CN104491850B - 大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用 - Google Patents
大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及大蒜辣素的应用技术领域，是一种大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用。本发明通过对大蒜辣素抗菌活性试验表明，大蒜辣素针对于真菌或细菌的抗菌活性均有一定效果，说明大蒜辣素对于真菌或细菌的抗菌活性均有一定效果，进一步说明大蒜辣素多层肠溶片能够成为一种有效治疗真菌/细菌引起感染性疾病的新药物制剂，同时，由于大蒜辣素为天然物质，无毒害副作用，作为治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物具有安全可靠、疗效好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及大蒜辣素的应用技术领域，是一种大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用。
背景技术
自古以来，大蒜(Allium sativum L)是世界不同地区、不同民族公认的药食两用植物。公元前，在古埃及、古印度、古罗马的考古信息及医药文献上就有许多大蒜药用的记载。我国古代，大蒜是常用药物。《本草纲目》中记载:大蒜“通五脏，达诸窍，去寒湿，辟邪恶，消痈肿”,“止霍乱，除邪祟，解瘟疫，去蛊毒、恶疮、蛇虫、溪毒”，“携之旅途，则炎风瘴雨不能加，食偈腊毒不能害”。陈藏器曰：“大蒜初食不利目，多食却明，久食令人血清”。维吾尔医论著记载：用于治疗气血瘀阻、咽喉炎、中风、偏瘫、惊厥、关节酸痛等多种疾病。维医古籍记载大蒜治疗偏瘫的一个方法：第1天生食大蒜1头，日增1头，至第20天生食20头。此后日减1头，39天为一疗程，有奇效。
近代，大蒜主要被用作抗菌药物应用。第一次世界大战期间，大蒜被广泛用作防腐和抗菌药。1930年代发现百朗多息有抗菌效果，1937年合成磺胺吡啶、1939年合成磺胺噻唑、1941年合成磺胺嘧啶。1928年弗莱明发现青霉素（1938年MIT柴恩、弗洛里提取）问世。1960年代之后，半合成、合成抗菌素相继问世。各种感染性疾病基本得到控制。大蒜的医药用急剧减少。但是，此后发现多种菌株对抗菌素产生耐药、对真菌的效果不理想、以及多种副作用的发现。因此1950年至1980年，民间并未停止使用大蒜治病。一些大医院，采用水蒸气蒸馏制备大蒜精油及注射液，治疗真菌病获得良好疗效。1980年代发现，大蒜有效成分对世界发病率和死亡率最高的心脑血管疾病有良好的疗效。
大蒜的植物学研究：1、植物分类归属：在林奈为大蒜(Allium sativum L.)定名的年代，植物分类方法尚不完备。大蒜的形态特征与葱属、石蒜属、知母属及百合属比较接近，但归属于百合科(Liliaceae)十分勉强，1987年，Takhtajan等植物学家将原百合科中的葱属独立成葱科，解决了葱科的伞形花序和由苞片组成的总苞与石蒜科的相似、而其子房上位花又和百合科的子房上位花相同的矛盾，并被各权威机构接受，将葱属隶属于葱科(Alliaceae)，由此，大蒜植物分类的归属，应修改为：“葱科(Alliaceae)植物大蒜(Alliumsativum L.)”，或广义百合科；2、大蒜的品种：2.1、大蒜的品种的分类:全世界大蒜只有一个种“Allium sativum L.”的说法不准确，据报告，目前全世界大蒜有600多品种，⑴、形态学分类(形态学、细胞学)，Regel(1875)和Vedensky(1968)认为A.1ongicuspis是大蒜的祖先，Helm(1956)将其分为3个变种：Longicuspis(长凸头)、ophioscordon(蛇蒜)及sativum，Kazakova(1971年至1978年)又分出两个亚种:Subtropical(亚热带)及Pekinense(北京)共5个种，由于不同环境引起的差异，又产生许多新种。按皮色，可分为白皮蒜和紫皮蒜，白皮蒜耐寒性强，一般晚秋播种，主要品种有23种，紫皮蒜外皮紫红色，瓣肥、数少，一般早春播种，主要品种有26种，⑵、植物化学分类，半胱氨酸衍生物是不同品种大蒜的共有植物化学成分，半胱氨酸-硫化物具有重要的系统分类学意义，分成三类：1）、半胱氨酸-硫化物含量高；2）、半胱氨酸-硫化物含量低；3）、以蒜氨酸和异蒜氨酸(isoalliin)为主，⑶、按用途分类，苗用型、薹用型、头用型、苗薹兼用型、头薹兼用型头苗蔓兼用型，2.2、分子生物学方法分类(分子标记)确认大蒜的原产地，Vavilov(1926)、Kazakova(1971)认为中亚是大蒜的起源中心，Etoh(1986)、Kotlinska(1991)、Kamenetsky(2004)等在中亚天山发现大蒜可育的原始型，支持中亚为大蒜起源中心，随后被Pooler(1993)及Hong (1999)等用生化及分子标记分析得以验证，大蒜从国外引进的说法不准确；3、大蒜的原产，吴征镒等，提出新的植物资源分类系统：新疆具有重要经济潜力的野生经济植物种质资源,包括：葱、蒜、韭等蔬菜野生近缘种，具有进一步开发的前景，1996年至1998年，新疆农科院陆峻珺等，收集、考察、发现多种大蒜,显示天山山脉是葱属大蒜种质资源主要的分布区域。
大蒜的有效成分：
