CN104447375A - 手性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
手性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种光学纯α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物的合成方法，以重氮化合物、亚胺、烯胺为原料，以氯化烯丙基钯、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，
Description
技术领域
本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一种光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
具有光学活性的α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物具有较好的抗菌活性，是一类构建天然产物和药物的重要骨架结构，是重要的有机合成及药物合成中间体。具有光学活性的α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物也可用于合成众多抗肿瘤药物，抗肥胖症，抗生素和抗真菌药物等。由于底物活性低、催化剂缺乏，选择性较难控制，因此，现有合成方法存在着成本高，产率低，操作繁琐的缺点。
发明内容
本发明克服了现有技术合成方法中所存在的缺点，提出了一步合成具有两个手性中心光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物的合成方法，具有原料简单易得、操作方法简单方便等优点。利用本发明合成方法能够中等收率得到手性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物。本发明合成得到的光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物具有高效原子经济性，高选择性，收率较好等优点。
本发明提出了一种如式(II)所示的光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物的合成方法，以重氮化合物、亚胺、烯胺为原料，以氯化烯丙基钯、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到所述光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物；
所述合成反应如反应式(I)所示：
式(II)及反应式(I)中，Ar1、Ar2、Ar3和Ar4分别为苯基、对三氟甲基苯基、对甲基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、或对硝基苯基；R为烷基，所述烷基包括如甲基，叔丁基，金刚烷基等。
优选地，Ar1为：苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，对氟苯基，对三氟甲基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基等；Ar2为对溴苯基，对三氟甲基苯基，对氰基苯基，对硝基苯基，间硝基苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，2，4-二氟苯基等；Ar3为对溴苯基，对氟苯基，对氰基苯基，对甲基苯基等；Ar4为对氟苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，邻甲基苯基，2-氯苯基等。
优选地，Ar1为苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，对氟苯基，对三氟甲基苯基，间氯苯基等；Ar2为对溴苯基，对氟苯基，对三氟甲基苯基，对氰基苯基，对硝基苯基，间硝基苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，2，4-二氟苯基等；Ar3为对溴苯基，对氟苯基，对三氟甲基苯基，对氰基苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，2，4-二氟苯基等；Ar4为对氟苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，邻甲基苯基，2，4-二氟苯基等；2-氯苯基等。
本发明合成反应中，所述手性磷酸的结构如下式(1)所示，
其中，Ar为3，5-(CF3)2C6H2。
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物∶亚胺∶烯胺∶氯化烯丙基钯∶手性磷酸＝2∶1∶1.1∶0.05∶0.1。
其中，所述方法包括以下步骤：先将所述亚胺、氯化烯丙基钯、手性磷酸、分子筛溶于所述有机溶剂中，在-20～0℃下，加入所述重氮化合物和烯胺的有机溶剂溶液，反应得到所述光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物。
其中，将反应得到的所述光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物进行分离纯化。所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80∶1～1∶40∶1的溶液进行柱层析。
其中，所述分子筛投料量以亚胺为基准，为100mg/mmol亚胺。
其中，所述有机溶剂包括氯代烷烃，醚类，甲苯。
本发明还提出了一种根据本发明合成方法进一步衍生所得到的光学活性α，δ-二氨基戊酸酯衍生物，所述光学活性α，δ-二氨基戊酸酯衍生物包括如式(IIIa)所示的结构以及式(IIIb)所示的结构：
本发明所提出的具有光学活性的α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物的化学合成方法，以重氮化合物、烯胺和亚胺为原料，以手性小分子催化剂和金属路易斯酸催化剂为催化剂，有机溶剂为溶剂，经过一步三组分反应得到产物。本发明合成方法所涉及的化学机理如下所示：烯胺和亚胺反应生成亚胺盐，并消除苯胺；钯催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与苯胺形成的铵基叶立德为亚胺盐所捕捉，一步形成具有光学活性的α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物。这是一种全新的成键方式。
本发明合成反应所使用的催化剂手性磷酸(PPA)结构如下式(1)所示，
其中，Ar为3，5-(CF3)2C6H2。
本发明采用一步三组分反应得到式(II)所示的产物。由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济性，易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。本发明用重氮化合物、亚胺、烯胺为原料，以氯化烯丙基钯催化的三组分反应，该反应以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，一步制备出一系列的具有光学活性的α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物。本发明通过条件控制，可以实现非对映选择性、对映选择性的有效调控，获得高光学纯度的α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物。
本发明还提出了式(II)光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物在制备具有胰酶消化细胞活性的药物中的应用。
本发明有益效果还包括，能够通过一步反应构建具有光学活性的α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物，具有高效原子经济性，高选择性，选择性可调控等优点，并且操作简单安全。本专利首次以钯催化剂为催化剂，通过对原位生成的两性离子中间体的捕捉，通过简单易得的原料，一步高效构建了据有关学活性的α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物。
