CN104478798A - N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物及其在制备治疗心脑血管病药物中的应用 - Google Patents

N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物及其在制备治疗心脑血管病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种全新结构的N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物及其药学上接受的盐，该类化合物可用于治疗脑卒中、老年痴呆、心肌缺血或高血压等心脑血管疾病，药效与现有临床使用药物相比无显著性差异，毒性低。

Description

N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物及其在制备治疗心脑血管病药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种吡啶甲酰胺衍生物，具体来说涉及一种N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物及其在制备治疗脑卒中、老年痴呆、心肌缺血或高血压药物中的应用。
背景技术
心脑血管疾病，例如脑卒中、高血压等疾病，已成为人类死亡病因最高的头号杀手，占每年总死亡病因的51％。而幸存下来的患者75％不同程度丧失劳动能力，40％重残。研发出一种可以防治心脑血管疾病的药物具有重大意义。
目前，针对脑卒中、老年痴呆、心肌缺血或高血压等心脑血管疾病治疗的甲酰胺类化合物包括弗·哈夫曼-拉罗切有限公司研究的作为TAAR1配体的吡啶甲酰胺和苯甲酰胺衍生物，中国医学科学院医药生物技术研究所研究的衍生物，霍夫曼-拉罗奇有限公司研究的HDL-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰胺衍生物等。以上化合物对高血压、老年痴呆等心脑血管疾病具有一定的活性，但是效果并不显著。
现有技术还公开了其他一些苯甲酰胺或吡啶甲酰胺衍生物，例如CN1079466公开了具有如下结构的吡啶甲酰胺衍生物：
此类化合物多用于治疗骨胶原代谢紊乱方面的疾病，这些吡啶甲酰胺类化合物并不具有治疗高血压、脑卒中等心脑血管病的疗效。
此外，一些文献还公开了具有如下结构的磺酰基苯甲酰胺类化合物：
这些化合物均为GABA受体拮抗剂，其对高血压等心脑血管病的疗效并不明显。
为了进一步研究吡啶甲酰胺衍生物对高血压等心脑血管病的疗效，申请人对已有的吡啶甲酰胺或苯甲酰胺衍生物进行研究，得到一种新结构的N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物，该类化合物及其在治疗脑卒中、老年痴呆、心肌缺血或高血压等心脑血管疾病的应用未见任何报道。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明通过大量的实验，得出了一种新结构N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物及其盐及其在制备治疗脑卒中、老年痴呆、心肌缺血或高血压等心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明具体技术方案如下：
本发明一方面提供了式一所示的N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物，
其中，
Z为-(CH2)m(CHR1)n(CH2)q-；
R1为氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C6环烷氨基、C1-C10烷酰基、C1-C10烷氧酰基、C1-C10烷酰氧基、巯基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基、芳香氧基、杂环氧基、芳香氨基或杂环氨基；
R2为氢、C1-C10烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C6环烷氨基、C1-C10烷酰基、磷酰基、羟基、氨基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基、芳香氧基、杂环氧基、芳香氨基或杂环氨基；
m为0-10的整数，n为1-10的整数，q为0-10的整数。
其中，所述杂环基为C3-C8芳杂环基或取代的C3-C8芳杂环基，杂原子选自N、S或O中的一种或多种；
所述杂环氧基为C3-C8芳杂环氧基或取代的C3-C8芳杂环氧基，杂原子选自N、S或O中的一种或多种；
所述杂环氨基为C3-C8芳杂环氨基或取代的C3-C8芳杂环氨基，杂原子选自N、S或O中的一种或多种。
优选地，所述杂环基为吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基等。
进一步改进的方案中，R1为氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基、C1-C3烷酰氧基、羟基、氨基或芳香基；n为1。
优选地，所述R1为氢、Cl、C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基、C1-C3烷酰氧基、羟基、氨基、苯基或苄基。
进一步优选地，所述R1为氢。
进一步改进的方案中，R2为氢、C1-C10烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基、磷酰基、芳香基或杂环基。
优选地，R2为氢、C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷酰基、(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)磷酰基、苯基、苄基或吡啶基。
进一步优选地，R2为氢。
更进一步优选地，所述R1为氢，R2为氢，m为2，n为1，q为0。
本发明所述的N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物优选下列化合物：