1、二烯丙基三硫化合物：由于一些菌株对抗菌素产生耐药性，以及对真菌的效果不理想，民间并未停止使用大蒜治病，一些大医院，采用水蒸气蒸馏制备大蒜精油及注射液，治疗真菌病获得良好疗效，1972年至1976年，上海郎彝江先生等，从大蒜水蒸气蒸馏精油中分离得到一种油状黄色液体，理化性质比较稳定，具浓烈蒜臭，经GC、HPLC分离纯化、IR、MS等分析鉴定，确认为三硫化物（Alliitridum），(郎彝江,等,大蒜有效成分研究,中草药通讯,1981;12(1):4)，这一研究成果处于国内外先进的水平，药理学实验显示具有类似大蒜成分的药理作用，曾命名为大蒜新素，2002年标准命名为大蒜素；
2、在朗彝江等研究结果发表十年之后，德、美、以色列、日本等国发现，大蒜有效成分对世界发病率和死亡率最高的心脑血管疾病有良好的疗效，引起世界广泛关注，掀起了大蒜研究的高潮，大量研究结果显示，蒜氨酸(Alliin)、蒜酶(Alliinase)及大蒜辣素(Allicin)是大蒜抗感染、防治心脑血管等疾病的主要功效成分，蒜氨酸及大蒜辣素被美国、英国/欧盟等多国药典确认为大蒜及其制剂鉴别和含量测定的主要指标，而中国药典及相关标准仍然用“大蒜素（二烯丙基三硫化合物）”作为质量控制的指标，由此，世界上形成了两种“药用大蒜”质量指标体系，（1）、蒜氨酸（Alliin，CAS：556-27-24），化学名:S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜(S-Allyl-L-cysteine sulfoxide)，mp:163℃至165℃,[α]D=+60o，白色丝状结晶。1948年由Stoll和Seeback从大蒜中首次分离和鉴定[26]。以无臭形式存在于大蒜鳞芽中，是大蒜麟芽中最原始、最重要、含量最高的含硫氨基酸。含量因品种和产地而有很大差异(0.3-2.5%)（注:美国《化学文摘,CA》社，为了解决“多个化合物同名，或同一化合物多名”的难题，对每一种化合物给出的一个编码），（2)、蒜氨酸裂解酶(Alliinase,EC4.4.1.4 ,CAS:9031-77-0 )又名蒜酶、C-S酶（S-allyl-L- cysteine sulfoxide lyase）。属二聚体糖蛋白，两个亚基分子量均为51.5 KDa。由N－端结构域(黄色)、5’－磷酸吡哆醛结合的结构域(蓝色)和C－端结构域(红色)组成，结晶呈黄色，无臭，等电点pH:4.9，对温度敏感（EC 4.4.1.4：国际酶学委员会对蒜酶的编码。第一个数字4表示该酶属于第四大类(裂合酶);第二个数字4表示属第四亚类(C-S酶);第三个数字1表示属第一小类，第四个数字4表示发现该酶的序号），(3)、大蒜辣素(Allicin,CAS:539-86-6)，化学名:二烯丙基硫代亚磺酸酯(Diallyl thiosulfinate),MW:162.3，BP:28℃(分解)，微溶于水，有蒜味，1944年Cavallito和Bailey首先从碾碎的大蒜匀浆中分离得到，是蒜酶催化裂合底物蒜氨酸的产物，是大蒜最重要的生物活性成分，但化学性质不稳定，在常温、空气中数小时即分解变质。
大蒜素(Allitridum,CAS:2050-87-5)：国家药品标准”WS-10001-(HD-0050)-2002”对大蒜素定义为“三硫二丙烯，含C6H10S3应为97%-103%”，三硫二丙烯，曾命名为“大蒜新素(Allitride)。2002年国家药品标准改称为大蒜素。国家药典（2015版）沿用。继续将三硫二丙烯的含量高低，作为直接评判大蒜药材及制剂质量的标准，将“三硫二丙烯”命名为大蒜素，从现在（标准制定30年之后）来看，存在仓促和容易产生误解的缺陷，一是当时尚未完成大蒜的系统研究，二是将大蒜素看作大蒜的主要有效成分，误导实验人员采用化学试剂进行药效学试验，用化学试剂代替大蒜植物药材，生产大蒜药物制剂及多种保健产品，使我国广大群众未能享用植物大蒜真正的医疗和保健作用，使我国的大蒜制剂落后于世界，因此，我国大蒜相关标准应该与时俱进，尽快修订。
大蒜素、蒜氨酸、大蒜辣素的化学结构不同：蒜氨酸、大蒜素和大蒜辣素，从化学结构、化学文摘编号、理化性质、生物活性等方面是三种不同的化合物，必须去伪存真。
大蒜辣素(Allicin,CAS:539-86-6)，化学名:二烯丙基硫代亚磺酸酯(Diallylthiosulfinate),MW:162.3，BP:28℃(分解)，微溶于水，有蒜味，1944年Cavallito和Bailey首先从碾碎的大蒜匀浆中分离得到，是蒜酶催化裂合底物蒜氨酸的产物，是大蒜最重要的生物活性成分，但化学性质不稳定，在常温、空气中数小时即分解变质。
大蒜素是有中等毒性的化工合成产品：大蒜素(Allitridum)，别名：二烯丙基三硫醚、三硫化二丙烯、烯丙基三硫等（Allisatin，Allitrid，Diallyl trisulfide），是一种化学合成的试剂，曾用作化学合成中间体、油漆稀释剂。黄色可燃液体，纯度:50-99%；大蒜素毒性级别:中(Hazard Class:6.1-b, Poisonous/Toxic Materials)，急性毒性:小鼠口服LD50:100 mg/Kg，静注LD50:70mg/kg，大鼠口服LD50:265mg/kg，危险品运输号:2810[37]；湖南晶天科技公司年产合成大蒜素1000吨，工厂废液随雨水流向湘江，所经之处草木尽枯，牛因为吃了工厂附近的草而死亡，附近湘江养殖的鱼，都奇怪死亡，多名工厂工人经湘雅医院诊断为中毒引起的神经病变。大蒜素的生物活性不代表植物大蒜及其制剂的功效，实验显示，大蒜素有多方面的药效，但是不能代表植物大蒜主要成分蒜氨酸及大蒜辣素的药效及临床应用的效果，由于长期形成的误解，用有毒化学试剂代替天然大蒜的有效成分制成保健食品和药品，使我国广大群众未能享受近代植物大蒜的研究成果，对消费者造成了许多损害。因此，将“Allitridum”、“Allicin”两者的文献、药理、毒理及临床应用等混为一谈，在国内外造成许多误解。并且，目前临床应用的大蒜素胶囊或大蒜素注射液中的有效成分并不是“二烯丙基三硫醚”单一成分，而是一组混合物。鲜蒜中不含大蒜素，大蒜素全部为人工合成，并不是大蒜的有效成分。大蒜素与蒜氨酸或大蒜辣素的化学结构完全不同。将“二烯丙基三硫醚”称作“大蒜素”，是一个重大错误。使人误以为“大蒜素是大蒜的有效成分”，因此“大蒜素可以从鲜蒜中提取”更是一种没有根据的误解、误导或猜想。如图2、图3、图4所示，可以对蒜氨酸、大蒜辣素及大蒜素的化学结构进行比较；进一步，如图5所示，可以了解蒜氨酸、蒜酶、大蒜辣素与二烯丙基硫化物(ally sulfides)的关系。
