CN104447931A - 原人参三醇衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

原人参三醇衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类原人参三醇衍生物及其制备方法与应用。本发明所提供的原人参三醇衍生物，其结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ和式Ⅴ。本发明利用微生物转化技术，对原人参三醇成功地进行了结构修饰，获得了多种新型化合物，通过体外抗肿瘤细胞试验证实，这些化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分，具有广泛的用途。

Description

原人参三醇衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及原人参三醇衍生物及其制备方法以及该衍生物的医药用途。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，研究和开发抗肿瘤药物一直是医药领域的重要研究内容。天然产物一直是人类寻找有效活性成分的源泉，在新药开发过程中，一方面具有良好活性的天然产物可以直接被用于临床；另一方面，以天然活性成分为先导化合物，通过有机合成、结构改造等方法寻找和开发新的高效低毒药物，是被实践证明最行之有效的开发新药的途径之一。
人参中的主要活性成分人参皂苷具有良好的抗肿瘤作用，无论是体外细胞试验，还是流行病学调查，结果均表明此类化合物具有抗肿瘤和降低肿瘤风险的活性。现代的药理研究表明，作为苷元的原人参三醇的抑瘤作用比相应的皂苷更强。但是，原人参三醇属于四环三萜类化合物，缺乏活泼基团，反应位点少，采用常规化学反应方法难以制备出满足要求的衍生物。
微生物转化的本质是某种微生物将一种物质(底物)转化成为另一种物质(产物)的过程，这一过程是由某种微生物产生的一种或几种特殊的胞外或胞内酶作为生物催化剂进行的一种或几种化学反应，简言之，即为一种利用微生物酶或微生物本身的合成技术。这些具有生物催化剂作用的酶大多数对其微生物的生命过程也是必需的，但在微生物转化过程中，这些酶仅作为生物催化剂用于化学反应。由于微生物产生的这些能够被用于化学反应的大多数生物催化剂不仅能够利用自身的底物及其类似物，且有时对外源添加的底物也具有同样的催化作用，即能催化非天然的反应，因而微生物转化可以认为是有机化学反应中的一个特殊的分支。
发明内容
本发明的目的是提供一系列原人参三醇衍生物及其制备方法。
本发明具体技术方案如下：
具有下列结构式的原人参三醇衍生物或其药学上可成的盐，
其中，R1代表羟基或羰基，R2代表 或者R3、R4、R5、R6代表H或OH，优选H或α-OH。
本发明所提供的原人参三醇衍生物，其具体结构式如下：为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ的化合物：
化合物(Ⅰ)为侧链上连有亚甲基的原人参三醇衍生物：24-亚甲基-20(S)-原人参三醇。化合物(Ⅱ)为侧链具有末端双键，12位为羰基，15位连有α羟基的原人参三醇衍生物：25,26-双键-15α-羟基-20(S)-原人参三醇-12-酮。化合物(Ⅲ)为12位为羰基，7位连有α羟基的原人参三醇衍生物：15α-羟基-20(S)-原人参三醇-12-酮。化合物(Ⅳ)为侧链具有2个共轭的双键，同时12位为羰基的原人参三醇衍生物：23，24，25，26-双键-20(S)-原人参三醇-12-酮。化合物(Ⅴ)为侧链为双键和羟基取代，同时12位为羰基的原人参三醇衍生物：23，24-双键-25-羟基-20(S)-原人参三醇-12-酮。
本发明还提供了上述原人参三醇衍生物的制备方法，包括如下步骤：1)发酵培养微生物，向培养基中加入原人参三醇，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为犁头霉(Absidia)，小克银汉霉(Cunninghamella)，毛霉(Mucor)，链格孢(Alternaria)，红酵母(Rhodotorula)，共头霉(Syncephalastrum)或根霉(Rhizopus)属的菌株；2)将所述发酵液经萃取后，蒸干萃取液，得到转化物残渣；3)将所述转化物残渣以硅胶柱纯化，所述硅胶柱纯化采用氯仿-乙酸乙酯两相系统梯度洗脱，收集合并组分；4)将所述组分用反相高效液相色谱纯化，得到产物。
