JP6873916B2 - 前立腺がんの積極的監視のための組成物および方法 - Google Patents
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- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
- G01N2333/96441—Serine endopeptidases (3.4.21) with definite EC number
- G01N2333/96455—Kallikrein (3.4.21.34; 3.4.21.35)
Description
前立腺特異抗原(例えば、カリクレインマーカー:tPSA、iPSA、fPSAおよび/またはhK2)のレベルは、任意の適切な方法によって評価することができる。いくつかの実施形態では、免疫測定法での使用に適した抗体または抗原結合フラグメントが提供される。そのような抗体または抗原結合フラグメントを利用する免疫測定法は、直接または間接形式での競合および非競合免疫測定法であり得る。そのような免疫測定法の非限定的な例は、酵素結合免疫測定法(ELISA)、放射免疫測定法(RIA)、サンドイッチ法(イムノメトリック法)、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法、免疫沈降法、免疫組織化学、免疫顕微鏡法、側方流動免疫クロマトグラフィー法およびプロテオミクス配列である。抗原もしくは抗体またはそれらと結合する抗原結合フラグメントは、例えば、固相担体(例えば、キャリア、膜、柱、プロテオミクス配列など)と結合させることによって、固定化することができる。固相担体物質の例は、ガラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニール、ポリフッ化ビニリデン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、デキストラン、ナイロン、アミロース、ニトロセルローズなどの天然および変性セルロース、ポリアクリルアミド、アガロースならびにマグネタイトなどを含む。担体の性質は、溶液中で固定しているかまたは浮遊しているもの(例えば、ビーズ)であり得る。
本明細書で開示される免疫測定法のいずれも、マイクロ流体デバイス(例えば、カセット)および/またはマイクロ流体試料分析器を使用して実行または実装できることを理解すべきである。例えば、マイクロ流体デバイスは、カリクレインマーカーの1つまたは複数の特徴(例えば、tPSA、fPSA、iPSAまたはhK2のレベル)を決定するために使用することができる。いくつかの実施形態では、システムは、マイクロ流体試料分析器を含み得、マイクロ流体試料分析器は、例えば、免疫測定成分(例えば、抗原抗体複合体、トレーサーなど)を含む試料の流れを含めるおよび/または方向付けるための1つまたは複数のマイクロ流体チャネルを有するカセットで提供された試料を分析するように構成することができる。いくつかの実施形態では、分析器は、1つまたは複数の光源ならびに/あるいは1つまたは複数のマイクロ流体チャネルに存在する抗原抗体複合体および/またはトレーサーのレベルを測定するように構成された1つまたは複数の検出器を含む光学システムを備える。その上、いくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイス、および/またはマイクロ流体試料分析器またはマーカーのレベル(例えば、tPSA、fPSA、iPSAまたはhK2のレベル)に基づいて前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するための他のデバイスと電子通信する、予測モデル(例えば、ロジスティック回帰モデル)を評価するようにプログラムされたプロセッサまたはコンピュータを含み得るシステムが提供される。
本開示の態様は、前立腺がんと関連付けられた事象の確率(非侵攻性から侵攻性前立腺がんへのアップグレードなど)を決定するためのコンピュータ実装方法を提供する。そのような方法は、入力インタフェースを介して、対象者の血漿試料中に存在するtPSAのレベルを示す情報を受信するステップと、入力インタフェースを介して、対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するステップとを伴い得る。いくつかの実施形態では、方法は、対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、少なくとも1つのプロセッサを使用して、受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、適切な予測モデル(例えば、ロジスティック回帰モデル)を評価するステップをさらに伴う。予測モデルは、tPSAの測定レベルおよび対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を生成することができる。予測モデルは、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2の測定レベルならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を生成することができる。
L=β0+β1(年齢)+β2(tPSA)+β3(以前のbx) (2)
または
L=β0+β1tpsa+β2dreneg +β 3 dre pos +β4以前のbx (3)