蒜氨酸，大蒜是已知可食植物中含硫氨基酸含量最高的植物，其中蒜氨酸占全部含硫氨基酸的70%以上，人体的必需氨基酸中有5%至6%为含硫氨基酸。机体本身不能合成含硫氨基酸，必须从体外摄入。蒜氨酸在体内代谢，直接参与谷胱甘肽(GSH)的合成。谷胱甘肽(GSH)是一种三肽，由半胱氨酸(cysteine)、谷氨酸(glutamic acid)及甘氨酸(glycine组成)，具有免疫增强(enhancer)、解毒(detoxifier)和抗氧化(antioxidant)等功能，从而发挥药效，抵御病原体的入侵，预防心脑血管疾病的发生及辅助治疗肿瘤。
蒜酶(蒜氨酸酶)，又名“C-S酶”，对化合物的C-S键具有条件温和的催化裂合作用，对于防治“同型半胱氨酸高血症”有一定功效。血中同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平的升高，是动脉粥样硬化等血管性疾病发病的一个危险因素，且与动脉粥样硬化病情呈明显的剂量依赖关系。而Hcy血症引起的血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化早期发病过程中重要的始动环节。蒜酶可能成为防治同型半胱氨酸高血症的“未来”药物。可惜，目前多数研究者以鲜蒜中不存在的“大蒜素（二烯丙基三硫醚）”作为研究对象。
美国药典及欧盟药典确认大蒜(Alliium sativum L.)的主要有效成分是：①、蒜氨酸(Alliin)，化学名：S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜(S-Allyl-L-cysteine);②、蒜酶(Alliinase，EC 4.4.1.4),又名蒜氨酸裂解酶(Alliin lyase)；③、蒜酶催化裂解蒜氨酸产生的大蒜辣素(Allicin)化学名:二烯丙基硫代亚磺酸酯(Diallyl thiosulfinate)，由于大蒜辣素的提取和制剂技术十分困难和复杂，因此研发安全、有效、质量可控的大蒜辣素制剂成为各国药学家的研究热点。
鲜蒜被切割或捣碎后，其中的蒜氨酸与蒜酶相遇，将迅速催化反应生成大蒜辣素，大蒜辣素在常温下和空气中的理化性质不稳定，因此从鲜蒜中提取蒜氨酸、蒜酶以及制备“蒜氨酸+蒜酶”固体制剂和大蒜辣素注射液十分困难。蒜酶催化裂解蒜氨酸产生大蒜辣素的关系式示意图见图1所示，本发明共涉及并采用四项发明专利技术：
（1）、从鲜蒜中提取蒜氨酸的生产工艺参考公开号为1425650的中国专利文献；
（2）、从鲜蒜中提取蒜酶的生产工艺参考公开号为1424397的中国专利文献；
（3）、蒜氨酸对照品的制备方法参考公开号为101560174的中国专利文献；
（4）、一种大蒜辣素多层肠溶片的制备方法参考公开号为101549152的中国专利文献。
大量研究表明大蒜辣素在大蒜的抗微生物活性中起着重要作用。在对心血管疾病预防和治疗方面，大蒜具有降血脂、抗血栓、降血压和防治动脉粥样硬化等功效，作用机制是源自大蒜的有机硫化物ⅰ）通过抑制一种在胆固醇合成过程中非常重要的酶—HMG-CoA还原酶来抑制胆固醇合成；ⅱ）可以抑制血小板聚集；ⅲ）抑制在心血管疾病病理中起着重要的作用的引起炎症的酶，即环氧酶和脂氧酶的活性，降低一氧化氮合成酶（iNOS）诱导剂在炎症白细胞（巨噬细胞）中的表达；ⅳ）抑制血管平滑肌细胞的增殖和转移；V）可以合成重要的血管细胞内抗氧化剂—谷胱苷肽而具有有抗氧化活性。
根据法国拉拍雷（Rabelais ）大学I. Arnault和J. Auger等[81]2004年对欧洲国家的11个以蒜粉为活性成分的商品化大蒜制品（2×奥地利，1×德国，2×意大利，3×瑞典，1×英国，其中只有德国被检产品具有药品资格）进行的分析，结果表明，大多数蒜粉产品的成分与他们生产厂家宣称的相去甚远。没有一个产品稳定性达到药品规范要求的90%限度标准，大多数产品掉到了估价值的50%以下。
所以，为了防治危重疾病，临床要求有效成分达到高含量以确保疗效。为此，美、德、以色列、法国等少数发达国家的学者正在开始采用低温冷冻、真空干燥、离子交换、膜分离等先进技术，花费大量精力研发“大蒜高效新制剂”。但是目前仍处在研发阶段，国内外尚无“大蒜高效新制剂”产品推出。
大蒜辣素是最重要的抗感染有效成分，实验研究显示，大蒜辣素具有抗多种致病细菌(幽门螺杆菌等)、真菌(白色念珠菌)等和病毒的活性。尤其对多种耐药的致病菌等病原体有效，大蒜辣素能够产生NO及H2S等化学递质，具有降低白细胞粘附、减少细胞凋亡、抗氧化等功能而发挥疗效。
抗细菌药也称为“抗细菌剂”，是一类用于抑制细菌生长或杀死细菌的药物。在不引起歧义的情况下，抗细菌药也可简称为“抗菌药”。抗生素由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）所产生的具有抑制其它类微生物生长、生存的一类次级代谢产物，以及用化学方法合成或半合成的类似化合物。在定义上是一较广的概念，包括抗细菌抗生素、抗真菌抗生素以及对付其他微小病原之抗生素；但临床实务中，抗生素常常是指抗细菌抗生素。