本发明另一方面提供了所述衍生物与药学上可接受的酸组成的盐，所述酸选自盐酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸、乙酸、琥珀酸、醛糖酸、磷酸、三氟乙酸、半乳糖醛酸或4-甲基磺酸。
本发明另一方面提供了由N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物或其盐和药用载体组成的药物组合物。该药物组合物可制成制剂，所述制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射液等。药用载体包括填充剂，崩解剂、润滑剂、粘合剂、注射溶剂、抗氧剂、防腐剂、增溶剂或pH调节剂等，常用的填充剂选自乳糖、淀粉、糊精、甘露醇等；崩解剂选自微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素等；粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚维酮K30等；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶等；注射溶剂选自注射用水、乙醇、丙二醇或甘油等；抗氧剂选自乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、亚硫酸钠或抗坏血酸等；防腐剂选自山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯或苯甲酸钠等；增溶剂选自丙二醇、吐温80或卵磷脂等；pH调节剂选自碳酸氢钠、乳酸或氢氧化钠等。
本发明另一方面提供了N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物或其盐在制备治疗脑卒中、老年痴呆、心肌缺血或高血压的药物中的应用。
本发明提供了一种全新结构的N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物，该类化合物对脑卒中、老年痴呆、心肌缺血和高血压等心脑血管疾病具有很好的疗效。
具体实施方式
实施例1 N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺的制备
1)式b化合物的制备
在0℃下，将1.39g式a化合物、27.9mL的三乙胺、26.2g的二碳酸二叔丁酯(BOC)2O和1.2g的4-二甲氨基吡啶加入到150mL的二氯甲烷中，搅拌，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得式b化合物；
2)式c化合物的制备
取7.5g 3-吡啶甲酰胺和14.7g式b化合物，加入无水二氯甲烷中，冰水浴下，15min内滴入8.7mL SOCl2，室温搅拌28h，加入过量的三乙胺，搅拌3h；反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制得式c化合物；
3)N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺的制备
将3.43g式c化合物加入到50mL的二氯甲烷中，向其中加入5mL的三氟乙酸，在室温下搅拌3h，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，纯化，制得N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
1H-NMR(D2O，300MHz)：δ8.86(1H,S)，δ8.5(1H,t)，δ8.15(1H,t)，δ7.37(1H,m)，δ3.33(2H,t)，δ3.03(2H,t)，δ2.03(2H,m)。
实施例2 N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺的制备
1)式e化合物的制备
在0℃下，将1.25g式d化合物、27.9mL的三乙胺、26.2g的二碳酸二叔丁酯(BOC)2O和1.2g的4-二甲氨基吡啶加入到150mL的二氯甲烷中，搅拌，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得式e化合物。
2)式f化合物的制备
取7.5g 3-吡啶甲酰胺和13.8g式e化合物，加入无水二氯甲烷中，冰水浴下，15min内滴入8.7mL SOCl2，室温搅拌28h，加入过量的三乙胺，搅拌3h；反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制得式f化合物；
3)N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺的制备
将3.29g式f化合物加入到50mL的二氯甲烷中，向其中加入5mL的三氟乙酸，在室温下搅拌3h，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，纯化，制得N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺。
实施例3 N-((3-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)磷酰基)氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺的制备
取7.5g3-吡啶甲酰胺和17.8g式h化合物，加入无水二氯甲烷中，冰水浴下，15min内滴入8.7mL SOCl2，室温搅拌28h，加入过量的三乙胺，搅拌3h；反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，纯化，制得N-((3-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)磷酰基)氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺。
实施例4 N-((3-(异丙基氨基)-2-乙基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺的制备
