CN104496885A - 一种n-甲基-4-氨基-5-硝基靛红的制备方法 - Google Patents

一种n-甲基-4-氨基-5-硝基靛红的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种医药中间体的制备方法，更具体的说，是涉及N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红的制备方法。本发明提供了一种收率高、后处理简单、利于工业化生产的制备方法。本发明采用如下技术方案，合成路线为：N-甲基-4-氯靛红的合成；N-甲基-4-氯-5-硝基靛红的合成；N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛红的合成；N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红的合成；本发明具有如下的技术效果：1)整个制备方法工艺简单，操作方便，易于工业化生产；2)收率高，总收率达88％。

Description

一种N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红的制备方法
技术领域
本专利涉及一种有机中间体的制备方法，更具体的说，是涉及N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红的制备方法。
背景技术
N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红1是一种非常重要的有机医药合成中间体，是合成相关染料以及某些药物的关键制取原料。
目前报道的合成方法为：(J.Am.Chem.Soc.2010，132，P2528-2529)以4-氯靛红为原料，以此经硝化、甲基化、氨基化、脱叔丁基等步骤得到N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红，该合成路线存在着以下的几个缺点：(1)总产率低，总产率为45％。(2)需经柱层析等方法进行纯化，不利于工业化生产。
发明内容
本发明探索了一种N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红1的制备方法，总收率为88％，较之前文献报道的45％的产率有了很大的提高，并且无需经过柱层析，后处理相当简单，利于工业化生产。
为实现本发明的的上述目的，本发明采用如下的技术方案，合成步骤如下：
a)N-甲基-4-氯靛红3的合成
反应方程式为：
b)N-甲基4-氯-5-硝基靛红4的合成
反应方程式为：
c)N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛红5的合成
反应方程式为：
d)N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红1的合成
反应方程式为：
本发明提供了一种后处理方便、总产率高的合成N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红1的方法，与现有其他方法相比，该方法优点如下：
a)全部反应均在室温或回流情况下进行，操作简便，反应条件温和。
b)所有反应试剂和反应溶剂均为实验室常规试剂，经济易得。
c)整个合成由四步反应组成，每步收率均在95％以上。总产率为88％以上。
d)后处理方法简单，无需柱层析等分离方法，便于工业化生产。
具体实施方式
本发明可由下列实例得到进一步阐述，但并不是限制本发明。
a)N-甲基-4-氯靛红3的制备
于反应瓶中加入4-氯靛红25g，加入DMF 500ml，冰浴0℃条件下缓慢将NaH(60％)9.2g加入到反应体系中，完毕后搅拌5min，加入8.6mL的CH3I，继续搅拌反应10min后，将反应液加入到500mL冰水中，调节PH至6，析出大量红色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得红色固体26.5g，收率98％。
1H NMR(CDCL3)：δ7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，3.28(s，3H)；
b)N-甲基-4-氯-5-硝基靛红4的制备
于反应瓶中加入N-甲基-4-氯靛红26.5g，加入浓硫酸50ml，冰浴0℃条件下缓慢滴加浓硝酸8.8mL加入到反应体系中，完毕后搅拌5min停止搅拌，将反应液逐滴滴加到500mL冰水中，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得黄色固体29.4g，收率97％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，3.44(s，3H)；
c)N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛红5的制备
将29.4g N-甲基-4-氯-5-硝基靛红加入到厚壁反应瓶中，加入200ml 1，4-二氧六环，加入20mL叔丁胺后加热到110℃反应6小时。停止加热，待反应液冷却后将反应液蒸干，蒸干后向反应液中加入100mL水，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得红色固体，用甲醇进行重结晶后得到红色固体32.2g，收率95％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，3.15(s，3H)，1.33(s，9H)；
d)N-甲基-4-胺基-5-硝基靛红1的制备
将32.2g N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛红加入到反应瓶中，加入200ml二氯甲烷，加入10mL水后再加入20mL三氟乙酸，室温条件下搅拌30min，停止反应，将反应液蒸干，蒸干后加入饱和碳酸氢钠溶液30mL，再加入200mL水，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得黄色固体25.2g，收率98％。
IR(film)：1750，1704，1630cm-1；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.46(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.61(s，1H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，3.15(s，3H)；13C NMR：δ180.2，159.8，157.6，142.9，138.3，128.8，101.5，99.1，26.2；HRMS(ESI-TOF)：m/z(MNa+)calcd.for C9H7N3O4Na 244.0334，found 244.0329.
在第一步N-甲基-4-氯靛红3的合成中，采用DMF作为溶剂，4-氯靛红与DMF的最佳比例为1g/20mL，溶剂比例少于1g/20mL反应产率降低。
在第二步N-甲基-4-氯-5-硝基靛红4的制备中，HNO3与底物的比例为1∶1，高于该比例会得到双硝基化产物，产率降低。
在第三步N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛红5的制备中，温度低于110℃时反应时反应时间会延长，高于110℃会有副产物生成，产率降低。重结晶时底物与甲醇比例为1g/15mL。
在第四步N-甲基-4-胺基-5-硝基靛红1的合成中，溶剂、水、三氟乙酸的最佳比例为20∶1∶2(v∶v)。高于或低于该比例都会使得产率降低。

Claims (5)

1.N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红的制备方法，其特征在于，本发明采用如下的技术方案，工艺步骤为：
(1)以结构式如式2所示的4-氯靛红为起始原料，在氢化钠的作用下与碘甲烷发生甲基化反应，生产结构式如式3所示的N-甲基-4-氯靛红；
(2)将上一步中制得的N-甲基-4-氯靛红3，在硝酸和硫酸的作用下发生硝化反应，生产结构式如式4所示的N-甲基4-氯-5-硝基靛红；
(3)将上一步中制得的N-甲基4-氯-5-硝基靛红4，用叔丁胺和二氧六环进行胺化发生胺化反应，生产结构式如式5所示的N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛红；
(4)将上一步中制得的N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛红5，在三氟乙酸和水的共同作脱去叔丁基，生产结构式如式1所示的N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红；
2.根据权利要求1所述的N-甲基-4-氯靛红3的合成工艺，其特征在于，本发明选用的溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，且4-氯靛红与溶剂的比例为1g/20mL。
3.根据权利要求1所述的N-甲基4-氯-5-硝基靛红4的合成工艺，其特征在于，HNO3与底物的比例为1∶1，反应时间为5min。
4.根据权利要求1所述的N-甲基-4-叔丁胺基-5-硝基靛红5的合成工艺，其特征在于，反应温度为110℃，重结晶时底物与甲醇比例为1g/15mL。
5.根据权利要求1所述的N-甲基-4-氨基-5-硝基靛红1的合成工艺，其特征在于，溶剂、水、三氟乙酸的最佳比例为20∶1∶2(v∶v)。
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