作为抗菌剂使用的抗生素有以下几个主要类别：青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、四环素类抗生素、氯霉素，另外，既不是微生物分泌物又不是其类似物的人工全合成抗菌剂有：喹诺酮和磺胺类药物，但是，这些药物在使用过程中，青霉素容易造成胃肠道不适及腹泻，严重过敏，偶尔发生脑和肾脏毒性；头孢菌素易造成消化道不适及腹泻，若与酒精同服可致恶心，还会发生过敏现象；氨基糖苷类抗生素易对听力造成损害，还会发生眩晕，甚至导致肾毒性；大环内酯类抗生素大剂量使用时常见恶心呕吐及腹泻，还会有黄疸现象的发生；四环素类抗生素易造成肠胃道不适、畏光、四环素牙、妊娠期母婴潜在毒性；氯霉素是一种全合成抗生素，主要针对各种敏感菌，但是由于其能造成粒细胞及血小板减少、再生障碍性贫血等，久用可致视神经炎、共济失调及二重感染等，新生儿可致灰婴综合症，精神病人可致严重反应，肌注易致严重反应，故禁用，目前已基本不用；喹诺酮会导致恶心、肌腱退化的现象；磺胺类药物易造成恶心、呕吐、腹泻、过敏皮疹、尿结晶、肾衰竭、白细胞计数降低、和畏光的症状。因此，目前或曾经常用的抗菌剂在使用过程中或多或少的存在副作用，对患者的身心健康影响较大，而目前尚无理想的疗效可靠安全的抗菌药物。
发明内容
本发明提供了一种大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用，克服了上述现有技术之不足，其能有效解决目前尚无理想的疗效可靠安全的抗菌药物的问题。
本发明的技术方案是通过以下措施来实现的：一种大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用。
下面是对上述发明技术方案的进一步优化或/和改进：
上述治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物为大蒜辣素多层肠溶片。
上述真菌为白色念珠菌、新型隐球菌、须癣毛癣菌、红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、烟曲霉菌、热带念珠菌和光滑球拟酵母菌，细菌为大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、假单胞菌属和幽门螺杆菌。
上述大蒜辣素多层肠溶片按下述制备方法得到：第一步，蒜氨酸层的制备：按重量份数计分别称取填充剂Ⅰ55.8份至68.2份、粘合剂Ⅰ3份至5份、内加崩解剂Ⅰ1.8份至3.3份、外加崩解剂Ⅰ1.8份至3.3份、助流剂Ⅰ1.8份至2.2份、润滑剂Ⅰ0.9份至1.1份和蒜氨酸112.5份至137.5份并分别粉碎，将蒜氨酸、填充剂Ⅰ、粘合剂Ⅰ、内加崩解剂Ⅰ混合均匀后得到混合料Ⅰ，按每千克混合料Ⅰ中加入体积分数为10%至99%的乙醇水溶液100ml至600ml的比例向混合料Ⅰ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的同时进行搅拌得到软材Ⅰ，将软材Ⅰ过10目至120目筛网得到湿粒Ⅰ，将湿粒Ⅰ在0℃至60℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅰ，干颗粒Ⅰ过10目至120目筛网进行整粒，然后向整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂Ⅰ、助流剂Ⅰ和润滑剂Ⅰ混合均匀后得到备粒Ⅰ；
第二步，蒜酶层的制备：按重量份数计分别称取填充剂Ⅱ55.8份至68.2份、粘合剂Ⅱ5.4份至6.6份、内加崩解剂Ⅱ3.15份至3.85份、外加崩解剂Ⅱ3.15份至3.85份、助流剂Ⅱ2.7份至3.3份、润滑剂Ⅱ0.9份至1.1份和活力大于等于1000IU/g的蒜酶112.5份至137.5份并分别粉碎，将蒜酶、填充剂Ⅱ、粘合剂Ⅱ、内加崩解剂Ⅱ混合均匀后得到混合料Ⅱ，按每千克混合料Ⅱ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液100ml至600ml的比例向混合料Ⅱ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的同时进行搅拌得到软材Ⅱ，将软材Ⅱ过10目至120目筛网得到湿粒Ⅱ，将湿粒Ⅱ在0℃至60℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅱ，干颗粒Ⅱ过10目至120目筛网进行整粒，然后向整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂Ⅱ、助流剂Ⅱ和润滑剂Ⅱ混合均匀后得到备粒Ⅱ；
第三步，隔离层的制备：按重量份数计分别称取填充剂Ⅲ68.04份至83.16份、粘合剂Ⅲ2.16份至2.64份、内加崩解剂Ⅲ0.9份至1.1份和外加崩解剂Ⅲ0.9份至1.1份并分别粉碎，将填充剂Ⅲ、粘合剂Ⅲ和内加崩解剂Ⅲ混合均匀后得到混合料Ⅲ，按每千克混合料Ⅲ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液100ml至600ml的比例向混合料Ⅲ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的同时进行搅拌得到软材Ⅲ，将软材Ⅲ过10目至120目筛网得到湿粒Ⅲ，将湿粒Ⅲ在0℃至60℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅲ，干颗粒Ⅲ过10目至120目筛网进行整粒，然后向整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂Ⅲ混合均匀后得到备粒Ⅲ；