取7.5g 3-吡啶甲酰胺和12.8g式i化合物，加入无水二氯甲烷中，冰水浴下，15min内滴入8.7mL SOCl2，室温搅拌28h，加入过量的三乙胺，搅拌3h；反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，纯化，制得4N-((3-(异丙基氨基)-2-乙基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺。
实施例5 N-((3-氨基-2-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺的制备
1)式n化合物的制备
在0℃下，将1.54g式m化合物、27.9mL的三乙胺、48.1g的二碳酸二叔丁酯(BOC)2O和2.4g的4-二甲氨基吡啶加入到150mL的二氯甲烷中，搅拌，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得式n化合物；
2)式p化合物的制备
取7.5g 3-吡啶甲酰胺和21.8g式n化合物，加入无水二氯甲烷中，冰水浴下，15min内滴入8.7mL SOCl2，室温搅拌28h，加入过量的三乙胺，搅拌3h；反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，制得式p化合物；
3)N-((3-氨基-2-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺的制备
将4.58g式p化合物加入到50mL的二氯甲烷中，向其中加入5mL的三氟乙酸，在室温下搅拌3h，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，纯化，制得N-((3-氨基-2-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺。
实施例6 注射液
制备方法：
取注射用水，加入EDTA-2Na和N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺，溶解，分次加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解，调节pH在5.8～6.2；灭菌分装，每支含N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺200mg。
实施例7
制备方法为：
取注射用水，加入EDTA-2Na和N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺，溶解，分次加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解调节，pH在5.8～7.2；灭菌分装，每支含N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺200mg。
实施例8 片剂
N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺   100g
甲基纤维素                            500g
制备方法：
将N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺与甲基纤维素混合制粒，压片；每片含N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺100mg。
实施例9
N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰   100g
乙基纤维素                          500g
制备方法：
将N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺与乙基纤维素混合制粒，装入胶囊；每粒含N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺100mg。
实施例10 比较本发明提供的化合物N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺(实施例1化合物)与化合物1、化合物2和化合物3对神经系统的保护作用
1.材料与方法
药品及试剂：N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺、化合物1、化合物2及化合物3均为自制；尼莫地平注射液，规格：0.2mg/mL，批号：0708036，山东新华制药股份有限公司提供；DMEM培养基，Gibco公司提供；胎牛血清，杭州四季青公司提供；乳酸脱氢酶试剂盒，南京建成科技有限公司提供；四甲基偶氮唑盐，武汉科瑞生物有限公司提供。
细胞：PC12细胞，武汉大学细胞典藏中心提供。
2.实验方法
实验分组：将细胞随机分为5组，各组细胞浓度不少于每毫升l×l06个；分为正常组，缺氧缺糖(OGD)模型组，对照组(给予尼莫地平20μM)，N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺组，即实施例1组(给予实施例1的化合物N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺组，20μM)，化合物1组(给予化合物1，20μM)，化合物2组(给予化合物2，20μM)，化合物3组(给予化合物3，20μM)。
细胞培养和缺氧缺糖损伤模型的建立：PCl2细胞接种于含10％灭活胎牛血清、l×l05U/L青霉素和l00mg/L链霉素的DMEM培养液中，37℃、95％空气、5％CO2的条件下培养；根据细胞生长情况，3-4d传代1次；实验前用无糖PBS缓冲液洗细2次；加入200μL无血清DMEM，然后加入各组的药物，作用30min后，加入1mmol/L Na2S2O3；作用1h，弃培养液，用PBS清洗两次，加人200μL无血清DMEM，置37℃、5％CO2：培养箱内继续培养24h。收集培养液，用LDH试剂盒测定其中LDH活性，计算给药组对PC12细胞损伤模型的抑制率。板子中加入终浓度为0.5mg/mL的MTT反应4h，吸去上清，每孔加入200μLDMSO，待完全溶解后，以DMSO调零，测定570nm处的光密度值(OD)，计算给药组对PC12细胞损伤的抑制率。