このモデルでは、tPSAおよびfPSAに対する追加の非線形項が含まれる。以下で提供される例示的な方程式では、この項と前立腺がんのリスクとの間の直接的な関係を強調するためにtPSAの2乗が使用され、この項とリスクとの逆相関を反映するために遊離/総PSAの平方根項が使用される。しかし、いくつかの実施形態では、高次(例えば、3次)の多項式の項を含めることもできることを理解すべきである。
このモデルでは、単一のノットが中央値にある線形スプラインが追加される。スプラインは、以下の方程式を使用して決定することができる。
L=β0+β1(年齢)+β2(tPSA)+β3(fPSA)+β4(iPSA)+β5(hK2)+β6(sp1[tPSA])+β7(sp2[tPSA])+β8(sp1[fPSA])+β9(sp2[fPSA])+β10(sp1[iPSA])+β11(sp2[iPSA])+β12(sp1[hK2])+β13(sp2[hK2])+β14(以前のbx) (8)
として表される。
このモデルでは、変数の数を低減し、モデルを簡素化するために、tPSAおよびfPSAに対してのみ、線形スプラインが含まれる。
L=β0+β1(年齢)+β2(tPSA)+β3(fPSA)+β4(iPSA)+β5(hK2)+β6(sp1[tPSA])+β7(sp2[tPSA])+β8(sp1[fPSA])+β9(sp2[fPSA])+β10(以前のbx) (9)
このモデルでは、各項に対して3次スプラインが含まれる。以下で提供される例では、4つのノットを有する3次スプラインについて説明する。しかし、任意の適切な数のノット(これらに限定されないが、5つのノット、6つのノット、7つのノットおよび8つのノットを含む)を使用する3次スプラインも代わりに使用できることを理解すべきである。スプラインは、以下の方程式を使用して決定することができる。
L=β0+β1(年齢)+β2(tPSA)+β3(fPSA)+β4(iPSA)+β5(hK2)+β6(sp1[tPSA])+β7(sp2[tPSA])+β8(sp1[fPSA])+β9(sp2[fPSA])+β10(sp1[iPSA])+β11(sp2[iPSA])+β12(sp1[hK2])+β13(sp2[hK2])+β14(以前のbx) (12)
いくつかの実施形態では、選択されるモデルは、tPSAの閾値レベルが試料中で検出されるか否かに依存し得る。いくつかの実施形態では、tPSAのレベルが試料中で閾値を上回る場合は、予測モデルは以下の通りである。
L=β0+β1(tPSA)+β2(DRE)neg+β3(DRE)pos+β4(以前のbx) (13)
L=β0+β1(年齢)+β2(tPSA)+β3sp1(tPSA)+β4sp2(tPSA)+β5(fPSA)+β6sp1(fPSA)+β7sp2(fPSA)+β8(iPSA)+β9(hK2)+β10(DREneg)+β11(DREpos)+β12(以前のbx) (14)
図1Bでは、本明細書で説明される技法および/またはユーザ相互作用のいくつかまたはすべてをその上で実装できるコンピュータシステム106の例示的な実装形態が示されている。コンピュータシステム106は、1つまたは複数のプロセッサ107と、1つまたは複数の非一時的なコンピュータ可読記憶媒体(例えば、メモリ108、1つまたは複数の不揮発性記憶媒体110)とを含み得る。本明細書で説明される本発明の態様はこの点において制限されないため、プロセッサ107は、任意の適切な方法でのメモリ108および不揮発性記憶媒体110へのデータの書き込みならびにメモリ108および不揮発性記憶媒体110からのデータの読み取りを制御することができる。
本明細書では、多変量アルゴリズムを通じて患者特有の情報とリンクされた総前立腺特異抗原(tPSA)、遊離PSA(fPSA)、無傷PSA(iPSA)およびヒトカリクレイン2(hK2)を含む一連の4つのカリクレインマーカーに基づくアッセイについて説明する。このアルゴリズムは、2つの検定された確率(1つは、生検前のあらゆる悪性度のがんのリスクに対するものであり、もう1つは、高悪性度のがん(グリーソン7以上)のリスクに対するものである)を返す。
生検におけるがんのリスクを計算するための予測モデルの式は、検定試験を通じて確立されており、以下に提示する。述べられるように、総PSAレベルに応じて、異なる式が使用される。その上、あらゆる悪性度の検出可能ながんを含む生検の確率を決定するためにモデルが使用されるかおよび高悪性度の(例えば、グリーソンスコア7.0以上)検出可能ながんを含む生検の確率を決定するためにモデルが使用されるかに応じて、異なる重み付け係数が使用される。重み付け係数は、本明細書の表1および2で指定される範囲内である。式の変数については表4で説明する。
Xβ=β0+β1tpsa+β2dreneg+β3drepos+β4以前のbx (13)
総PSA≦25ng/mLの場合
Xβ=β0+β1年齢+β2tpsa+β3sptpsa1+β4sptpsa2+β5fpsa+β6spfpsa1+β7spfpsa2+β8ipsa+β9hK2+β10dreneg+β11drepos+β12以前のbx (14)
モデル(総PSAおよび遊離PSA)のいくつかの変数に対し、制限された3次スプライン項が含まれており、これは、各スプライン項に対してモデルの各々に2つの追加項が追加されることを意味する。2つのスプライン項を計算するための式は以下の通りである。
研究の検定段階に登録した患者の特徴を表5に示す。
以下は、予測モデルの性能のレポートである。すべての統計は、繰り返し行われる10分割交差検定を使用して過剰適合が補正された。
1000人の患者ごとに異なる生検スキームを通じて発見されたおよび見逃された高悪性度のがん(表5)およびあらゆる悪性度のがん(表6)の数が決定された。