其中，微生物优选为犁头霉(Absidia)或毛霉(Mucor)属菌株，更优选伞枝犁头霉或总状毛霉，上述方法步骤1)中培养基中原人参三醇的浓度为2-2000μg/mL。
上述方法步骤2)中萃取溶剂为常规机型有机溶剂，优选乙酸乙酯。
本发明的另一目的是提供本发明原人参三醇衍生物式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ和式Ⅴ的化合物的用途。
本发明通过实验证实，本发明的化合物Ⅰ–Ⅴ具有良好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分用于如前列腺癌、宫颈癌、白血病(慢性粒细胞白血病或耐药的慢性粒细胞白血病)、神经母细胞瘤、肝癌或乳腺癌等癌症的治疗。
这些抗肿瘤药物的活性成分可以是选自结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ的化合物中的一种或几种。
在以上述化合物为活性成分的药物中，需要的时候还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明利用微生物转化技术，对原人参三醇成功地进行了结构修饰，获得了一类新的原人参三醇衍生物，通过体外抗肿瘤细胞试验证实，这些化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分，具有广泛的用途。
具体实施方式
实施例1、结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ和式Ⅴ的化合物的制备
本发明采用微生物转化方法，以原人参三醇为原料，经过发酵、提取、分离等步骤，来制备本发明化合物。具有转化能力的微生物包括：犁头霉(Absidia)，小克银汉霉(Cunninghamella)，毛霉(Mucor)，链格孢(Alternaria)，红酵母(Rhodotorula)，共头霉(Syncephalastrum)或根霉(Rhizopus)属的微生物；其中转化能力较强的是犁头霉(Absidia)和毛霉(Mucor)属的菌株。这些菌株均可以购自中国科学院微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)或中国食品发酵研究所工业微生物保藏管理中心(CICC)，于固体斜面培养基上置4℃冰箱内保存。真菌培养基选用马铃薯培养基，细菌培养基选用LB培养基。
马铃薯培养基的配制(PDA培养基)：取200g去皮马铃薯，切成薄片，放入适量水中，煮沸后80℃保温1h。用双层纱布过滤后取滤液，加入20g葡萄糖，搅拌使葡萄糖完全溶解，以水定容至1000mL。配制固体斜面培养基再在液体培养基中加入3％琼脂。
细菌培养基的制备(LB培养基)：每1000mL液体培养基加入5.0g酵母提取物，10.0g蛋白胨，10.0g NaCl，加水溶解，调pH值至7.0。配制固体斜面培养基再在液体培养基中加入1.5％琼脂。
以总状毛霉Mucor racemosus AS3.205为例，制备结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ和式Ⅴ的化合物的过程如下：
1)发酵、转化以及萃取
将总状毛霉Mucor racemosus AS3.205接入2个250mL三角瓶(装有100mL马铃薯培养基)中，作为种子液。于摇床上160rpm、26℃下振荡培养1天后，待菌丝生长处于旺盛期，用无菌移液管吸取1mL的种子液，加入到20个1000mL摇瓶(装有400mL马铃薯培养基)中。振荡培养1天后，每个摇瓶中加入25mg原人参三醇(0.2mL，125mg/mL无水乙醇溶液)，共用500mg底物。相同条件下继续转化7天，将发酵液过滤，滤除菌丝体，滤液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，萃取液减压浓缩至干，得到转化物残渣约1.5g。
2)硅胶柱纯化
将所得残渣溶于少量甲醇，与2.0g柱色谱硅胶(200–300目)混合拌样，自然干燥，加至装有60g硅胶(200–300目)的色谱柱顶，用二氯甲烷–无水乙醇系统梯度洗脱(6:1-1:8)，收集洗脱组分，采用TLC分析方法(硅胶G薄层板，二氯甲烷–无水乙醇(5:1)展开，10％硫酸乙醇溶液喷雾，加热显色)将所得到的相似洗脱组分合并。
