CN104490895A - 桦木酸在制备改善睡眠药物或保健品中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于桦木酸在医疗保健领域中的新用途，特别涉及桦木酸在制备改善睡眠药物或保健品中的用途。本发明的桦木酸经动物试验证实能明显降低小鼠的睡眠潜伏时间，显著提高小鼠的睡眠时间、阈下催眠入睡率。桦木酸有效改善了小鼠的睡眠质量，可用于进一步制备改善睡眠质量药物或保健品。

Description

桦木酸在制备改善睡眠药物或保健品中的用途
技术领域
本发明属于桦木酸在医疗保健领域中的新用途，特别涉及桦木酸在制备改善睡眠药物或保健品中的用途。
背景技术
由于工作压力，社会竞争以及人口老龄化等因素的影响，在我国人群中，45.4％的人存在睡眠障碍问题，并与焦虑性心理障碍成正比。在美国约35％的人曾经有过睡眠障碍，17％的患者认为失眠严重影响其生活，85％的患者认为未得到有效治疗。睡眠障碍严重影响人们的生活质量和工作效率，研究显示，睡眠障碍会导致身体和智力发育迟缓，记忆力衰减，机体免疫力下降等。持续的睡眠障碍是抑郁患者的危险因子，也是精神分裂症和其他精神障碍的早期临床症状之一。目前，改善睡眠的药物多集中在褪黑素、帕罗西汀、舍曲林、米氮平、曲哇酮以及阿米替林等，这些物质虽然具有良好的改善睡眠的效果，在催眠剂量时可引起眩晕、困倦、乏力等不良反应，而且长期使用产生耐药性以及生理和心理上的依赖性。因此，研发高效、依赖性低以及无耐药性催眠药具有重大社会、经济意义。
桦木酸具有抗肿瘤、抗HIV、免疫调节、抗氧化应激、抗菌、抗炎、抗寄生虫、抗溃疡及抗疟疾等多种较强的生物活性。桦木酸广泛分布于多种植物中，但其含量普遍很低，由于其巨大的研究价值，仅靠植物提取已经不能满足越来越多的研究需求。而与桦木酸结构相似的桦木醇，在白桦树皮中的含量高达25％，而白桦树皮只是木料加工的废弃物。《本草纲目》中记载桦树皮可用于黄疽、乳痈、疥疮等疾病的治疗。因此，由含量丰富的前体物质桦木醇合成桦木酸的方法，为桦木酸的来源及其综合开发利用开辟了另一途径。
迄今尚未见有关桦木酸用于改善睡眠的报道。本发明公开了桦木酸在制备改善睡眠药物或保健品中的用途，为开发具有改善睡眠质量药物和保健食品提供科学依据。
发明内容
本发明的目的在于提供桦木酸在医疗保健领域中的新用途，特别涉及桦木酸在制备改善睡眠药物或者保健品的用途。
本发明的桦木酸，分子量为456.71，化学名：3β-hydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid，分子式为C30H48O3。
本发明的桦木酸，其制备过程为：从白桦树皮中提取桦木醇，经琼斯试剂氧化制备中间产物桦木酮酸后，用硼氢化钠还原合成桦木酸。桦木酸具有式I的结构，桦木醇具有式II的结构。
本发明的桦木酸明显降低小鼠的睡眠潜伏时间，显著提高小鼠的睡眠时间、阈下催眠入睡率。桦木酸有效改善了小鼠的睡眠质量，可用于进一步制备改善睡眠质量药物或保健品。
本发明中，所述的改善睡眠质量药物或保健品中加入一种或多种药学上可接受的载体或药物赋形剂。
所述载体或药物赋形剂包括稀释剂、赋形剂、促吸收剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂以及甜味剂等。
本发明中，所述的改善睡眠质量药物或保健品制剂形式为液体制剂、颗粒剂、片剂或胶丸。
本发明中，所述的改善睡眠质量药物或保健品的给药方式为口服或注射给药。
所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天40-120mg/kg动物体重。
所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天45-110mg/kg动物体重。
所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天50-100mg/kg动物体重。
所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天50-80mg/kg动物体重。
所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天50-60mg/kg动物体重。
所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天50mg/kg动物体重。
本发明的桦木酸经动物试验证实能明显降低小鼠的睡眠潜伏时间，显著提高小鼠的睡眠时间、阈下催眠入睡率。桦木酸有效改善了小鼠的睡眠质量，可用于进一步制备改善睡眠质量药物或保健品。
具体实施方式