附图说明
图1所示为实施例1本发明光学活性α-氨基-δ氧代戊酸酯衍生物的核磁共振1H NMR(图1A)、13C NMR图谱(图1B)。
图2所示为实施例2本发明光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物的核磁共振1H NMR(图2A)、13C NMR图谱(图2B)。
图3所示为实施例3本发明光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物的核磁共振1H NMR(图3A)、13C NMR图谱(图3B)。
图4所示为实施例4本发明光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物的核磁共振1H NMR(图4A)、13C NMR图谱(图4B)。
图5所示为实施例5本发明光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物的核磁共振1H NMR(图5A)、13C NMR图谱(图5B)。
图6为实施例1，2，3，4所得的化合物2-1，2-2，2-3，2-4的胰酶消化细胞抑制活性结果。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
N-对溴亚苄基苯胺(0.4mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于氯仿(1.5mL)，然后，将溶解在氯仿(1.0ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.8mmol)和烯胺(0.8mmol)在1小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌10分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-1)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80～1∶40)得到纯产品。产率为58％，dr＝95∶5，ee＝60％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图1所示，1H NMR(400MHz，Acetone)δ7.82(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)，7.70-7.63(m，2H)，7.61-7.55(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.37-7.31(m，5H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，6.62(M，1H)，6.49(dd，J＝8.6，0.9Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.50(dd，J＝11.2，2.7Hz，1H)，3.81(dd，J＝17.4，11.2Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.46(dd，J＝17.4，2.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，Acetone)δ197.42，173.65，146.88，139.19，137.92，137.84，133.94，132.76，131.39，130.06，129.45，129.16，128.67，128.61，128.50，121.54，118.54，116.42，70.99，52.72，50.87，40.70.
实施例2：
N-对溴亚苄基苯胺(0.4mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于氯仿(1.5mL)，然后，将溶解在氯仿(1.0ml)中的苯基重氮乙酸叔丁酯(0.8mmol)和烯胺(0.8mmol)在1小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌10分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-2)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80～1∶40)得到纯产品。产率为51％，dr＝95∶5，ee＝80％。核磁共振1H NMR、13CNMR图谱如图2所示，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-6.67(m，2H)，7.64-7.60(m，2H)，7.51-7.46(m，1H)，7.40-7.25(m，7H)，7.15-6.87(m，6H)，6.71-6.66(m，1H)，6.42(d，J＝7.8Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.63(dd，J＝11.3，1.9Hz，1H)，3.61(dd，J＝17.4，11.5Hz，1H)，3.41(dd，J＝17.4，2.3Hz，1H)，1.15(s，9H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ197.5，171.46，145.78，137.9，137.2，136.6，133.2，131.6，131.1，128.7，128.6，128.3，127.9，127.7，121.5，117.9，115.9，82.7，77.4，77.0，76.7，70.1，48.2，41.06，27.59。
实施例3：
N-对溴亚苄基苯胺(0.4mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于氯仿(1.5mL)，然后，将溶解在氯仿(1.0ml)中的苯基重氮乙酸金刚烷酯(0.8mmol)和烯胺(0.8mmol)在1小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌10分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-3)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80～1∶40)得到纯产品。产率为69％，dr＝95∶5，ee＝88％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图3所示，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.66(m，2H)，7.64-7.56(m，2H)，7.48(dd，J＝10.5，4.3Hz，1H)，7.39-7.29(m，7H)，7.09-7.02(m，1H)，6.68(t，J＝7.3Hz，1H)，6.41(d，J＝7.8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.62(dd，J＝11.4，2.2Hz，1H)，3.61(dd，J＝17.4，11.5Hz，1H)，3.41(dd，J＝17.4，2.4Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.76(q，J＝11.4Hz，6H)，1.62-1.41(m，6H).；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ197.5，171.0，145.7，137.8，137.3，136.7，133.2，131.6，131.0，128.6，128.5，128.3，127.9，127.7，121.4，117.8，115.9，82.8，70.1，48.3，40.9，40.8，36.0，30.7.
