CN104490777A - 一种丁酸氯维地平脂肪乳及其制备方法 - Google Patents

一种丁酸氯维地平脂肪乳及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104490777A
CN104490777A CN201410819726.8A CN201410819726A CN104490777A CN 104490777 A CN104490777 A CN 104490777A CN 201410819726 A CN201410819726 A CN 201410819726A CN 104490777 A CN104490777 A CN 104490777A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oil
butyrate clevidipine
high pressure
temperature
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410819726.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104490777B (zh
Inventor
不公告发明人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nhwa Pharmaceutical Corp
Original Assignee
BEIJING LANDAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING LANDAN PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical BEIJING LANDAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201410819726.8A priority Critical patent/CN104490777B/zh
Publication of CN104490777A publication Critical patent/CN104490777A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104490777B publication Critical patent/CN104490777B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种丁酸氯维地平脂肪乳，含有丁酸氯维地平、注射用油、蛋黄卵磷脂，油酸，甘油，所述脂肪乳按以下步骤制得：(1)油相的制备；(2)水相的制备；(3)初乳的制备；(4)高压均质：将步骤(3)初乳进行高压均质，高压均质前先将温度加热升至50～70℃，高压均质后，将温度冷却降至5～25℃，上述加热冷却循环至少进行两次；(5)灌封，灭菌，即得。本发明所制备的丁酸氯维地平脂肪乳能够减少制备过程中细菌的增长，并且意外的发现，所制备的脂肪乳大于5微米的粒子量明显降低。

Description

一种丁酸氯维地平脂肪乳及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备方法。
背景技术
氯维地平(Clevidipine)属于二氢吡啶衍生物，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂。氯维地平具有高度的血管及心肌选择性，其起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。
丁酸氯维地平的化学名称为(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其分子式为C21H23Cl2NO6，分子量为456.3，结构式为：
丁酸氯维地平不溶于水，需制成适合静脉注射的液体乳剂。目前已上市的丁酸氯维地平注射液中采用的辅料为精制大豆油、精制卵磷脂、油酸、浓甘油、依地酸二钠、氢氧化钠、注射用水。
由于磷脂和大豆油属于营养型物质，会引发细菌的增生，因此处方中加入依地酸二钠被用来做防腐剂，抑制微生物的增长。
但是依地酸二钠静脉入血后会螯合血液中钙离子，形成可溶性的络合物造成血钙下降，静脉给药产品尤其是输液产品应尽量避免使用。
因此需要制备一种能够不含依地酸二钠的丁酸氯维地平脂肪乳注射液，并且在制备过程中减少细菌的增长，降低生物负荷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种丁酸氯维地平脂肪乳及其减少微生物负荷的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液，含有丁酸氯维地平、注射用油、蛋黄卵磷脂，油酸，甘油，所述脂肪乳的制备方法包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向注射用油中加入蛋黄卵磷脂，丁酸氯维地平，油酸，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将甘油加入注射用水中，搅拌至溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳进行高压均质，高压均质前先将温度加热升至50～70℃，高压均质后，将温度冷却降至5～25℃，上述加热冷却循环至少进行两次；
(5)灌封，灭菌，即得。
其中，将步骤(4)中的物料进行至少两次加热冷却循环；可以将步骤(4)中的物料进行两次、三次或四次加热冷却循环；优选将步骤(4)中混合均匀后的物料进行三次加热冷却循环。其中，每次加热冷却循环中所用的温度和变温速率可以相同或不同。
其中，优选地，所述加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至55-65℃的温度。
其中，优选地，所述加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，可以立即高压均质并降温，也可以在加热至50-70℃后在50-70℃下保持1-30分钟，优选地，所述加热冷却循环中，在50-70℃的温度下保持5-15分钟。
其中，优选地，一次加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度的过程所经历的时间为10-30分钟。
其中，优选地，一次加热冷却循环中，从50-70℃的温度经高压均质后立即冷却至5-25℃。
所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。优选大豆油、橄榄油与中链甘油三酯，更优选大豆油与中链甘油三酯，两者重量比为1∶1。
所述的丁酸氯维地平浓度为0.5mg/ml，油浓度为100～200mg/ml，蛋黄卵磷脂浓度为12mg/ml。
本发明所制备的丁酸氯维地平脂肪乳能够减少制备过程中细菌的增长，并且意外的发现，所制备的脂肪乳大于5微米的粒子量明显降低。
具体实施例
对比实施例1
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丁酸氯维地平，油酸、搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃，无需加热，直接进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃；
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
对比实施例2
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丁酸氯维地平和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在40℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至5℃，加热至40℃，直接进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至5℃；
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
对比实施例3
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丁酸氯维地平，油酸、搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃，无需加热，直接进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃，无需加热，直接进行第三次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃；
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例1
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丁酸氯维地平和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃，继续加热至温度60℃，进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃；
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例2
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丁酸氯维地平和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在50℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至5℃，加热至50℃，直接进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至5℃；
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例3
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丁酸氯维地平和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃，继续加热至温度60℃，进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃；继续加热至温度60℃，进行第三次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃。
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例4
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油和中链甘油三酯加热至70℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丁酸氯维地平和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在70℃进行第一次高压均质(800bar)，并立即降温至10℃，继续加热至温度50℃，进行第二次高压均质(800bar)，并立即降温至10℃；继续加热至温度60℃，进行第三次高压均质(800bar)，并立即降温至10℃。
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
测试实施例1不同实施例步骤(4)所得样品微生物负荷
参照中国药典2010年版微生物限度测定方法，对上述实施例过滤前的样品进行微生物负荷的测定。
表1不同实施例步骤(4)所得样品微生物负荷(CFU/100mL)
与对比实施例1-3相比，实施例1-3微生物负荷明显降低。
测试实施例2
参照美国药典USP729第二法(光阻法)测定样品中大颗粒(PFAT5)体积含量(＞5微米)
表2测定不同实施例步骤(4)所得样品的PFAT5值
结果表明，与对比实施例相比，本发明实施均能有效的控制PFAT5在0.05％以下。