高悪性度のがんに対する決定曲線解析を図4に示す。あらゆる悪性度のがんに対する決定曲線解析を図5に示す。
高悪性度のがんに対するROCを図6に示す。あらゆる悪性度のがんに対するROCを図7に示す。
高悪性度のがんに対する生検閾値による陽性適中率および陰性適中率を図8Aおよび8Bにそれぞれ示す。あらゆる悪性度のがんに対する生検閾値による陽性適中率および陰性適中率を図9Aおよび9Bにそれぞれ示す。
実施例1に提示されるおよび方程式(10、11、13、14)に記載されるモデルの性能の評価は、この実施例では「試験モデル」と呼ばれ、研究の検証段階に登録した663人の患者に基づいて実行された。結果は、全コホート、以前に生検を行った男性、以前に生検を行わなかった男性および50〜75歳の男性に対して別々に提示されている。図10は、生検における高悪性度の疾患を抱える男性の割合を年齢別に示す。男性の年齢が増すごとに、はるかに高い割合で高悪性度の疾患を患っている。
Claims (29)
- 非侵攻性前立腺がんを患っていると以前に診断された対象者を評価するための方法であって、
i)前記対象者の血液試料を、遊離前立腺特異抗原(fPSA)、無傷前立腺特異抗原(iPSA)、総前立腺特異抗原(tPSA)およびヒトカリクレイン2(hK2)を含むカリクレインマーカーのレベルを測定する1つまたは複数の免疫測定法にかけるステップと、
ii)前記測定されたカリクレインマーカーレベルおよび少なくとも1つの臨床学的因子を重み付けすることによって、前記対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な侵攻性前立腺がんを含む確率を決定するステップと
を含む、方法。 - 前記対象者から得られた前記前立腺組織生検が検出可能な侵攻性前立腺がんを含む前記確率が閾値レベルを上回る場合は、侵攻性前立腺がんの存在をさらに評価するために、継続前立腺組織生検が前記対象者から得られ、分析される、請求項1に記載の方法。
- 前記非侵攻性前立腺がんが、グリーソンスコア6と関連付けられる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記侵攻性前立腺がんが、グリーソンスコア7以上と関連付けられる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液試料が、非侵攻性前立腺がんの初期の診断から6ヶ月から12ヶ月以内に、前記対象者から得られる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1回、ステップi)およびii)を繰り返すことをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップi)およびii)を最初に実行してから6ヶ月から12ヶ月以内に、少なくとも1回、ステップi)およびii)を繰り返すことをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも2回、ステップi)およびii)を繰り返すことをさらに含み、ステップi)およびii)の各セット間の間隔が、6ヶ月から1年の範囲である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 最大で5年まで、少なくとも1年に1回、ステップi)およびii)を繰り返すことをさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、前記対象者の年齢である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、前記対象者において実行されたデジタル直腸検査の結果を示すパラメータである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、今まで前記対象者において実行された前立腺組織生検の数、今まで前記対象者において実行された以前の前立腺組織生検の結果、非侵攻性前立腺がんの初期の診断以降のあらゆる陰性生検の発生、前記血液試料を得る前の1年間のあらゆる陰性生検の発生、非侵攻性前立腺がんの初期の診断以降の生検の総数、以前の生検における前立腺容量、以前の生検における陽性コアの数、以前の生検における陽性コアのパーセント、生検コアセクションにおけるがんの断面積、あらゆる生検コアセクションにおけるがんの最大断面積、PSA密度、対象者の人種、前立腺がんの家族歴、あらゆる以前の生検からの陽性コアの最大パーセント、および、あらゆる以前の生検からの陽性コアの最大数から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記確率が、前記測定されたカリクレインマーカーレベルの1つまたは複数に基づいて3次スプラインの項を重み付けすることによってさらに決定される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するための方法であって、
入力インタフェースを介して、非侵攻性前立腺がんを患っていると以前に診断された対象者の血漿試料中のtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2を含むカリクレインマーカーのレベルを示す情報を受信するステップと、
入力インタフェースを介して、前記対象者の少なくとも1つの臨床学的因子についての情報を受信するステップと、
