CN104478895B - 氯吡格雷硫酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备氯吡格雷硫酸盐的方法，属于制药技术领域。本发明提供的方法包括将氯吡格雷溶解在酮类溶剂和水的混合溶剂中，滴加浓硫酸，滴加完毕后，控制温度搅拌结晶，然后固液分离，得到固体氯吡格雷硫酸盐，其中，混合溶剂中水的含量为3％‑10％。本发明提供的方法通过控制水的含量，可将氯吡格雷异构体杂质控制在较低的范围，方法简单，适于工业化生产。

Description

氯吡格雷硫酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及氯吡格雷硫酸盐的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，可选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化；除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集；可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。
氯吡格雷，化学名为(S)-a-(2-氯苯基)-6,7-二氯噻吩并(3,2-c)吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其结构式如式(1)所示：
氯吡格雷的药用形式主要为S构型的硫酸盐，其结构中存在一个手性碳，其R构型则为异构体杂质，在生产过程中需要严格控制其含量，以获得杂质含量低的高质量的产品。
发明内容
发明概述
本发明提供了氯吡格雷硫酸盐的制备方法，通过控制成盐工艺，能够将异构体杂质控制在较低的范围，获得杂质含量低的高质量的产品。
术语定义
氯吡格雷硫酸盐是指化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸盐(1:1)的化合物。
氯吡格雷是指化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯的化合物。
发明详述
发明人通过研究，开发了氯吡格雷硫酸盐的制备方法，所述方法能够获得杂质含量低的高质量的产品。
一种制备氯吡格雷硫酸盐的方法，其包括：氯吡格雷溶解在酮类溶剂和水的混合溶剂中，在一定温度下，滴加浓硫酸，滴加完毕后，形成混合液，然后将混合液控制温度搅拌结晶，固液分离，得到固体氯吡格雷硫酸盐。
发明人通过研究发现，通过控制混合液中水的含量，可控制异构体杂质的含量。所述混合液中，水的含量为3％-10％。在一些实施方式中，所述混合液中，水的含量为4％-8％。在一些实施方式中，所述混合液中，水的含量为4.5％-7.5％。在一些实施方式中，所述混合液中，水的含量为4.5％-7％。
所述水的含量是指：混合液中水的质量除以混合液中水和酮类溶剂的质量即得水的含量，即水的含量＝水的质量/(水的质量+酮类溶剂的质量)x 100％。
所述酮类溶剂为丙酮，丁酮，3-戊酮中的一种或多种。在一些实施方式中，所述酮类溶剂为丙酮。
所述酮类溶剂的用量，按照氯吡格雷的质量计算，每一克氯吡格雷，加入酮类溶剂4mL-15mL。在一些实施方式中，每一克氯吡格雷，加入酮类溶剂4mL-12mL。一些实施方式中，每一克氯吡格雷，加入酮类溶剂4mL-10mL。一些实施方式中，每一克氯吡格雷，加入酮类溶剂4mL-8mL。
所述浓硫酸是指质量分数不低于80％的浓硫酸。
滴加浓硫酸时，反应体系的温度控制为-10℃-30℃。在一些实施方式中，滴加浓硫酸时，反应体系的温度控制为-10℃-20℃。在一些实施方式中，滴加浓硫酸时，反应体系的温度控制为-10℃-10℃。
所述控制温度搅拌结晶的温度为-10℃-35℃。在一些实施方式中，所述控制温度搅拌结晶的温度为-10℃-20℃。在一些实施方式中，所述控制温度搅拌结晶的温度为-5℃-15℃。在一些实施方式中，所述控制温度搅拌结晶的温度为-5℃-10℃。在一些实施方式中，所述控制温度搅拌结晶的温度为-5℃-5℃。
所述搅拌结晶的时间为8小时-24小时。在一些实施方式中，所述搅拌结晶的时间为12小时-20小时。在一些实施方式中，所述搅拌结晶的时间为16小时-20小时。在一些实施方式中，所述搅拌结晶的时间为12小时-16小时。
所述固液分离的方法包括过滤，离心，压滤等可将固体和液体分离的方法。
一些实施方式中，一种制备氯吡格雷硫酸盐的方法包括：氯吡格雷溶解在丙酮和水中，在-10℃-20℃，滴加浓度不低于80％的浓硫酸，滴加完毕后，形成混合液，在-10℃-30℃搅拌结晶12小时-24小时，然后固液分离，得到固体氯吡格雷硫酸盐；其中，混合溶剂中水的含量为4％-8％。
一些实施方式中，一种制备氯吡格雷硫酸盐的方法包括：氯吡格雷溶解在丙酮和水中，在-5℃-20℃，滴加98％的浓硫酸，滴加完毕后，形成混合液，再在-5℃-20℃搅拌结晶16小时-20小时，然后固液分离，得到固体氯吡格雷硫酸盐；其中，混合溶剂中水的含量为4％-8％，丙酮用量为每一克氯吡格雷加入丙酮4mL-10mL。
本发明提供的方法，反应混合液中，水的含量控制在特定的范围，能够除去氯吡格雷异构体杂质、控制氯吡格雷异构体杂质的含量在较低的范围，方法简便，适于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法或现有技术公开的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。
实施例1
反应瓶中加入30.00g氯吡格雷粗品(异构体杂质含量0.43％)，180mL丙酮和9mL水，搅拌使固体溶解完全。将混合液降温至0℃，向混合液中缓慢滴加入10.02g质量分数为93.64％的浓硫酸，滴加完毕后0℃-5℃保温搅拌14小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤后在50℃真空干燥6小时，得白色固体26.8g，异构体杂质含量0.02％。
实施例2
反应瓶中加入30.00g氯吡格雷粗品(异构体杂质含量0.45％)，150mL丙酮和9mL水，搅拌使固体溶解完全。将混合液降温至零下10℃-零下5℃，向混合液中缓慢滴加入9.58g质量分数为98％的浓硫酸，滴加完毕后-5℃-0℃保温搅拌14小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤后在50℃真空干燥6小时，得白色固体26.9g，异构体杂质含量0.01％。
实施例3
反应瓶中加入30.00g氯吡格雷粗品(异构体杂质含量0.45％)，120mL丙酮和5mL水，搅拌使固体溶解完全。将混合液降温至-5℃-0℃，向混合液中缓慢滴加入9.58g质量分数为98％的浓硫酸，滴加完毕后-5℃-0℃保温搅拌18小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤后在50℃真空干燥6小时，得白色固体27.3g，异构体杂质含量0.01％。
实施例4
反应瓶中加入30.00g氯吡格雷粗品(异构体杂质含量0.35％)，120mL丙酮和7.5mL水，搅拌使固体溶解完全。将混合液降温至10℃-5℃，向混合液中缓慢滴加入11.5g质量分数为80％的浓硫酸，滴加完毕后5℃-10℃保温搅拌16小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤后在50℃真空干燥6小时，得白色固体25.6g，异构体杂质含量0.02％。
实施例5
反应瓶中加入30.00g氯吡格雷粗品(异构体杂质含量0.35％)，180mL丙酮和10.5mL水，搅拌使固体溶解完全。将混合液降温至0℃-5℃，向混合液中缓慢滴加入9.60g质量分数为98％的浓硫酸，滴加完毕后5℃-10℃保温搅拌12小时。过滤，滤饼用丙酮洗涤后在50℃真空干燥6小时，得白色固体25.6g，异构体杂质含量0.02％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (3)