第四步，压片:将备粒Ⅰ、备粒Ⅱ和备粒Ⅲ根据所需的片剂规格按照备粒Ⅰ、备粒Ⅲ和备粒Ⅱ的先后顺序经过3次压制成3层片的药片，并调节每片药片的片重至0.45g至0.55g、硬度至3kg至15kg；
第五步，在上步中得到的药片外面包裹肠溶衣得到大蒜辣素多层肠溶片。
上述第一步中，将软材Ⅰ过40目筛网得到湿粒Ⅰ，将湿粒Ⅰ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅰ，干颗粒Ⅰ过40目筛网进行整粒；或/和，第二步中，将软材Ⅱ过40目筛网得到湿粒Ⅱ，将湿粒Ⅱ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅱ，干颗粒Ⅱ过40目筛网进行整粒；或/和，将软材Ⅲ过40目筛网得到湿粒Ⅲ，将湿粒Ⅲ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅲ，干颗粒Ⅲ过40目筛网进行整粒；第四步中，调节每片药片的片重至0.5g、硬度至8kg。
上述大蒜辣素多层肠溶片的制备方法参考公开号为101549152的中国专利文献。
本发明通过对大蒜辣素抗菌活性试验表明，大蒜辣素针对于真菌或细菌的抗菌活性均有一定效果，说明大蒜辣素对于真菌或细菌的抗菌活性均有一定效果，进一步说明大蒜辣素多层肠溶片能够成为一种有效治疗真菌/细菌引起感染性疾病的新药物制剂，同时，由于大蒜辣素为天然物质，无毒害副作用，作为治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物具有安全可靠、疗效好的效果。
附图说明
图1为本发明中蒜酶催化裂解蒜氨酸产生大蒜辣素的关系式示意图。
图2为本发明中蒜氨酸化学结构示意图。
图3为本发明中大蒜辣素化学结构示意图。
图4为本发明中大蒜素化学结构示意图。
图5为本发明中蒜氨酸、蒜酶、大蒜辣素与二烯丙基硫化物(ally sulfides)的关系示意图。
具体实施方式
本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。
下面结合实施例及附图对本发明作进一步描述：
实施例1，该大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用。
实施例2，作为上述实施例的优选，治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物为大蒜辣素多层肠溶片。
实施例3，作为上述实施例的优选，真菌为白色念珠菌、新型隐球菌、须癣毛癣菌、红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、烟曲霉菌、热带念珠菌和光滑球拟酵母菌，细菌为大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、假单胞菌属和幽门螺杆菌。
实施例4，作为上述实施例的优选，大蒜辣素多层肠溶片按下述制备方法得到：第一步，蒜氨酸层的制备：按重量份数计分别称取填充剂Ⅰ55.8份至68.2份、粘合剂Ⅰ3份至5份、内加崩解剂Ⅰ1.8份至3.3份、外加崩解剂Ⅰ1.8份至3.3份、助流剂Ⅰ1.8份至2.2份、润滑剂Ⅰ0.9份至1.1份和蒜氨酸112.5份至137.5份并分别粉碎，将蒜氨酸、填充剂Ⅰ、粘合剂Ⅰ、内加崩解剂Ⅰ混合均匀后得到混合料Ⅰ，按每千克混合料Ⅰ中加入体积分数为10%至99%的乙醇水溶液100ml至600ml的比例向混合料Ⅰ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的同时进行搅拌得到软材Ⅰ，将软材Ⅰ过10目至120目筛网得到湿粒Ⅰ，将湿粒Ⅰ在0℃至60℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅰ，干颗粒Ⅰ过10目至120目筛网进行整粒，然后向整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂Ⅰ、助流剂Ⅰ和润滑剂Ⅰ混合均匀后得到备粒Ⅰ；
第二步，蒜酶层的制备：按重量份数计分别称取填充剂Ⅱ55.8份至68.2份、粘合剂Ⅱ5.4份至6.6份、内加崩解剂Ⅱ3.15份至3.85份、外加崩解剂Ⅱ3.15份至3.85份、助流剂Ⅱ2.7份至3.3份、润滑剂Ⅱ0.9份至1.1份和活力大于等于1000IU/g的蒜酶112.5份至137.5份并分别粉碎，将蒜酶、填充剂Ⅱ、粘合剂Ⅱ、内加崩解剂Ⅱ混合均匀后得到混合料Ⅱ，按每千克混合料Ⅱ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液100ml至600ml的比例向混合料Ⅱ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的同时进行搅拌得到软材Ⅱ，将软材Ⅱ过10目至120目筛网得到湿粒Ⅱ，将湿粒Ⅱ在0℃至60℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅱ，干颗粒Ⅱ过10目至120目筛网进行整粒，然后向整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂Ⅱ、助流剂Ⅱ和润滑剂Ⅱ混合均匀后得到备粒Ⅱ；