前記対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、少なくとも1つのプロセッサを使用して、前記受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するステップであって、
tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す前記情報ならびに前記少なくとも1つの臨床学的因子についての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定すること
を含む、ステップと、
前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するステップであって、前立腺がんと関連付けられた前記事象が、非侵攻性前立腺がんから侵攻性前立腺がんへのアップグレードである、ステップと
を含む、方法。 - 前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するためのコンピュータであって、
対象者の血漿試料中のtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2を含むカリクレインマーカーのレベルを示す情報ならびに前記対象者の少なくとも1つの臨床学的因子についての情報を受信するように構成された入力インタフェースと、
前記対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、前記受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラムされた少なくとも1つのプロセッサであって、前記ロジスティック回帰モデルを評価するステップが、
tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す前記情報ならびに前記少なくとも1つの臨床学的因子についての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定すること
を含む、少なくとも1つのプロセッサと、
前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するように構成された出力インタフェースであって、前立腺がんと関連付けられた前記事象が、非侵攻性前立腺がんから侵攻性前立腺がんへのアップグレードである、出力インタフェースと
を備える、コンピュータ。 - 前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するためのシステムであって、
a)対象者の血漿試料中のtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2を含むカリクレインマーカーのレベルを測定するように構成された検出器と、
b)前記検出器と電子通信するコンピュータと
を備える、システムであり、前記コンピュータが、
i)対象者の血漿試料中の測定されたtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報を前記検出器から受信し、前記対象者の少なくとも1つの臨床学的因子についての情報を受信するように構成された入力インタフェースと、
ii)前記対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、前記受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラムされた少なくとも1つのプロセッサであって、前記ロジスティック回帰モデルを評価するステップが、
tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す前記情報ならびに前記少なくとも1つの臨床学的因子についての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定すること
を含む、少なくとも1つのプロセッサと、
iii)前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するように構成された出力インタフェースであって、前立腺がんと関連付けられた前記事象が、非侵攻性前立腺がんから侵攻性前立腺がんへのアップグレードである、出力インタフェースと
を備える、システム。 - コンピュータによって実行されると、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するための方法を実行する多数の命令で符号化されたコンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、
対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、前記対象者の血漿試料中のtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2を含むカリクレインマーカーのレベルを示す情報ならびに前記対象者の少なくとも1つの臨床学的因子についての情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するステップであって、
tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す前記情報ならびに前記少なくとも1つの臨床学的因子についての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定すること
を含む、ステップと、
