CN105878182A

CN105878182A - 一种丁酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法

Info

Publication number: CN105878182A
Application number: CN201410857831.0A
Authority: CN
Inventors: 张蓓蓓; 王华娟
Original assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-12-30
Filing date: 2014-12-30
Publication date: 2016-08-24

Abstract

本发明提供了一种丁酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法，其由主药：丁酸氯维地平、油相：大豆油、乳化剂：蛋黄卵磷脂、抗氧剂：油酸、等渗调节剂：甘油、螯合剂：依地酸二钠、pH值调节剂：氢氧化钠及注射用水组成。该制剂中乳化温度控制在60℃、搅拌速度为2500r/min、搅拌时间为10min，氢氧化钠调节pH值至8.5-9.0，高压均质压力控制在700bar、循环次数为6-8次。采用本发明技术制备的丁酸氯维地平注射用脂肪乳质量更稳定，使用方便，而且制备工艺稳定，适合大规模生产。

Description

一种丁酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种丁酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

丁酸氯维地平，化学名称为(±)2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲酯丁酸氧基甲酯。

分子式为C₂₁H₂₃Cl₂NO₆

分子量为456.32

结构式为：

本品在二甲基甲酰胺、丙酮、二甲亚砜中易溶；在乙腈中溶解；在甲醇中略溶；在乙醇、异丙醇中微溶；在水中不溶或几乎不溶。熔点为136℃～139℃。

丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate)是由英国AstraZeneca公司研究，并于2008年8月由美国Medicines公司经美国FDA批准上市的新型静脉注射用二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂(商品名：Cleviprex^TM)。主要适用于口服降压药不适用或无法获得满意疗效的高血压患者的治疗。

本品为二氢吡啶类L-型钙拮抗剂，动物试验表明，其可通过降低全身血管阻力使平均动脉压下降，对静脉容量血管无作用。

本品可迅速分布并代谢，半衰期(t_1/2)非常短。停止输注后本品动脉血药浓度以多相形式下降，初相t_1/2约为1分钟，有85％～90％的本品消除，终末t_1/2约为15分钟。本品蛋白结合率超过99.5％，在动脉血中的稳态分布容积为0.17L/kg。本品主要由血液和血管外组织中的水解酶通过酯链的水解而迅速代谢，其消除不会因肝功能或肾功能不全受到影响。

体外研究显示，本品及其代谢产物在临床用药浓度下不会抑制任何细胞色素P450酶。本品83％随尿液和粪便排出，其随尿液排出的比例为63％～74％，随粪便排出的比例为7％～22％。

本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，不在体内蓄积。

目前公开的文献报道对丁酸氯维地平注射用脂肪乳制备工艺的详细报道并不多见。

发明内容

本发明的目的是提供一种由主药：丁酸氯维地平、油相：大豆油、乳化剂：蛋黄卵磷脂、抗氧剂：油酸、等渗调节剂：甘油、螯合剂：依地酸二钠、pH值调节剂：氢氧化钠及注射用水组成的丁酸氯维地平注射用脂肪乳。

本发明的丁酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：

配液工艺：油相制备：在氮气保护下，在配液罐A中加入大豆油、蛋黄卵磷脂和油酸，搅拌加热，加入丁酸氯维地平，高速乳匀搅拌至完全溶解。水相制备：在配液罐B中加入甘油、依地酸二钠和注射用水，搅拌使完全溶解并混合均匀。

乳化工艺：将油相缓慢加入到80％水相中并同时高速搅拌，滴加完毕后继续搅拌得初乳。用NaOH溶液调节初乳pH值，补加剩余水相。

高压均质工艺：初乳加入高压均质机中，得初乳剂。过滤，取样进行中间体检测，灌装，充氮气，压塞，轧盖。

灭菌工艺：经轧盖后，置旋转灭菌柜中，灭菌后待冷却拿出。

其中乳化温度控制在60℃、搅拌速度为2500r/min、搅拌时间为10min；氢氧化钠调节pH值至8.5-9.0；高压均质压力控制在700bar、循环次数为6-8次；灭菌温度为121℃、灭菌时间为10min。

本发明制得的丁酸氯维地平注射用脂肪乳质量更稳定，使用方便，而且制备工艺稳定、可控。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例1：

单剂量处方组成

成分	用量(mg)
		丁酸氯维地平	25
大豆油	10000
		蛋黄卵磷脂	600
油酸	15
		甘油	1125
依地酸二钠	2.5
		氢氧化钠	5
注射用水	至50ml

制备方法：

配液工艺：

油相制备：在氮气保护下，在配液罐A中加入处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂和油酸，搅拌加热至60℃，保温，加入处方量的丁酸氯维地平，高速(2500r/min)乳匀搅拌至丁酸氯维地平完全溶解。