第三步，隔离层的制备：按重量份数计分别称取填充剂Ⅲ68.04份至83.16份、粘合剂Ⅲ2.16份至2.64份、内加崩解剂Ⅲ0.9份至1.1份和外加崩解剂Ⅲ0.9份至1.1份并分别粉碎，将填充剂Ⅲ、粘合剂Ⅲ和内加崩解剂Ⅲ混合均匀后得到混合料Ⅲ，按每千克混合料Ⅲ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液100ml至600ml的比例向混合料Ⅲ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的同时进行搅拌得到软材Ⅲ，将软材Ⅲ过10目至120目筛网得到湿粒Ⅲ，将湿粒Ⅲ在0℃至60℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅲ，干颗粒Ⅲ过10目至120目筛网进行整粒，然后向整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂Ⅲ混合均匀后得到备粒Ⅲ；
第四步，压片:将备粒Ⅰ、备粒Ⅱ和备粒Ⅲ根据所需的片剂规格按照备粒Ⅰ、备粒Ⅲ和备粒Ⅱ的先后顺序经过3次压制成3层片的药片，并调节每片药片的片重至0.45g至0.55g、硬度至3kg至15kg；
第五步，在上步中得到的药片外面包裹肠溶衣得到大蒜辣素多层肠溶片。
填充剂Ⅰ为淀粉、糖粉、麦芽糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类和甘露醇中的一种以上；或/和，粘合剂Ⅰ为淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上；或/和，内加崩解剂Ⅰ为羧甲基淀粉钠、干淀粉、泡腾崩解剂、交联羧甲基纤维素钠等、无水碳酸钠、甘氨酸、变性淀粉、酒石酸、硅酸镁铝、微晶蜡、羧甲基纤维素钙、碳酸钾和磷酸二氢钾中的一种以上；或/和，外加崩解剂Ⅰ为羧甲基淀粉钠、干淀粉、泡腾崩解剂、交联羧甲基纤维素钠等、无水碳酸钠、甘氨酸、变性淀粉、酒石酸、硅酸镁铝、微晶蜡、羧甲基纤维素钙、碳酸钾和磷酸二氢钾中的一种以上；或/和，助流剂Ⅰ为二氧化硅，滑石粉，微粉硅胶中的一种或多种，润滑剂Ⅰ为硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钠、蔗糖脂肪酸酯、磷酸钙、硬脂酸、硅酸钙和硅酸铝中的一种以上；或/和，填充剂Ⅱ为淀粉、糖粉、麦芽糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类和甘露醇中的一种以上；或/和，粘合剂Ⅱ为淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上；或/和，内加崩解剂Ⅱ为羧甲基淀粉钠、干淀粉、泡腾崩解剂、交联羧甲基纤维素钠等、无水碳酸钠、甘氨酸、变性淀粉、酒石酸、硅酸镁铝、微晶蜡、羧甲基纤维素钙、碳酸钾和磷酸二氢钾中的一种以上；或/和，外加崩解剂Ⅱ为羧甲基淀粉钠、干淀粉、泡腾崩解剂、交联羧甲基纤维素钠等、无水碳酸钠、甘氨酸、变性淀粉、酒石酸、硅酸镁铝、微晶蜡、羧甲基纤维素钙、碳酸钾和磷酸二氢钾中的一种以上；或/和，助流剂Ⅱ为二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种以上；或/和，润滑剂Ⅱ为硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钠、蔗糖脂肪酸酯、磷酸钙、硬脂酸、硅酸钙和硅酸铝中的一种以上；或/和，填充剂Ⅲ为淀粉、糖粉、麦芽糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类和甘露醇中的一种以上；或/和，粘合剂Ⅲ为淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上；或/和，内加崩解剂Ⅲ为羧甲基淀粉钠、干淀粉、泡腾崩解剂、交联羧甲基纤维素钠等、无水碳酸钠、甘氨酸、变性淀粉、酒石酸、硅酸镁铝、微晶蜡、羧甲基纤维素钙、碳酸钾和磷酸二氢钾中的一种以上；或/和，外加崩解剂Ⅲ为羧甲基淀粉钠、干淀粉、泡腾崩解剂、交联羧甲基纤维素钠等、无水碳酸钠、甘氨酸、变性淀粉、酒石酸、硅酸镁铝、微晶蜡、羧甲基纤维素钙、碳酸钾和磷酸二氢钾中的一种以上。
按重量份数计，填充剂Ⅰ为58.2份、粘合剂Ⅰ为4份、内加崩解剂Ⅰ为2.5份、外加崩解剂Ⅰ为2.5份、助流剂Ⅰ为2份、润滑剂Ⅰ为1份和蒜氨酸为125份；或/和，第二步中，按重量份数计，填充剂Ⅱ为58.2份、粘合剂Ⅱ为6份、内加崩解剂Ⅱ为3.5份、外加崩解剂Ⅱ为3.5份、助流剂Ⅱ为3份、润滑剂Ⅱ为1份和活力大于等于1000IU/g的蒜酶为125份；或/和，第三步中，按重量份数计，填充剂Ⅲ为75份、粘合剂Ⅲ为2.5份、内加崩解剂Ⅲ1份和外加崩解剂Ⅲ为1份。
实施例5，作为上述实施例的优选，第一步中，将软材Ⅰ过40目筛网得到湿粒Ⅰ，将湿粒Ⅰ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅰ，干颗粒Ⅰ过40目筛网进行整粒；或/和，第二步中，将软材Ⅱ过40目筛网得到湿粒Ⅱ，将湿粒Ⅱ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅱ，干颗粒Ⅱ过40目筛网进行整粒；或/和，将软材Ⅲ过40目筛网得到湿粒Ⅲ，将湿粒Ⅲ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅲ，干颗粒Ⅲ过40目筛网进行整粒；第四步中，调节每片药片的片重至0.5g、硬度至8kg。
实施例6，作为上述实施例的优选，大蒜辣素多层肠溶片的制备方法参考公开号为101549152的中国专利文献。
大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用的抗菌活性试验：
1、实验菌株：真菌：白色念珠菌、新型隐球菌、须癣毛癣菌、红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、烟曲霉菌、热带念珠菌和光滑球拟酵母菌；细菌：大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、假单胞菌属和幽门螺杆菌。