H2O2致PC12细胞氧化应激损伤模型：PCl2细胞接种于含10％灭活胎牛血清、l×l05U/L青霉素和l00mg/L链霉素的DMEM培养液中，于37℃、95％空气、5％CO2的条件下培养。根据细胞生长情况，3-4d传代l次。实验前用无糖PBS缓冲液洗细胞2次。加入200μL无血清DMEM，然后加入各组的药物，作用24h后，加入含300μmol/L H2O2的培养液，继续孵育4h。收集培养液，用LDH试剂盒测定其中LDH活性，计算给药组对PC12细胞损伤模型的抑制率。板子中加入终浓度为0.5mg/mL的MTT反应4h，吸去上清，每孔加入200μLDMSO，待完全溶解后，以DMSO调零，测定570nm处的光密度值(OD)，计算给药组对PC12细胞损伤的抑制率。
3.实验结果
3.1 各组对Na2S2O3致PC12细胞缺氧缺糖模型的改善作用
结果可见，MTT测细胞增殖实验可知，与正常组相比，模型组细胞活力下降最明显(P##﹤0.01)；与模型组相比，对照组及实施例1组均有效的保护了细胞活力，对照组及实施例1组对细胞活力分别提高了63.33％和66.66％(P**﹤0.01)；且使LDH释放于细胞外的量明显减少，细胞损伤有所恢复，LDH活力降低(P**﹤0.01)；而化合物1、化合物2和化合物3组不能保护细胞活力(P*﹥0.05)，并且不能使LDH释放于细胞外的量减少，对细胞损伤没有恢复作用(P*﹥0.05)；结果见表1。
表1 各组对1mmol/L Na2S2O3对PC12细胞增殖及LDH含量的影响
与正常组相比，P##﹤0.01；与模型组相比，P*﹥0.05，P**﹤0.01。
3.2 各组对H2O2致PC 12细胞氧化应激损伤的改善作用
结果可见，MTT测细胞增殖实验可知，与正常组相比，模型组细胞活力下降最明显(P##﹤0.01)；与模型组相比，对照组及实施例1组均有效的保护了细胞活力，对照组及实施例1组对细胞活力分别提高了55.17％和62.07％(P**﹤0.01)；且使LDH释放于细胞外的量明显减少，细胞损伤有所恢复，LDH活力降低(P**﹤0.01)；而化合物1、化合物2和化合物3组不能保护细胞活力(P*﹥0.05)，并且不能使LDH释放于细胞外的量减少，对细胞损伤没有恢复作用(P#﹥0.05)；结果见表2。
表2 化合物对300μmol/L H2O2对PC12细胞增殖及LDH含量的影响
与正常组相比，P##﹤0.01；与模型组相比，P#﹥0.05，P**﹤0.01。
4.实验结论
N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺可明显改善Na2S2O3致PC 12细胞缺氧缺糖产生的神经损伤以及H2O2致PC12细胞氧化应激产生的损伤，且作用与现有临床使用药物尼莫地平相比无显著性差异。而化合物1、化合物2和化合物3对神经损伤没有保护作用，说明本发明提供的N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺具有神经保护的作用。
实施例11 比较本发明化合物N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺(实施例1化合物)与化合物4和化合物5的扩张血管平滑肌的作用
1.材料与方法
药品及试剂：N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺、化合物4和化合物5，自制；去甲肾上腺素NA，上海禾丰制药有限公司提供，批号20040904；其他试剂均为分析纯，武汉申试化工提供。
仪器；BL-420生物机能实验系统，成都泰盟科技公司提供。
2.实验方法：
实验分组：分为空白对照组，N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺组，即实施例1组(给予N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺，50mM)，化合物4组(给予化合物4，50mM)，化合物5组(给予化合物5，50mM)
离体家兔血管条的制备：选用新西兰兔，体重2kg左右，重击头部致死，迅速取出胸主动脉降段，在预冷的氯饱和Kreb液中分离结缔组织，将血管剪成3mm宽、2.5cm长的螺旋条，挂在平滑肌浴漕，接张力换能器到BIA20生物机能实验系统后，将初始张力调到1.5g，15min换1次液，平衡60min，用NA 1μmol/L诱导血管条收缩，重复直至前后2次收缩幅度基本一致，约用60-90min。
3.实验结果
各组对NA诱导离体家兔血管条收缩率的影响
血管条经平衡及NA刺激收缩稳定后，在浴槽内加入NA浓度l×10-8-1×10-5mol/L，按0.5的对数增加浓度，记录平滑肌张力的变化。加入药物，空白对照组给予1％DMSO，在浴槽内加入NA浓度1×10-8-1×10-5mmol/L，按0.5的对数增加浓度，记录平滑肌张力的变化，以收缩率为统计指标。
变化率＝(给药组的收缩力一给药前的张力)/(对照组最大收缩力一对照组给药前张力)×100％
结果见表3，本发明化合物给药后与空白对照组比较，血管条收缩率有显著性差异，在1×10-8-1×10-5mmol/L的NA刺激下，均对血管平滑肌的收缩有抑制。而化合物4和5对NA导致血管平滑肌的收缩没有太大影响。
表3 各组对NA诱导离体家兔血管条收缩率(％)的影响(n＝4)
4.实验结论
抗心肌缺血药主要通过减少心肌耗氧量，增加冠脉血流量而起治疗作用，N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺能有效抑制对NA所致的血管平滑肌收缩，而化合物4和化合物5没有明显的作用，说明本发明化合物具有扩张血管的作用。
实施例12 本发明提供的N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物抗脑卒中的实验
1.材料与方法
药品及试剂 实施例1化合物(N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例2化合物(N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例3化合物(N-((3-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)磷酰基)氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例4化合物(N-((3-(异丙基氨基)-2-乙基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例5化合物(N-((3-氨基-2-羟基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，自制；水合氯醛，国药集团化学试剂有限公司提供，T20090926，99.5％；TTC(2，3，5—氯化三苯基四氮唑)，Sigma公司提供，T8877-25G，95％；乙醚等试剂均为市售分析纯试剂；依达拉奉，吉林省博大制药有限责任公司提供，YBH28302005，注射液20mL：30mg*1/支/支。