实施例4：
N-对三氟甲基亚苄基苯胺(0.4mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于氯仿(1.5mL)，然后，将溶解在氯仿(1.0ml)中的苯基重氮乙酸金刚烷酯(0.8mmol)和烯胺(0.8mmol)在1小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌10分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-4)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80～1∶40)得到纯产品。产率为65％，dr＝95∶5，ee％＝92％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图4所示，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.72(m，2H)，7.67-7.58(m，2H)，7.55-7.47(m，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.35-7.29(m，3H)，7.03(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，6.71-6.64(m，1H)，6.56(ddd，J＝21.7，14.0，4.8Hz，2H)，6.44-6.38(m，2H)，5.07(d，J＝3.9Hz，1H)，4.80(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，3.61(dd，J＝17.3，11.6Hz，1H)，3.38(dd，J＝17.3，2.7Hz，1H)，2.01(Br，3H)，1.75(M，6H)，1.51(M，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ197.34，170.85，145.61，143.11，137.26，136.53，133.29，130.32，128.68，128.59，128.55，128.34，127.92，127.80，124.92-124.68(m)，117.97，115.99，82.93，70.10，48.55，40.89，40.73，35.92，30.71.
实施例5：
N-对氰基亚苄基苯胺(0.4mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于氯仿(1.5mL)，然后，将溶解在氯仿(1.0ml)中的苯基重氮乙酸金刚烷酯(0.8mmol)和烯胺(0.8mmol)在1小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌10分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-5)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80～1∶40)得到纯产品。产率为70％，dr＝88∶12，ee＝82％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图5所示，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.67(m，2H)，7.59-7.52(m，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.39-7.28(m，7H)，7.08(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，6.77-6.65(m，1H)，6.44(d，J＝7.7Hz，2H)，4.92(s，1H)，4.75(dd，J＝11.2，2.5Hz，1H)，3.65(dd，J＝17.6，11.3Hz，1H)，3.54(dd，J＝17.6，2.7Hz，1H)，2.04(Br，3H)，1.75(M，6H)，1.64-1.44(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ197.20，170.72，145.39，144.76，137.07，136.45，133.40，131.55，130.86，128.75，128.64，128.45，128.35，127.92，127.90，118.80，118.11，116.02，111.20，83.17，77.38，77.06，76.74，69.99，48.46，40.91，40.80，35.92，30.73.
实施例6：
N-对硝基亚苄基苯胺(0.4mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于氯仿(1.5mL)，然后，将溶解在氯仿(1.0ml)中的苯基重氮乙酸金刚烷酯(0.8mmol)和烯胺(0.8mmol)在1小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌10分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-6)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80～1∶40)得到纯产品。产率为65％，dr＝93∶7，ee＝90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77-7.64(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.09(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，6.72(t，J＝7.3Hz，1H)，6.46(d，J＝7.8Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.83(dd，J＝11.2，2.6Hz，1H)，3.68(dd，J＝17.7，11.2Hz，1H)，3.58(dd，J＝17.7，2.7Hz，1H)，2.05(s，1H)，1.77(q，J＝11.4Hz，1H)，1.54(q，J＝12.5Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ197.12，170.69，147.15，146.94，145.31，137.02，136.39，133.44，130.95，128.78，128.65，128.50，128.31，127.98，127.90，122.90，118.16，116.05，83.30，69.96，48.10，41.06，40.82，35.90，30.73.