2、试验方法：
2.3.1、蒜氨酸及蒜酶配制大蒜辣素供试母液(模拟大蒜辣素多层肠溶片片消化道给药)
A、精确称取蒜氨酸（纯度50%）50.0mg，加 0.01mol/L pH6.8的磷酸盐缓冲液至10ml，混匀，0℃至4℃保存。
B、精确称取蒜酶（1000 IU/g）50.0mg，加0.01mol/L pH6.8的磷酸盐缓冲液至10ml，混匀，0℃至4℃保存。
C、临用时将A、B两液等混合，摇匀，35℃反应20min得到大蒜辣素供试母液后使用，其大蒜辣素浓度为：512μg/ml，0℃至4℃保存,一周内使用。
配制原理：蒜氨酸遇蒜酶,迅速发生酶解裂合反应,生成大蒜辣素反应式如图1所示，如图1中蒜酶催化裂解蒜氨酸产生大蒜辣素的定量关系式可以看出两分子蒜氨酸被蒜酶催化裂解生成一分子大蒜辣素，即354.4克蒜氨酸(2[C6H11NO3S] = 2×177.2=354.4)可生成大蒜辣素162.3克([C6H10OS2]=162.3)。
潜在大蒜辣素量与蒜氨酸量之间的关系由下式表示：
潜在大蒜辣素量 = 蒜氨酸量×C×（162.3/354.4）
式中：C代表蒜氨酸纯度。
2.3.2、MIC和IC50的测定
⑴、含药培养基的制备
细菌MIC(最小抑菌浓度)及IC50(半数抑菌浓度)测定，采用肉汤将大蒜辣素在试管中倍比稀释，使各管的终浓度分别为512 mg/L、256mg/L、128mg/L、6mg/L 4、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L和1mg/L。
真菌MIC(最小抑菌浓度)测定采用RPMI 1640液体培养基（含谷氨酰胺，不含碳酸氢盐，含酚红作为pH指示剂，以终浓度为0.165mmol/L的MOPS为缓冲剂），大蒜辣素供试母液稀释后的浓度系列为64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.25mg/L和0.125mg/L）。
⑵、菌悬液的制备
细菌菌悬液的制备：自血平板上挑取待检细菌菌落种入肉汤中，采用直接菌悬液法制备菌悬液，以McFarland比浊管进行比浊，并调节至0.5号McFarland浊度，然后1：200稀释后备用。
真菌菌悬液的制备：自沙保罗平板上挑取待检菌菌落种入沙保罗肉汤中，采用肉汤增菌法制备菌悬液，以McFarland比浊管进行比浊，并调节至0.5号McFarland浊度，然后1：200稀释后备用。
2.3.3、试验结果测定
将菌悬液和各稀释后的大蒜辣素供试母液等量混合，细菌35℃培养16 h至20h，真菌35℃培养48h左右后阅读结果，以肉眼未见生长的最低药物浓度为最小抑菌浓度MIC，分别吸取各管菌液进行菌落计数，计算IC50。实验结果见表1和表2中数据结果。
表1、大蒜辣素抗菌活性的半数抑菌浓度
| 菌株 | IC50值(μg/ml) |
| 大肠埃希菌 | 15-17 |
| 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 | 12-17 |
| 酿脓链球菌 | 3-17 |
| 假单胞菌属 | 15-17 |
| 幽门螺杆菌 | 6-18 |
| 烟曲霉菌 | 8-12 |
| 白色念珠菌 | 0.8-17 |
| 新型隐球菌 | 0.3-17 |
| 热带念珠菌 | 0.3-17 |
| 光滑球拟酵母菌 | 1.9-17 |
表2、大蒜辣素抗菌活性的最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)
| 菌株 | 培养基 | 第一天MIC | 第二天MIC | 第三天MIC |
| 白色念珠菌 | A | 1.57 | 1.57 | 3.13 |
| 白色念珠菌 | B | 0.2 | 3.13 | 3.13 |
| 新型隐球菌 | A | - | 0.79 | 3.13 |
| 新型隐球菌 | B | - | 1.57 | 1.57 |
| 须癣毛癣菌 | A | - | 1.57 | 3.13 |
| 须癣毛癣菌 | B | - | 1.57 | 3.13 |
| 红色毛癣菌 | A | - | 0.79 | 1.57 |
| 红色毛癣菌 | B | - | 3.13 | 6.25 |
| 絮状表皮癣菌 | A | - | - | 0.78 |
| 絮状表皮癣菌 | B | - | 1.57 | 1.57 |
A, SG 琼脂培养基, pH 5.6; B, SG肉汤培养基, pH 5.6
由上述试验数据可以看出，大蒜辣素针对于真菌或细菌的抗菌活性均有一定效果，说明大蒜辣素对于真菌或细菌的抗菌活性均有一定效果，进一步说明大蒜辣素多层肠溶片能够成为一种有效治疗真菌/细菌引起感染性疾病的新药物制剂，同时，由于大蒜辣素为天然物质，无毒害副作用，作为治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物具有安全可靠、疗效好的效果。
以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。
Claims (3)