动物 SPF级SD雄性大鼠，体重200-220g，武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.42000500001305，生产许可证号：SCXK(鄂)2008-004，鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
2.实验方法
注射液制备：取注射用水，煮沸，放置至室温，取上述注射用水，加入EDTA-2Na、焦亚硫酸钠，分别加入实施例1-实施例5化合物，分次加入碳酸氢钠粉末，不断搅拌至完全溶解，调节pH在5.8-6.2；加针用炭，室温搅拌10min，用滤纸过滤除碳；加新沸的注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜精滤，100℃煮沸15min。
动物分组与处理：大鼠随机分组：假手术组，模型组，给药组(模型+实施例1组，模型+实施例2组，模型+实施例3组，模型+实施例4组，模型+实施例5组，模型+依达拉奉组)；给药组分别经腹腔注射分别给予对应的实施例1-实施例5的化合物50mg/Kg、依达拉奉6mg/kg，假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水，于栓塞后2h，一次性给予。
动物造模：依据改良线栓MCAo模型建立脑缺血模型，大鼠用10％水合氯醛(3.5mL/kg)静脉注射麻醉，仰卧位固定，颈正中线切口，沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜，分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)，在CCA远心端和近心端及ECA处挂线备用；用微动脉夹暂时夹闭ICA，然后近心端结扎CCA、ECA；然后在距CCA分叉部约4mm处剪一小口，将拴线插入CCA后进入ICA,直至颅底，越过MCA的起始部,到达大脑前动脉(ACA)的近端这时用绕在CCA远心端的细线轻轻系牢拴线，缝合伤口，单笼饲养观察，2h后拔线栓实现再灌注。
假手术组大鼠用10％水合氯醛(3.5mL/kg)静脉注射麻醉，仰卧位固定，颈正中线切口，沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜，分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)后缝合上后即可。
检测指标：
(1)神经行为学评分：
麻醉苏醒后，由一不了解分组情况的观察者进行神经行为学评分。将动物放回鼠笼，自由饮食；脑缺血再灌注后24h，由不了解分组情况的第二位观察者评估记录神经行为学评分，按Zea-Longa等的6级评分法：0级，无功能障碍；1级，不能伸展左侧前肢；2级，向左侧旋转；3级，向左侧倾倒；4级，无自主活动伴意识抑制；5级，死亡。
(2)TTC染色：动物于栓塞后24h，麻醉，取脑；-20℃冰箱中速冻30分钟左右，切片：切成8-10片，每隔1.5mm切一片；切片置于2％TTC染色剂(2g溶于100mLPBS缓冲液)中，用锡箔纸盖住后，放入370℃温箱30min，不时翻动脑片，使均匀接触到染色液；染色后扫描仪扫描切片，用image pro plus图像处理软件计算梗死体积(梗死体积＝[(VC-VL)/VC]，VC是对照半球体积，VL是损伤半球非梗死体积。
3.实验结果
3.1 N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物对缺血大鼠的保护作用
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积0.48±0.08，行为学评分为：4.03±0.11；给予50mg/kg实施例1化合物，梗死体积0.0768±0.012，行为学评分为：1.214±0.118；给予50mg/kg实施例2化合物，梗死体积0.0801±0.011，行为学评分为：1.256±0.123；给予50mg/kg实施例3化合物，梗死体积0.0853±0.012，行为学评分为：1.421±0.124；给予50mg/kg实施例4化合物，梗死体积0.0812±0.009，行为学评分为：1.302±0.104；给予50mg/kg实施例5化合物，梗死体积0.0878±0.014，行为学评分为：1.491±0.131；给予6mg/kg依达拉奉，梗死体积0.17±0.055，行为学评分为：2.54±0.13。表明N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物可改善脑卒中，且作用明显优于现有临床使用药物依达拉奉；结果见表4。
表4 N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物对缺血大鼠的保护作用
与正常组相比，P##<0.01；与模型组相比，P*<0.05，P**<0.01。
3.2 N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物LD50测定
采用Bliss法，尾静脉注射；以Bliss法进行计算，N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物小鼠静脉注射的LD50为：>3.0g/kg；根据N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物抗脑缺血有效剂量为50mg/kg；表明毒性剂量>有效剂量60倍，毒性小，具有临床实际应用价值。
4.实验结论
