85附近(图3B)。接下来，基于算出的预测值，进行ROC解析。在灵敏度和特异性一致的点设定截止值，算出AUC的结果，截止值是约0.767(灵敏度及特异性是0.88)、AUC是约0.960。设定的截止值示于图3B。得知，可通过使用此截止值，以高精度判别喀痰嗜酸性粒细胞阳性哮喘患者和阴性患者。
图3A和图1A及1B的比较提示，本发明的标志物CCL27及CXCL9的组合(图3A)，相比将这些各自单独使用时(实施例1)，在判别喀痰嗜酸性粒细胞阳性哮喘患者和阴性患者上有更优良的性能。
再者提示，在本发明的标志物上再组合IL-25时(图3B)，相比组合CCL27及CXCL9时(图3A)，得到更优良的判别性能。

Claims (11)

1.取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的计算机系统，包括：
处理器，及
存储器，
其中上述存储器含用于在处理器的控制下，在上述计算机系统运行以下的操作的软件指令：
测定受试者的样品中的选自CXCL9及CCL27的至少1种标志物的量的步骤；及
基于得到的测定值，取得上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的步骤。
2.权利要求1的系统，其中
将上述测定值和指定的阈值进行比较，
基于该比较结果，取得上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。
3.权利要求1的系统，其中
上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息是提示受试者中发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息或提示未发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。
4.权利要求1的系统，其中
测定受试者的血液样品中的CCL27及CXCL9两种标志物的量，
基于CCL27的测定值及CXCL9的测定值，取得上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。
5.权利要求4的系统，其中
基于CCL27的测定值及CXCL9的测定值，由多重逻辑模型取得预测值，
将取得的预测值和指定的阈值进行比较，基于该比较结果，取得上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。
6.权利要求1的系统，其中
再测定IL-25标志物的量，
基于选自CCL27及CXCL9的至少1种标志物的量和IL-25标志物的量，取得上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。
7.权利要求1的系统，其中
测定受试者的血液样品中的CCL27、CXCL9及IL-25的标志物的量，
基于CCL27的测定值、CXCL9的测定值及IL-25的测定值，取得上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息。
8.取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的装置，包含：
取得关于受试者的样品中的选自CXCL9及CCL27的至少1种标志物的量的信息的测定部；
基于在上述测定部取得的关于标志物的量的信息，取得对上述受试者的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的信息处理部；及
输出在上述信息处理部得到的信息的输出部。
9.取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的方法，包括：
测定受试者的血液样品中的选自CCL27及CXCL9的至少1种标志物的量的步骤、及
基于得到的测定值，取得上述受试者中的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的步骤。
10.取得关于受试者的样品中的选自CXCL9及CCL27的至少1种标志物的量的信息的测定部用于制造取得关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的装置的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述装置还包括：
基于在上述测定部取得的关于标志物的量的信息，取得对上述受试者的关于嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的信息的信息处理部；及
输出在上述信息处理部得到的信息的输出部。
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