1.一种大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用，其特征在于治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物为大蒜辣素多层肠溶片，该大蒜辣素多层肠溶片按下述制备方法得到：第一步，蒜氨酸层的制备：按重量份数计分别称取填充剂Ⅰ55.8份至68.2份、粘合剂Ⅰ3份至5份、内加崩解剂Ⅰ1.8份至3.3份、外加崩解剂Ⅰ1.8份至3.3份、助流剂Ⅰ1.8份至2.2份、润滑剂Ⅰ0.9份至1.1份和蒜氨酸112.5份至137.5份并分别粉碎，将蒜氨酸、填充剂Ⅰ、粘合剂Ⅰ、内加崩解剂Ⅰ混合均匀后得到混合料Ⅰ，按每千克混合料Ⅰ中加入体积分数为10%至99%的乙醇水溶液100ml至600ml的比例向混合料Ⅰ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的同时进行搅拌得到软材Ⅰ，将软材Ⅰ过10目至120目筛网得到湿粒Ⅰ，将湿粒Ⅰ在0℃至60℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅰ，干颗粒Ⅰ过10目至120目筛网进行整粒，然后向整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂Ⅰ、助流剂Ⅰ和润滑剂Ⅰ混合均匀后得到备粒Ⅰ；
第二步，蒜酶层的制备：按重量份数计分别称取填充剂Ⅱ55.8份至68.2份、粘合剂Ⅱ5.4份至6.6份、内加崩解剂Ⅱ3.15份至3.85份、外加崩解剂Ⅱ3.15份至3.85份、助流剂Ⅱ2.7份至3.3份、润滑剂Ⅱ0.9份至1.1份和活力大于等于1000IU/g的蒜酶112.5份至137.5份并分别粉碎，将蒜酶、填充剂Ⅱ、粘合剂Ⅱ、内加崩解剂Ⅱ混合均匀后得到混合料Ⅱ，按每千克混合料Ⅱ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液100ml至600ml的比例向混合料Ⅱ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的同时进行搅拌得到软材Ⅱ，将软材Ⅱ过10目至120目筛网得到湿粒Ⅱ，将湿粒Ⅱ在0℃至60℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅱ，干颗粒Ⅱ过10目至120目筛网进行整粒，然后向整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂Ⅱ、助流剂Ⅱ和润滑剂Ⅱ混合均匀后得到备粒Ⅱ；
第三步，隔离层的制备：按重量份数计分别称取填充剂Ⅲ68.04份至83.16份、粘合剂Ⅲ2.16份至2.64份、内加崩解剂Ⅲ0.9份至1.1份和外加崩解剂Ⅲ0.9份至1.1份并分别粉碎，将填充剂Ⅲ、粘合剂Ⅲ和内加崩解剂Ⅲ混合均匀后得到混合料Ⅲ，按每千克混合料Ⅲ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液100ml至600ml的比例向混合料Ⅲ中加入分数为10%至99%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的同时进行搅拌得到软材Ⅲ，将软材Ⅲ过10目至120目筛网得到湿粒Ⅲ，将湿粒Ⅲ在0℃至60℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅲ，干颗粒Ⅲ过10目至120目筛网进行整粒，然后向整粒后的干颗粒中加入外加崩解剂Ⅲ混合均匀后得到备粒Ⅲ；
第四步，压片:将备粒Ⅰ、备粒Ⅱ和备粒Ⅲ根据所需的片剂规格按照备粒Ⅰ、备粒Ⅲ和备粒Ⅱ的先后顺序经过3次压制成3层片的药片，并调节每片药片的片重至0.45g至0.55g、硬度至3kg至15kg；
第五步，在上步中得到的药片外面包裹肠溶衣得到大蒜辣素多层肠溶片；
其中，真菌为新型隐球菌、须癣毛癣菌、红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、烟曲霉菌、热带念珠菌和光滑球拟酵母菌，细菌为大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、假单胞菌属。
2.根据权利要求1所述的大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用，其特征在于第一步中，将软材Ⅰ过40目筛网得到湿粒Ⅰ，将湿粒Ⅰ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅰ，干颗粒Ⅰ过40目筛网进行整粒；或/和，第二步中，将软材Ⅱ过40目筛网得到湿粒Ⅱ，将湿粒Ⅱ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅱ，干颗粒Ⅱ过40目筛网进行整粒；或/和，将软材Ⅲ过40目筛网得到湿粒Ⅲ，将湿粒Ⅲ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅲ，干颗粒Ⅲ过40目筛网进行整粒；第四步中，调节每片药片的片重至0.5g、硬度至8kg。
3.根据权利要求1或2所述的大蒜辣素多层肠溶片作为制备治疗真菌/细菌引起感染性疾病药物的应用，其特征在于第一步中，将软材Ⅰ过40目筛网得到湿粒Ⅰ，将湿粒Ⅰ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅰ，干颗粒Ⅰ过40目筛网进行整粒；或/和，第二步中，将软材Ⅱ过40目筛网得到湿粒Ⅱ，将湿粒Ⅱ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅱ，干颗粒Ⅱ过40目筛网进行整粒；或/和，将软材Ⅲ过40目筛网得到湿粒Ⅲ，将湿粒Ⅲ在30℃温度下进行真空干燥得到干颗粒Ⅲ，干颗粒Ⅲ过40目筛网进行整粒；第四步中，调节每片药片的片重至0.5g、硬度至8kg。
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