N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物可改善脑卒中，且作用明显优于现有临床使用药物依达拉奉；N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物毒性低，LD50(半数致死量)为>3g。
实施例13 本发明提供的N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物抗老年痴呆的疗效实验
1.材料与方法
药品及试剂：实施例1化合物(N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例2化合物(N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例3化合物(N-((3-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)磷酰基)氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例4化合物(N-((3-(异丙基氨基)-2-乙基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例5化合物(N-((3-氨基-2-羟基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，自制；氢溴酸东莨菪碱注射液，上海禾丰制药有限公司提供，批号：96092；加兰他敏片，上海复旦复华药业有限公司提供，批号：H10960133；乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物 SPF级SD雄性大鼠，体重200-220g，武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.4200593301，生产许可证号：SCXK(鄂)2008-004，鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
2.实验方法
动物分组与处理：大鼠随机分组：正常对照组，模型组，给药组(模型+实施例1组，模型+实施例2组，模型+实施例3组，模型+实施例4组，模型+实施例5组，模型+加兰他敏组)；给药组分别经口给予对应的实施例1-实施例5的化合物50mg/kg，加兰他敏1mg/kg；假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水；连续7天。
动物造模：除正常组外，其余各组采用东莨菪碱(2mg/kg)腹腔注射造成小鼠记忆障碍模型，注射后15分钟，开始进行水迷宫训练与测试，连续3天。
检测指标：
水迷宫测试，Morris水迷宫由圆形水池和自动录像及分析系统两部分组成；圆形水池(直径80cm，高30cm)加水后用黑墨水滴成黑色使水不透明，且将迷宫均分为4个象限，水温保持在25℃左右；另有一个黑色圆形平台(直径10cm，高28cm)，置于某一个象限中央，位于水面下员2cm左右。测试时，选择象限作为入水点，将小鼠面向池壁放入水中，根据水迷宫跟踪系统记录动物寻找并爬上平台所需时间，即逃避潜伏期，120s未找到平台则将动物引至平台，逃避潜伏期记为120s。实验进行3天，每只小鼠每天训练4次(包括4个象限入水点)，且将小鼠引至平台后在平台上停留10s。
3.实验结果
3.1 N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物对小鼠的记忆缺失障碍的改善作用
结果可见，水迷宫实验结果，与正常组相比，模型组给予东莨菪碱后，小鼠的潜伏期明显延长(109.85±22.83vs 87.9±20.41)，东莨菪碱成功复制小鼠学习记忆障碍；经药物治疗后，模型+实施例1组(109.85±22.83vs 73.91±20.12)、模型+实施例2组(109.85±22.83vs 74.12±20.33)、模型+实施例3组(109.85±22.83vs 74.95±21.42)、模型+实施例4组(109.85±22.83vs 74.35±20.57)、模型+实施例5组(109.85±22.83vs 75.62±21.31)和加兰他敏组(109.85±22.83vs 87.24±25.45)均明显缩短小鼠的逃避潜伏期，且与正常组比较差异无显著性；与加兰他敏组比较，模型+实施例1组-模型+实施例5组，小鼠的逃避潜伏期差异无显著性；结果见表5。
表5 N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物对小鼠的记忆缺失障碍的改善作用
与正常组相比P#<0.05，P**﹥0.05；与模型组相比P*<0.05，P**<0.01，与加兰他敏组相比P**﹥0.05。
4.实验结论
N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物可治疗老年痴呆，且作用与现有临床使用药物相比无显著性差异。
实施例14 本发明提供的N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物抗心肌缺血的疗效实验
1.材料与方法
药品及试剂 实施例1化合物(N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例2化合物(N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例3化合物(N-((3-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)磷酰基)氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例4化合物(N-((3-(异丙基氨基)-2-乙基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例5化合物(N-((3-氨基-2-羟基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，自制；水合氯醛：国药集团化学试剂有限公司提供，T20090926，99.5％；垂体后叶素(Pit)，上海第一生化药业有限公司提供(040403)；普萘洛尔，江苏林海药业有限公司提供(030610)；乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物：SPF级SD雄性大鼠，体重200-220g，武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.00018995，生产许可证号：SCXK(鄂)2008-004，鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