Claims (10)

1.一种丁酸氯维地平脂肪乳，含有丁酸氯维地平、注射用油、蛋黄卵磷脂，油酸，甘油，所述脂肪乳按以下步骤制得：
(1)油相的制备：分别向注射用油中加入蛋黄卵磷脂，丁酸氯维地平，油酸，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将甘油加入注射用水中，搅拌至溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳进行高压均质，高压均质前先将温度加热升至50～70℃，高压均质后将温度冷却降至5～25℃，上述加热冷却循环至少进行两次；
(5)灌封，灭菌，即得。
2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，立即高压均质。
3.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，在50-70℃下保持1-30分钟。
4.根据权利要求3所述的丁酸氯维地平脂肪乳，其特征在于，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，在50-70℃下保持5-15分钟。
5.根据权利要求3所述的丁酸氯维地平脂肪乳，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度的过程所经历的时间为10-30分钟。
6.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从50-70℃的温度经高压均质后立即冷却至5-25℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的丁酸氯维地平脂肪乳，其特征在于，所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
8.根据权利要求7所述的丁酸氯维地平脂肪乳，其特征在于，所述的注射用油选自大豆油、橄榄油与中链甘油三酯。
9.根据权利要求8所述的丁酸氯维地平脂肪乳，其特征在于，所述的注射用油选自大豆油与中链甘油三酯，两者重量比为1∶1。
10.根据权利要求1-5任一项所述的丁酸氯维地平脂肪乳，其特征在于，所述的丁酸氯维地平浓度为0.5mg/ml，注射用油浓度为100-200mg/ml，蛋黄卵磷脂浓度为12mg/ml。
CN201410819726.8A 2014-12-26 2014-12-26 一种丁酸氯维地平脂肪乳及其制备方法 Active CN104490777B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410819726.8A CN104490777B (zh) 2014-12-26 2014-12-26 一种丁酸氯维地平脂肪乳及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410819726.8A CN104490777B (zh) 2014-12-26 2014-12-26 一种丁酸氯维地平脂肪乳及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104490777A true CN104490777A (zh) 2015-04-08
CN104490777B CN104490777B (zh) 2019-07-23