本发明公开了桦木酸在医疗保健领域中的新用途，特别涉及桦木酸在制备改善睡眠类药物或保健品中的用途。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，本领域技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出适当的修正和改进，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
桦木酸改善睡眠的实验研究
1实验材料
1.1桦木醇和桦木酸，来源于白桦树皮，从白桦树皮中提取桦木醇，经琼斯试剂氧化制备中间产物桦木酮酸后，用硼氢化钠还原合成桦木酸。具体制备方法如下：收集白桦木的树皮，经60℃烘干，贮藏在黑暗、干燥处。采用半合成法制备桦木酸。1)从白桦树皮中提取桦木酸：称取白桦树皮粉末，用甲醇70℃加热回流3h，减压干燥，加2moL/L NaOH搅拌，收集下层液，减压蒸干并用乙醚溶解，加适量的水充分摇匀，收集上层液，减压干燥，硅胶柱层析，减压干燥得桦木醇纯品。采用HPLC测定桦木醇的含量为98.86％。2)采用桦木酮酸为中间体合成桦木酸的方法：用丙酮溶解桦木醇快速搅拌，冷却至5-10℃后，逐滴加入新制的琼斯试剂(桦木醇︰琼斯试剂＝1︰6)，20℃反应3h，过滤除去墨绿色沉淀，减压蒸干丙酮，残液用乙酸乙酯萃取，水洗，10％NaHCO3洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，得淡黄色固体(桦木酮酸粗品)用乙醚溶解，快速柱色谱分离，减压干燥，得桦木酮酸纯品。再用硼氢化钠/四氢呋喃(NaBH4/THF)还原，将所得固体溶于甲醇并煮沸15-20min，冷却重结晶得桦木酸纯品。采用HPLC测定桦木酸的含量为96.53％。
1.2熊果酸，来源于山楂。取山楂干果，用2倍体积的90％乙醇80℃浸提2次，减压蒸馏干燥，沉淀加蒸馏水，调pH 11，离心取上清液，调pH 4以下，离心得沉淀，洗涤干燥得熊果酸粗品。甲醇溶解粗品，极性调节剂1:1稀释，调pH 7上D101型大孔树脂柱，吸附1h，依次用蒸馏水、30％乙醇、50％乙醇、90％乙醇洗脱，收集pH 11的90％乙醇洗脱液，减压蒸馏干燥，水洗，冻干。再将样品溶于甲醇，重结晶后得熊果酸精制品，经HPLC检测纯度为98.03％。
1.3实验动物，健康雄性KM小鼠180只，4-5w，SPF级，体重(20±2)g，许可证号：(湘)2009-0004,饲料为M02小鼠普通育成料，小鼠和饲料购自湖南斯莱克景达实验动物公司。小鼠置于(22-25)℃，相对湿度为50％～70％的饲养房中。
2、试验方法
2.1动物分组与给药
动物预饲1w后，随机分为3个实验组，第一组进行直接睡眠实验和延长戊巴比妥钠睡眠时间实验，第二组进行戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验，第三组进行戊巴比妥钠睡眠潜伏期实验。每个实验组将60只小鼠按体重随机分成6个小组，每组10只动物。设对照组，桦木酸低、中、高剂量组(分别为25、50和100mg/kg bw剂量组)，桦木醇组(按50mg/kg bw剂量组)，熊果酸组(按50mg/kg bw剂量组)，灌胃给药，对照组灌服同样的溶媒，1次/d，连续30d。
2.2直接睡眠实验
未次灌胃后，观察是否出现睡眠现象，睡眠以翻正反射消失为指标。当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位，如超过60s不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒，翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间，记录对照组与各剂量组入睡动物数及睡眠时间。
2.3延长戊巴比妥钠睡眠时间实验
末次灌胃15min后，给各组动物腹腔注射50mg/kg bw戊巴比妥钠，注射量为0.2mL/20gbw，以翻正反射消失为入睡判断标准，观察受试样品是否延长戊巴比妥钠睡眠时间。
2.4戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验
末次灌胃15min后，给各组动物腹腔注射25mg/kg bw戊巴比妥钠，注射量为0.2mL/20gbw，以翻正反射消失达1min以上为入睡判断标准，记录30min内入睡动物数。
2.5戊比妥钠睡眠潜伏期实验
末次灌胃15min后，给各组动物腹腔注射280mg/kg bw戊巴比妥钠，注射量为0.2mL/20gbw，以翻正反射消失为指标，观察受试样品对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响。