实施例7：
N-3-硝基亚苄基苯胺(0.4mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于氯仿(1.5mL)，然后，将溶解在氯仿(1.0ml)中的苯基重氮乙酸金刚烷酯(0.8mmol)和烯胺(0.8mmol)在1小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌10分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-7)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80～1∶40)得到纯产品。产率为70％，dr＝95∶5，ee＝86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.07(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.62-7.54(m，3H)，7.52-7.46(m，1H)，7.43-7.31(m，6H)，7.10(dd，J＝8.3，7.5Hz，2H)，6.78-6.68(m，1H)，6.48(d，J＝7.8Hz，2H)，4.99(s，1H)，4.87(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，3.68(dd，J＝17.8，11.2Hz，1H)，3.58(dd，J＝17.8，2.7Hz，1H)，2.04(br，3H)，1.84-1.70(m，6H)，1.60-1.46(m，7H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ197.16，170.71，147.73，145.29，141.36，137.09，136.39，136.21，133.41，128.78，128.64，128.58，128.19，127.98，127.92，125.28，122.43，118.15，116.21，83.37，47.74，41.11，40.72，35.89，30.75.
实施例8：
N-2，4-二氟亚苄基苯胺(0.4mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于氯仿(1.5mL)，然后，将溶解在氯仿(1.0ml)中的苯基重氮乙酸金刚烷酯(0.8mmol)和烯胺(0.8mmol)在1小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌10分钟，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-8)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80～1∶40)得到纯产品。产率为63％，dr＝93∶7，ee＝76％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.72(m，2H)，7.67-7.58(m，2H)，7.55-7.47(m，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.35-7.29(m，3H)，7.03(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，6.71-6.64(m，1H)，6.56(ddd，J＝21.7，14.0，4.8Hz，2H)，6.44-6.38(m，2H)，5.07(d，J＝3.9Hz，1H)，4.80(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，3.61(dd，J＝17.3，11.6Hz，1H)，3.38(dd，J＝17.3，2.7Hz，1H)，2.01(Br，3H)，1.75(M，6H)，1.51(M，6H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ196.94，170.94，145.93，136.55，133.24，131.61-130.58(m)，129.24，128.60，128.54，127.91，127.84，127.66，121.81(dd，J＝13.8，3.9Hz)，118.25，116.01，110.74(dd，J＝20.8，3.1Hz)，103.49(dd，J＝28.2，25.2Hz)，82.53，70.73，40.60，39.92，35.98，30.72.
实施例9：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的亚胺为N-(4-氯亚苄基)-苯胺，所得到的产物如结构式(2-9)所示。产率为61％，dr＞95∶5，ee＝78％。
实施例10：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的亚胺为N-(对甲氧基亚苄基)-苯胺，所得到的产物如结构式(2-10)所示。产率为60％，dr＝95∶5，ee＝62％。
实施例11：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的亚胺为N-(4-硝基亚苄基)-对溴苯胺，所得到的产物如结构式(2-11)所示。产率为61％，dr＝90∶10，ee＝80％。
实施例12：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的亚胺为N-对硝基亚苄基-对甲基苯胺，所得到的产物如结构式(2-12)所示。产率为65％，dr＝92∶8，ee＝90％。