3)反相高效液相色谱纯化
合并组分用反相高效液相色谱分析、纯化。分析条件为：色谱柱Hedera C18A-5μm，4.6mmI.D×250mm(江苏汉邦科技)，洗脱系统为乙腈–水梯度洗脱，具体配比为：0至10分钟维持乙腈–水(70:30，V/V)，10至30分钟变为乙腈–水(90:10，V/V)，并维持90％的乙腈20min。流速为1.0mL/min。检测波长为203nm，柱温25℃，进样量20μL。
制备条件为半制备用色谱柱Hedera C18A-5μm，10.0I.D×250mm(江苏汉邦科技)，甲醇-水(55:45，V/V)，流速2.0mL/min，检测波长203nm。得到结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ和式Ⅴ的化合物等5个转化产物。色谱图如图1所示。
化合物Ⅰ，24-亚甲基-20(S)-原人参三醇[24-methylene-20(S)-protopanaxatriol]，白色无定形粉末：
HR-ESI-MS(m/z)513.3927[M+Na]+(calculated for C31H54O4Na1,[M+Na]+,513.3920)。
其1H-NMR及13C-NMR数据如表1所示。
化合物Ⅱ，25,26-双键-15α-羟基-20(S)-原人参三醇-12-酮[12-oxo-25,26-en-15α-hydroxyl-20(S)-protopanaxatriol]，白色无定形粉末：
HR-ESI-MS(m/z)513.3562[M+Na]+(calculated for C30H50O5Na1,[M+Na]+,513.3556)。
其1H-NMR及13C-NMR数据如表1所示。
化合物Ⅲ，7α-羟基-20(S)-原人参三醇-12-酮[12-oxo-7α-hydroxyl-20(S)-protopanaxatriol]，白色无定形粉末：
HR-ESI-MS(m/z)513.3562[M+Na]+(calculated for C30H50O5Na1,[M+Na]+,513.3556)。
其1H-NMR及13C-NMR数据如表1所示。
化合物Ⅳ，23，24，25，26-双键-20(S)-原人参三醇-12-酮[12-oxo-23,24,25,26-en-20(S)-protopanaxatriol]，白色无定形粉末：
HR-ESI-MS(m/z)495.3458[M+Na]+(calculated for C30H48O4Na1,[M+Na]+,495.3450)。
其1H-NMR及13C-NMR数据如表1所示。
化合物Ⅴ，23，24-双键-25-羟基-20(S)-原人参三醇-12-酮[12-oxo-23,24-en-25-hydroxyl-20(S)-protopanaxatriol]，白色无定形粉末：
HR-ESI-MS(m/z)513.3558[M+Na]+(calculated for C30H50O5Na1,[M+Na]+,513.3556)。
其1H-NMR及13C-NMR数据如表1所示。
表1.化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ和化合物Ⅴ的氢谱和碳谱数据(CDCl3)
以上结果表明，所得化合物结构正确。
利用其他属的微生物，具体如刺囊毛霉Mucor spinosus AS3.3450、伞枝犁头霉Absidiacorymbifera AS3.3387、少根根霉Rhzopus arrhizus AS3.3457、顶头孢Acremonium strictum AS3.2059、黑曲霉Aspergillus flavus Link AS3.3950，均可以采用与上相同的过程来制备化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ和化合物Ⅴ。
实施例2本发明化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ和化合物Ⅴ的抗肿瘤活性
1)实验材料