前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するステップであって、ここで前立腺がんと関連付けられた前記事象が非侵攻性前立腺がんから侵攻性前立腺がんへのアップグレードである、ステップ
を含む、コンピュータ可読記憶媒体。 - 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、前記対象者の年齢である、請求項14に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、前記対象者において実行されたデジタル直腸検査の結果を示すパラメータである、請求項14または18に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、今まで前記対象者において実行された前立腺組織生検の数、今まで前記対象者において実行された以前の前立腺組織生検の結果、非侵攻性前立腺がんの初期の診断以降のあらゆる陰性生検の発生、前記血漿試料を得る前の1年間のあらゆる陰性生検の発生、非侵攻性前立腺がんの初期の診断以降の生検の総数、以前の生検における前立腺容量、以前の生検における陽性コアの数、以前の生検における陽性コアのパーセント、生検コアセクションにおけるがんの断面積、あらゆる生検コアセクションにおけるがんの最大断面積、PSA密度、対象者の人種、前立腺がんの家族歴、あらゆる以前の生検からの陽性コアの最大パーセント、および、あらゆる以前の生検からの陽性コアの最大数から選択される、請求項14、18、または19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、前記対象者の年齢である、請求項15に記載のコンピュータ。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、前記対象者において実行されたデジタル直腸検査の結果を示すパラメータである、請求項15または21に記載のコンピュータ。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、今まで前記対象者において実行された前立腺組織生検の数、今まで前記対象者において実行された以前の前立腺組織生検の結果、非侵攻性前立腺がんの初期の診断以降のあらゆる陰性生検の発生、前記血漿試料を得る前の1年間のあらゆる陰性生検の発生、非侵攻性前立腺がんの初期の診断以降の生検の総数、以前の生検における前立腺容量、以前の生検における陽性コアの数、以前の生検における陽性コアのパーセント、生検コアセクションにおけるがんの断面積、あらゆる生検コアセクションにおけるがんの最大断面積、PSA密度、対象者の人種、前立腺がんの家族歴、あらゆる以前の生検からの陽性コアの最大パーセント、および、あらゆる以前の生検からの陽性コアの最大数から選択される、請求項15、21、または22のいずれか一項に記載のコンピュータ。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、前記対象者の年齢である、請求項16に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、前記対象者において実行されたデジタル直腸検査の結果を示すパラメータである、請求項16または24に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、今まで前記対象者において実行された前立腺組織生検の数、今まで前記対象者において実行された以前の前立腺組織生検の結果、非侵攻性前立腺がんの初期の診断以降のあらゆる陰性生検の発生、前記血漿試料を得る前の1年間のあらゆる陰性生検の発生、非侵攻性前立腺がんの初期の診断以降の生検の総数、以前の生検における前立腺容量、以前の生検における陽性コアの数、以前の生検における陽性コアのパーセント、生検コアセクションにおけるがんの断面積、あらゆる生検コアセクションにおけるがんの最大断面積、PSA密度、対象者の人種、前立腺がんの家族歴、あらゆる以前の生検からの陽性コアの最大パーセント、および、あらゆる以前の生検からの陽性コアの最大数から選択される、請求項16、24、または25のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、前記対象者の年齢である、請求項17に記載のコンピュータ可読記憶媒体。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、前記対象者において実行されたデジタル直腸検査の結果を示すパラメータである、請求項17または27に記載のコンピュータ可読記憶媒体。
- 前記少なくとも1つの臨床学的因子が、今まで前記対象者において実行された前立腺組織生検の数、今まで前記対象者において実行された以前の前立腺組織生検の結果、非侵攻性前立腺がんの初期の診断以降のあらゆる陰性生検の発生、前記血漿試料を得る前の1年間のあらゆる陰性生検の発生、非侵攻性前立腺がんの初期の診断以降の生検の総数、以前の生検における前立腺容量、以前の生検における陽性コアの数、以前の生検における陽性コアのパーセント、生検コアセクションにおけるがんの断面積、あらゆる生検コアセクションにおけるがんの最大断面積、PSA密度、対象者の人種、前立腺がんの家族歴、あらゆる以前の生検からの陽性コアの最大パーセント、および、あらゆる以前の生検からの陽性コアの最大数から選択される、請求項17、27、または28のいずれか一項に記載のコンピュータ可読記憶媒体。
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