1.一种制备氯吡格雷硫酸盐的方法，包括：氯吡格雷溶解在丙酮和水中，在-10℃-20℃滴加浓度不低于80％的浓硫酸；滴加完毕后，形成的混合液在-10℃-30℃搅拌结晶12小时-24小时，然后固液分离，得到固体氯吡格雷硫酸盐；其中，混合液中水的含量为4％-8％。
2.一种制备氯吡格雷硫酸盐的方法，包括：氯吡格雷溶解在丙酮和水中，在-10℃-20℃滴加80％-98％的浓硫酸；滴加完毕后，形成的混合液在-5℃-20℃搅拌结晶12小时-20小时，然后固液分离，得到固体氯吡格雷硫酸盐；其中，混合液中水的含量为4％-8％，丙酮用量为每一克氯吡格雷加入丙酮4mL-10mL。
3.一种制备氯吡格雷硫酸盐的方法，包括：氯吡格雷溶解在丙酮和水中，在-10℃-10℃滴加80％-98％的浓硫酸；滴加完毕后，形成的混合液在-5℃-10℃搅拌结晶12小时-20小时，然后固液分离，得到固体氯吡格雷硫酸盐；其中，混合液中水的含量为4.5％-7.5％，丙酮用量为每一克氯吡格雷加入丙酮4mL-8mL。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007094006A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Lee Pharma Limited Process for preparation of clopidogrel bisulfate form 1
EP1656381B1 (en) * 2003-08-13 2011-03-09 Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts
CN102070648A (zh) * 2010-12-07 2011-05-25 天津红日药业股份有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
WO2011083955A2 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. Method for manufacturing crystalline form (i) of clopidogrel hydrogen sulphate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1656381B1 (en) * 2003-08-13 2011-03-09 Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts
WO2007094006A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Lee Pharma Limited Process for preparation of clopidogrel bisulfate form 1
WO2011083955A2 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. Method for manufacturing crystalline form (i) of clopidogrel hydrogen sulphate
CN102070648A (zh) * 2010-12-07 2011-05-25 天津红日药业股份有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换;潘仙华，等;《精细化工》;20061231;第23卷(第12期);第1221-12261-10 *
氯吡格雷硫酸氢盐的合成工艺研究;曾兰兰;《沈阳药科大学硕士学位论文》;20130415;第23-26页，尤其第25页倒数第2段，以及Table 3.6-3.9 *

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