仪器与试剂：CO2培养箱(Jouan IGO150)；酶标仪(Bio-TEK ELx800)；荧光倒置显微镜(Olympus IX51)；MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(碧云天生物技术研究所)、RPM I 1640培养基(Gibcol BRL)，Rnase A、胎牛血清、二甲基亚砜(DMSO)、胰蛋白酶(上海生物工程有限公司)。
测试用肿瘤细胞株：Hela细胞(人宫颈癌细胞)、K562细胞(人白血病细胞)、K562/ADR细胞(人白血病耐药细胞)、SH-SY5Y细胞(人神经母细胞瘤细胞)、Du-145(人前列腺癌细胞)、HePG2细胞(人肝癌细胞)、MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)，购于中国医学科学院肿瘤研究所。
测试样品：原人参三醇(PPT)及实施例1所合成得到的化合物Ⅰ–Ⅴ，纯度在90％以上；同时，选取顺铂为阳性对照药物，各化合物均以DMSO溶解后稀释。
2)实验方法
采用MTT法测定各受试化合物对肿瘤细胞株的半数抑制率IC50值：取对数生长期的肿瘤细胞，用含10％小牛血清的RPM I 1640培养液调整细胞浓度为5×105/mL，接种于96孔培养板，药物处理组和细胞对照组加入每孔100μL细胞悬液，每组设3个复孔，空白对照组只加入RPM I 1640全培养基，每孔100μL，设3个复孔。将96孔培养板置于37℃、5％CO2培养箱培养24h后，加入不同浓度的受试样品，使终浓度为0..1-100μM，继续培养72h。按MTT法于酶标仪，测定570nm的吸光度(A)值，计算抑制率[抑制率＝(1-实验组A值/对照组A值)×100％]。实验重复3次。应用SPSS11.5软件作回归方程，计算各受试样品对肿瘤细胞作用72h的半数抑制浓度(IC50)。
3)实验结果
根据MTT法测试结果，计算原人参三醇(PPT)及本发明化合物Ⅰ–Ⅴ对上述细胞的IC50值，结果如表2所示。
表2.测试样品体外细胞毒活性筛选结果
结果表明，本发明的化合物Ⅰ–Ⅴ具有良好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分用于如前列腺癌、宫颈癌、白血病(慢性粒细胞白血病或耐药的慢性粒细胞白血病)、神经母细胞瘤、肝癌或乳腺癌等癌症的治疗。

Claims (8)

1.具有下列结构式的原人参三醇衍生物或其药学上可成的盐，
其中，R1代表羟基或羰基，R2代表 或者R3、R4、R5、R6代表H或OH。
2.如权利要求1所述的的原人参三醇衍生物或其药学上可成的盐，其特征在于所述R3、R4、R5、R6代表H或α-OH。
3.如权利要求2所述的原人参三醇衍生物或其药学上可成的盐，具有下列结构式的，其特征在于，
其中，R1代表羰基，R2代表或者R3、R4、R5、R6代表H；
或者，R1代表羰基，R2代表R3、R5、R6代表H，R4代表α-OH；
或者，R1代表羰基，R2代表R3、R4、R6代表H，R5代表α-OH；
或者，R1代表羟基，R2代表R3、R4、R5、R6代表H。
4.如权利要求1-3之一项所述原人参三醇衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)发酵培养微生物，向培养基中加入原人参三醇，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为犁头霉，小克银汉霉，毛霉，链格孢，红酵母，共头霉或根霉属的菌株；
2)将所述发酵液经萃取，得到转化物；
3)将所述转化物经过柱层析纯化，所述硅胶柱纯化采用二氯甲烷-无水乙醇两相系统梯度洗脱，收集合并组分；
4)将所述组分用反相高效液相色谱纯化，得到如权利要求1所述原人参三醇衍生物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述微生物为犁头霉或毛霉属的菌株。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)所述培养基中原人参三醇的浓度为2-2000μg/mL。
7.含有权利要求1-3之一项所述原人参三醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述药物含有如权利要求1-3之一项所述原人参三醇衍生物或其药学上可成的盐中的一种或几种以及药学上可以接受的载体。
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