水相制备：在配液罐B中加入处方量的甘油、依地酸二钠和注射用水，搅拌使完全溶解并混合均匀，控制配液温度在60℃，保温。

乳化工艺：

60℃下，将油相缓慢加入到80％水相中并同时高速搅拌，滴加完毕后继续搅拌约10min得初乳。用0.5mol/L的NaOH溶液调节初乳pH值至8.5，补加60℃剩余水相。

高压均质工艺：

初乳加入高压均质机中，压力增加至700bar，循环6次，乳匀至乳滴粒径280nm以下，得初乳剂。过滤，取样进行中间体检测，中间体测得合格后，灌装，充氮气，压塞，轧盖。

灭菌工艺：

经轧盖后，置旋转灭菌柜中，设定灭菌温度121℃，灭菌时间10分钟，灭菌后待冷却拿出。

实施例2：

单剂量处方组成

制备方法：

配液工艺：

乳化工艺：

60℃下，将油相缓慢加入到80％水相中并同时高速搅拌，滴加完毕后继续搅拌约10min得初乳。用0.5mol/L的NaOH溶液调节初乳pH值至8.7，补加60℃剩余水相。

高压均质工艺：

初乳加入高压均质机中，压力增加至700bar，循环7次，乳匀至乳滴粒径280nm以下，得初乳剂。过滤，取样进行中间体检测，中间体测得合格后，灌装，充氮气，压塞，轧盖。

灭菌工艺：

实施例3：

单剂量处方组成

制备方法：

配液工艺：

乳化工艺：

60℃下，将油相缓慢加入到80％水相中并同时高速搅拌，滴加完毕后继续搅拌约10min得初乳。用0.5mol/L的NaOH溶液调节初乳pH值至9.0，补加60℃剩余水相。

高压均质工艺：

初乳加入高压均质机中，压力增加至700bar，循环8次，乳匀至乳滴粒径280nm以下，得初乳剂。过滤，取样进行中间体检测，中间体测得合格后，灌装，充氮气，压塞，轧盖。

灭菌工艺：

对照例1：参照专利CN94194111.6

单剂量处方组成

成分	用量(g)
		丁酸氯维地平	0.001g
豆油	0.2g
		蛋黄卵磷脂	0.02g
甘油	0.022g
		注射用水	加至1g

制备方法：

将处方量的豆油、丁酸氯维地平混合加热搅拌。将处方量的甘油、蛋黄卵磷脂于高速搅拌器中混合，将两相混合加热至60℃，加入高压均质机中得初乳剂。灌装，充氮气，压塞，轧盖，灭菌。

对照例2：参照专利CN94194111.6

单剂量处方组成

成分	用量(g)
		丁酸氯维地平	0.0005g
豆油	0.1g
		蛋黄卵磷脂	0.0125g
甘油	0.022g
		注射用水	加至1g

制备方法：同对照例1。

实施例4：

取实施例1-3制备的丁酸氯维地平注射用脂肪乳和对照例1-2配制的丁酸氯维地平注射用脂肪乳，分别在0.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时测定丁酸氯维地平注射用脂肪乳的有关物质，结果见表1。

表1

由以上结果可以看出，本发明实施例制备的丁酸氯维地平注射用脂肪乳稳定性优于对照例。

实施例5：

按照实施例1-3和对照例1-2中的方法制备丁酸氯维地平注射用脂肪乳，分别检查其性状、pH值、乳粒、渗透压摩尔浓度、含量和有关物质，结果见表2。

表2

由以上结果可以看出，本发明实施例的丁酸氯维地平注射用脂肪乳质量优于对照例。

Claims

1.一种丁酸氯维地平注射用脂肪乳，其特征在于，由主药：丁酸氯维地平、油相：大豆油、乳化剂：蛋黄卵磷脂、抗氧剂：油酸、等渗调节剂：甘油、螯合剂：依地酸二钠、pH值调节剂：氢氧化钠及注射用水组成。

2.如权利要求1所述的脂肪乳，采用下述方法制备而成：

3.如权利要求2所述的脂肪乳制备方法，其特征在于，乳化温度控制在60℃、搅拌速度为2500r/min、搅拌时间为10min。

4.如权利要求2所述的脂肪乳制备方法，其特征在于，氢氧化钠调节pH值至8.5-9.0。

5.如权利要求2所述的脂肪乳制备方法，其特征在于，高压均质压力控制在700bar、循环次数为6-8次。

6.如权利要求2所述的脂肪乳制备方法，其特征在于，灭菌温度为121℃、灭菌时间为10min。