2.实验方法
动物分组与处理：大鼠随机分组：假手术组，模型组，给药组(模型+实施例1组，模型+实施例2组，模型+实施例3组，模型+实施例4组，模型+实施例5组，模型+普萘洛尔组)；给药组分别腹腔注射给予相应的实施例1-实施例5化合物50mg/kg，普萘洛尔40mg/kg；假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。
动物造模：连接成都泰盟仪器的BL420生物信号采集系统，描记Ⅱ导联心电图；除正常组外，其余各组采用垂体后叶素(0.35u/kg)静脉注射造成大鼠心肌缺血模型。
检测指标：
分别描记每只大鼠缺血前Ⅱ导联心电图并连续描记，计算缺血后15，30S，1，2，3，4，5min T波变化百分率；T波变化率＝(缺血后T波峰值-缺血前T波峰值)/缺血后T波峰值×100％。
3.实验结果
3.1 N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物对心肌缺血大鼠的保护作用
结果可见，模型组大鼠注射垂体后叶素后T波即刻明显抬高，30s时达到高峰，即出现第1期心电图变化，于注射垂体后叶素30s出现T波低平、双相、倒置，心率减慢，P-R及Q-T间期延长等第2期心电图变化；普萘洛尔组及实施例1组-实施例5组均能对抗垂体后叶素引起的大鼠第l期和第2期的心电图变化，与模型组比较差异有非常显著性意义(P<0.01)。表明N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物可改善大鼠心肌缺血程度，结果见表6。
表6 N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物对心肌缺血大鼠的T波变化率的影响(n＝6)
与正常组相比P##<0.01；与模型组相比P*<0.05，P**<0.01
4.实验结论
N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺可治疗心肌缺血，且作用与现有临床使用药物相比无显著性差异。
实施例15 本发明提供的N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物抗高血压的疗效实验
1.材料与方法
药品及试剂实施例1化合物(N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例2化合物(N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例3化合物(N-((3-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)磷酰基)氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例4化合物(N-((3-(异丙基氨基)-2-乙基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，实施例5化合物(N-((3-氨基-2-羟基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺)，自制；硝苯地平，蔗糖、乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物：SPF级SD雄性大鼠，体重200-220g，武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.00014070，生产许可证号：SCXK(鄂)2008-004，鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
2.实验方法
动物分组与造模：雄性SD大鼠32只被随机分为正常对照组、模型组，给药组(模型+实施例1组，模型+实施例2组，模型+实施例3组，模型+实施例4组，模型+实施例5组，模型+硝苯地平组)，对照组自由进食、饮自来水，模型组及各给药组自由进食，饮10％蔗糖/自来水；正常组及模型组每天腹腔注射生理盐水，给药组分别腹腔注射对应实施例-实施例5的化合物50mg/kg、硝苯地平2mg/kg，历时6周。
检测指标：
实验期间每周用成都泰盟的BP-6动物无创血压测量系统测定三组动物的收缩期血压(SBP)，该方法测定的SBP与颈动脉插管直接测得的结果有较好的有效性和相关性(r＝0.94.P<0.O5)。
3.实验结果
3.1 N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物对高血压大鼠的保护作用
结果可见，模型组，高糖摄入可使SD大鼠产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症，诱导钠水潴留，进而引起血压升高；而实施例1组-实施例5组给予相应的化合物后，阻止了大鼠高血压的产生，且与阳性对照组相比无显著性差异；表明，N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物可防治高血压，结果见表7。
表7 N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物对SBP(p/mmHg)的变化趋势影响(n＝6)
与正常组相比P#<0.05；与模型组相比P*<0.05。
4.实验结论
表明，N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物可防治高血压，且作用与现有临床使用药物相比无显著性差异。

Claims (10)

1.式一所示的N-氨基烷基磺酰基-3-吡啶甲酰胺衍生物，
其中，
Z为-(CH2)m(CHR1)n(CH2)q-；
R1为氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C6环烷氨基、C1-C10烷酰基、C1-C10烷氧酰基、C1-C10烷酰氧基、巯基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基、芳香氧基、杂环氧基、芳香氨基或杂环氨基；