Family

ID=52932296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410819726.8A Active CN104490777B (zh) 2014-12-26 2014-12-26 一种丁酸氯维地平脂肪乳及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104490777B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1630524A (zh) * 1999-07-28 2005-06-22 高塔姆·文诺德·达夫塔里 非肠道顺铂乳剂
CN102525918A (zh) * 2010-12-30 2012-07-04 天津药物研究院 一种丁酸氯维地平的脂肪乳注射液及其制备工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1630524A (zh) * 1999-07-28 2005-06-22 高塔姆·文诺德·达夫塔里 非肠道顺铂乳剂
CN102525918A (zh) * 2010-12-30 2012-07-04 天津药物研究院 一种丁酸氯维地平的脂肪乳注射液及其制备工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
范允实: "《冷饮生产技术》", 31 January 2008, 中国轻工业出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104490777B (zh) 2019-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104224716B (zh) 利用纳米乳化技术生产纳米微粒的方法
WO2016169129A1 (zh) 一种含植物油的抑菌型食用油凝胶及其制备方法
CN103393631A (zh) 一种氟比洛芬酯药物组合物
WO2019080845A1 (zh) 一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法
CN107308111A (zh) 一种含橄榄油中/长链脂肪乳注射液及其制备方法
JP2018515484A (ja) カバジタキセル脂肪乳剤注射剤、その調製方法およびその使用
JP2003284510A (ja) 耐アルコール性、耐酸性、耐塩性を有する組成物および用途
CN104797146A (zh) 含乳成分饮料用乳化剂
CN104490776A (zh) 前列地尔注射液及其制备方法
CN102225048A (zh) 一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂
CN104490778A (zh) 一种丙泊酚脂肪乳注射液
CN104490779A (zh) 一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液
CN103520104A (zh) 丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备方法
CN103520103A (zh) 一种维生素e纳米乳及其制备方法
WO2012133554A1 (ja) プロスタグランジン含有脂肪乳剤
CN105534745A (zh) 一种乳化组合物及其在制备油水互溶型天然迷迭香抗氧化剂中的应用
CN1399959A (zh) 依托咪酯脂肪乳注射剂的制备方法
CN104490777A (zh) 一种丁酸氯维地平脂肪乳及其制备方法
CN104172184A (zh) 槲皮素纳米结构脂质载体及其制备方法
KR101713219B1 (ko) 포스파티딜콜린 및 리소포스파티딜콜린을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조방법
CN103381195A (zh) 一种脂肪乳注射剂及其制备方法
CN106137788A (zh) 一种天然植物防蚊止痒精华液及其制备方法
CN106260104B (zh) 一种复合植物油微乳液及其制备方法
CN105878182A (zh) 一种丁酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法
CN102145238B (zh) 一种静脉脂肪乳的检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240116

Address after: Room 101, 1st Floor, Building 4, No. 41 Yongda Road, Daxing District, Beijing, 100037

Patentee after: Beijing Changbai Technology Co.,Ltd.

Address before: 100044 Beijing Yizhuang economic and Technological Development Zone, Chuang Chuang fourteen Street Jie Jie science park two phase 20, building 15.

Patentee before: BEIJING LANDAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240407

Address after: 221000 No.18, Yangshan Road, Xuzhou Economic and Technological Development Zone, Xuzhou City, Jiangsu Province

Patentee after: NHWA PHARMA. Corp.

Country or region after: China

Address before: Room 101, 1st Floor, Building 4, No. 41 Yongda Road, Daxing District, Beijing, 100037

Patentee before: Beijing Changbai Technology Co.,Ltd.

Country or region before: China