实施例13：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的亚胺为N-对硝基亚苄基-4-甲基苯胺，重氮为4-甲氧基苯乙酸重氮金刚烷酯，所得到的产物如结构式(2-13)所示。产率为55％，dr＝95∶5，ee＝88％。
实施例14：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的亚胺为N-对硝基亚苄基-苯胺，4-甲氧基苯乙酸重氮金刚烷酯，所得到的产物如结构式(2-14)所示。产率为71％，dr＝95∶5.ee＝90％。
实施例15：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的亚胺为N-(4-硝基亚苄基)-苯胺，重氮为3，4，5-三甲氧基苯乙酸重氮金刚烷酯，所得到的产物如结构式(2-15)所示。产率为55％，dr＝74∶26，ee＝46％。
实施例16：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的亚胺为N-(4-硝基亚苄基)-苯胺，重氮为4-氟苯乙酸重氮金刚烷酯，所得到的产物如结构式(2-16)所示。产率为74％，dr＝96∶4，ee＝92％。
实施例17：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的亚胺为N-(硝基亚甲基)-4苯胺，重氮为4-三氟甲基苯乙酸重氮金刚烷酯，所得到的产物如结构式(2-17)所示。产率为45％，dr＝95∶5，ee＝82％。
实施例18：
本实施例实验方法参考与实施例3，本实施例中所采用的亚胺为N-(对硝基亚苄基)-苯胺，烯胺为1-N-吗啉基-1-对甲基苯基乙烯，所得到的产物如结构式(2-18)所示。产率为59％，dr＝96∶4，ee＝94％。
实施例19：
本实施例实验方法与实施例3相同，本实施例中所采用的亚胺为N-4-硝基亚苄基苯胺，烯胺为1-N-吗啉基-1-氟苯基乙烯，所得到的产物如结构式(2-19)所示。产率为64％，dr＝96∶4，ee＝94％。
实施例20：
该方法可进一步衍生，得到α，δ-二氨基戊酸酯衍生物，具体实施如下：
N-对溴亚苄基苯胺(0.4mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.02mmol)，手性磷酸和分子筛(0.2g)溶于氯仿(1.5mL)，然后，将溶解在氯仿(1.0ml)中的苯基重氮乙酸金刚烷酯(0.8mmol)和烯胺(0.8mmol)在1小时内滴加到反应体系中，反应体系在-20～0℃下，滴加完毕后，搅拌10分钟。加入3mL甲醇，随后加入1滴醋酸和NaBH(OAc)3(10当量)，室温下搅拌直至反应完成。过滤、减压除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-20)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶10)得到纯产品。产率为32％(5t)和28％(5t’)。5t：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝3.9Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32-7.26(m，3H)，7.22(dt，J＝10.7，4.0Hz，3H)，7.03-6.95(m，2H)，6.92-6.78(m，4H)，6.68-6.57(m，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，2H)，4.61(s，1H)，4.16(d，J＝11.0Hz，1H)，3.67(t，J＝4.4Hz，4H)，2.87(dd，J＝11.7，3.1Hz，1H)，2.54(t，J＝12.0Hz，1H)，2.35-2.20(m，2H)，2.03(s，3H)，1.98-1.89(m，2H)，1.83(dd，J＝19.0，7.1Hz，1H)，1.76-1.65(m，6H)，1.58-1.38(m，7H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.5，145.9，138.1，137.5，137.2，131.9，131.0，129.6，128.5，128.4，127.9，127.5，127.4，121.2，117.9，115.7，82.2，77.3，77.0，76.7，70.7，67.6，65.9，52.1，49.2，40.8，36.0，32.0，30.7.5t’：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.31(m，6H)，7.31-7.19(m，4H)，7.03-6.91(m，4H)，6.74-6.53(m，3H)，6.28(d，J＝7.8Hz，2H)，4.44(s，1H)，3.61-3.44(m，1H)，3.14(d，J＝10.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝11.2，3.2Hz，1H)，2.41(td，J＝12.9，3.3Hz，1H)，2.26-2.12(m，3H)，2.11-2.02(m，2H)，1.99(s，3H)，1.66-1.56(m，6H)，1.56-1.43(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.0，145.7，139.4，137.1，136.5，131.9，131.0，129.6，129.1，128.4，128.3，127.67，127.5，127.4，121.5，117.8，115.7，82.2，77.3，77.0，76.7，70.5，68.6，67.0，51.4，40.6，36.0，33.6，30.7.