R2为氢、C1-C10烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C10烷氨基、C3-C6环烷氨基、C1-C10烷酰基、磷酰基、羟基、氨基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基、芳香氧基、杂环氧基、芳香氨基或杂环氨基；
m为0-10的整数，n为1-10的整数，q为0-10的整数。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述杂环基为C3-C8芳杂环基或取代的C3-C8芳杂环基，杂原子选自N、S或O中的一种或多种；
所述杂环氧基为C3-C8芳杂环氧基或取代的C3-C8芳杂环氧基，杂原子选自N、S或O中的一种或多种；
所述杂环氨基为C3-C8芳杂环氨基或取代的C3-C8芳杂环氨基，杂原子选自N、S或O中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，
R1为氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷酰氧基、羟基、氨基或芳香基；
n为1。
4.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，
R2为氢、C1-C10烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基、磷酰基、芳香基或杂环基。
5.如权利要求3所述的衍生物，其特征在于，R1为氢。
6.如权利要求4所述的衍生物，其特征在于，R2为氢。
7.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述衍生物选自由下列化合物所组成的组中：
1)N-((3-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
2)N-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
3)N-((3-(N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)磷酰基)氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
4)N-((3-(异丙基氨基)-2-乙基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
5)N-((3-氨基-2-氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
6)N-((3-氨基-2-甲基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
7)N-((3-氨基-2-氯丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
8)N-((3-氨基-2-苄基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
9)N-((3-氨基-2-羟基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
10)N-((3-氨基-2-(丙-1-烯-1-基)丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
11)N-((3-氨基-2-(丁-2-炔-1-基)丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
12)N-((3-氨基-2-环烷基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
13)N-((3-氨基-2-甲氧基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
14)N-((3-氨基-2-乙基氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
15)N-((3-氨基-2-乙酰氧基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
16)N-((3-乙基氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
17)N-((3-苯基氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
18)N-((3-(丙-1-烯-1-基氨基)丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
19)N-((3-(丁-2-炔-1-基氨基)丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
20)N-((3-(环丙基氨基丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
21)N-((3-(吡啶-3-基氨基)丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺；
22)N-((3-(乙酰基氨基)丙基)磺酰基)-3-吡啶甲酰胺。
8.由权利要求1所述的衍生物和药学上可接受的酸形成的盐，其特征在于，所述药学上可接受的酸选自盐酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸、乙酸、琥珀酸、醛糖酸、磷酸、三氟乙酸、半乳糖醛酸或4-甲基磺酸。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-7任一所述的衍生物或权利要求8所述的盐和药用载体。
10.如权利要求1-7任一所述的衍生物或权利要求8所述的盐在制备治疗脑卒中、老年痴呆、心肌缺血或高血压的药物中的应用。
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