2.6数据处理
采用SPSS16.0软件进行数据处理，组间采用ANOVA进行分析，实验结果用平均值±标准误表示，P<0.05为统计学有显著性差异。
3实验结果
3.1桦木酸对小鼠体重的影响
表1桦木酸对小鼠体重的影响
与对照组相比，““*”差异显著(P<0.05)；““**”差异极显著(P<0.01)
如表1所示，与对照组相比，桦木醇组、熊果酸组和桦木酸组中、高剂量组均有明显促生长作用，以桦木酸高剂量组效果最佳，小鼠体重增加了27.37％，且差异极显著(P<0.01)。
3.2桦木酸对小鼠直接睡眠作用的观察
如表2所示，在直接睡眠试验中，桦木醇组、熊果酸组以及桦木酸组各剂量组入睡动物数及睡眠时间均为0，表明桦木醇、熊果酸和桦木酸三种物质对小鼠无直接催眠作用，可用于后续三项指标的检测。
表2桦木酸对小鼠直接睡眠作用的观察
3.3桦木酸对延长戊巴比妥钠睡眠时间的影响
如表3所示，在延长戊巴比妥钠睡眠时间实验中，与对照组相比，桦木醇不能明显延长戊巴比妥睡眠时间(P>0.05)，而桦木酸各剂量组和熊果酸组能延长戊巴比妥钠睡眠时间，以桦木酸中剂量组效果最佳，且差异极显著(P<0.01)。
表3桦木酸对延长戊巴比妥钠睡眠时间的影响
与对照组相比，““*”差异显著(P<0.05)；““**”差异极显著(P<0.01)
3.4桦木酸对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响
戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验结果见表4，桦木醇对小鼠睡眠率无明显的影响，而桦木酸各剂量组和熊果酸能显著提高小鼠睡眠率，与对照组相比，小鼠睡眠率分别提高了20％，50％、40％和20％，以桦木酸中剂量组效果最佳。
表4桦木酸对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响
3.5桦木酸对戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠潜伏期的影响
戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠潜伏期实验结果见表5，对照组小鼠睡眠潜伏期为26.81min，桦木醇组小鼠睡眠潜伏期为24.91min，桦木酸各剂量组以及熊果酸组对小鼠睡眠潜伏期均有缩短，其中以桦木酸中剂量组潜伏期最短，且与对照组差异显著(P<0.05)。
表5桦木酸对戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠潜伏期的影响
与对照组相比，““*”差异显著(P<0.05)
以上结果表明，桦木酸具有明显的改善小鼠睡眠的功效，且以50mg/kg bw效果最佳。

Claims (10)

1.桦木酸在制备改善睡眠药物或保健品中的用途，所述桦木酸结构为式I，
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的改善睡眠药物或保健品中加入一种或多种药学上可接受的载体或药物赋形剂。
3.根据权利要求1或2所述的用途，所述的药物或保健品的制剂形式为液体制剂、颗粒剂、片剂或胶丸。
4.根据权利要求1或2所述的用途，所述的药物或保健品的给药方式为口服或注射给药。
5.根据权利要求4所述的用途，所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天40-120mg/kg动物体重。
6.根据权利要求5所述的用途，所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天45-110mg/kg动物体重。
7.根据权利要求6所述的用途，所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天50-100mg/kg动物体重。
8.根据权利要求7所述的用途，所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天50-80mg/kg动物体重。
9.根据权利要求8所述的用途，所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天50-60mg/kg动物体重。
10.根据权利要求9所述的用途，所述的药物或保健品的给药方式为口服时的剂量为每天50mg/kg动物体重。
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