实施例21
本实施例对本发明合成方法制备得到的光学纯α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物进行胰酶消化细细胞活性研究(治疗肥胖症)。所用的化合物分别为实施例1，2，3，4中得到的光学纯α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物2-1，2-2，2-3，2-4。实验结果显示，化合物2-1，2-2表现出一定的胰酶消化细细胞抑制活性。筛选模型：名称：Growth suppress of8226
筛选方法
Protocol id：38
Protocol name：Cytotoxicity test，MT T，en
仪器：SpectraMAX 340
材料：96microwell plate；Cells；Medium；MTS；DMSO。
参照化合物：SAHA。
过程：运用MTT法检测细胞存活率，即将生长在对数生长期的细胞，用胰酶消化细胞，计数，以1×104/well的细胞密度接种在96孔板中100ul，放于5％CO237℃培养箱内过夜培养，每一化合物设六个浓度梯度，每一浓度设三复孔，每一浓度分别加入到对应孔中，5％CO237℃培养箱内培养72小时，加入20ul的MTS。37℃孵育2小时后，使用SpectraMAX 340测490nm(L1)光值，参考波长690nm(L2)，将(L1-L2)值对抑制剂不同浓度作图，经公式拟合得IC50。
样品处理：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
数据处理及结果说明：初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为GraphpadPrism 4，拟合所使用的模型为sigdose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(StandardDeviation，SD)或者标准误差(S表示)。实验结果表明：本发明化合物在所筛选的模型中表现出一定程度的胰酶消化细胞抑制活性(表1及图6)，可用于进一步筛选。
表1 实验结果
| 样品名称 | 浓度 | 类型 | 单位 | 结果 | 误差 |
| SAHA | 10μg/mL | ％活性(Activity) | 百分数(percent) | 93.375 | 0.366 |
| 2-1 | 10μg/mL | ％活性(Activity) | 百分数(percent) | 50.788 | 1.376 |
| 2-2 | 10μg/mL | ％活性(Activity) | 百分数(percent) | 55.753 | 3.801 |
| 2-3 | 10μg/mL | ％活性(Activity) | 百分数(percent) | 73.738 | 0.516 |
| 2-4 | 10μg/mL | ％活性(Activity) | 百分数(percent) | 84.116 | 8.011 |
Claims (10)
1.一种光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以重氮化合物、亚胺、烯胺为原料，以氯化烯丙基钯、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到如式(II)所示的光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物；
所述合成反应如反应式(I)所示：
其中，Ar 1、Ar 2、Ar 3和Ar 4分别为苯基、对三氟甲基苯基、对甲基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、或对硝基苯基；R为烷基；所述烷基包括甲基、叔丁基、金刚烷基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸的结构如下式(1)所示，
其中，Ar为3，5-(CF3)2C6H2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物∶亚胺∶烯胺∶氯化烯丙基钯∶手性磷酸＝2∶1∶1.1∶0.05∶0.1。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述分子筛投料量以亚胺为基准，为100mg/mmol。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括氯代烷烃、醚类、甲苯。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：先将所述亚胺、氯化烯丙基钯、手性磷酸、分子筛溶于所述有机溶剂中，在-20～0℃下，加入所述重氮化合物和烯胺的有机溶剂溶液，反应得到式(II)所示的光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，进一步地，将反应得到的所述光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物的合成方法进行分离纯化；所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80～1∶40溶液进行柱层析。
8.根据权利要求1合成方法所得到的光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物，其特征在于，所述光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物如式(II)所示：
其中，Ar 1、Ar 2、Ar 3和Ar 4分别为苯基、对三氟甲基苯基、对甲基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、或对硝基苯基；R为烷基，所述烷基包括甲基，叔丁基，金刚烷基。
9.一种光学活性α，δ-二氨基戊酸酯衍生物，其特征在于，所述光学活性α，δ-二氨基戊酸酯衍生物是根据权利要求1合成方法进一步衍生得到，其包括式(IIIa)所示结构以及式(IIIb)所示结构：
10.式(II)光学活性α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物在制备具有胰酶消化细细胞抑制活性的药物中的应用。
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| DAN ZHANG ET AL.: "Bond cleavage, fragment modification and reassembly in enantioselective three-component reactions", 《NATURE COMMUNICATIONS》 * |
| 唐敏: "重氮化合物参与的不对称催化多组分反应", 《有机化学》 * |
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