CN104435657B - 一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药的技术领域，具体涉及一种减轻男性前列腺癌内分泌治疗所产生副作用的中药制剂。其是由下述重量比的原料制成：熟地5～24份、黄芪5～15份、麦冬5～15份、山药5～12份、山茱萸5～12份、当归5～10份、赤芍5～10份、丹皮5～9份、泽泻5～9份、茯苓5～9份、川芎3～10份；其中，以熟地和黄芪为君药，以麦冬、山药、山茱萸、当归和赤芍为臣药，以丹皮、泽泻和茯苓为佐药，以川芎为使药。本发明是以中草药为主的制剂，无毒副作用，可以长期服用，具有滋肝补肾、益气养阴补血的功效。经临床验证，该药物对前列腺癌内分泌治疗所产生的副作用有较好的疗效。

Description

一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物及其制备方法
技术领域
本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物及其制备方法。
背景技术
前列腺癌是欧美发达国家男性最常见的恶性肿瘤，发病率已超过肺癌成为第1位，位居肿瘤直接导致死亡的第2位，仅次于肺癌。在中国随着人们寿命的延长，人口步入老龄化、饮食习惯的改变等原因，前列腺癌发病率呈快速上升趋势，已越居男性泌尿生殖系统恶性肿瘤第3位。内分泌治疗是前列腺癌综合治疗的主要治疗手段之一，内分泌治疗常引起一系列副作用，如潮热盗汗、贫血、疲乏、四肢无力等，严重影响着前列腺癌内分泌治疗患者的生活质量，寻求有效的治疗药物已成为国内外研究的热点和难点。
目前，改善前列腺癌内分泌治疗副作用的中西药物很多，如碳酸钙等，然而这些药物功能单一，疗效不佳。因此，寻找高效无毒中药制剂的研究具有广阔的市场前景和重要的应用价值。
发明内容：
本发明的目的是提供一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物及其制备方法，以改善前列腺癌内分泌治疗引起的潮热盗汗、贫血、疲乏、四肢无力等症状。
本发明是这样实现的：一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物，它是由下述重量比的原料制成：熟地5～24份、黄芪5～15份、麦冬5～15份、山药5～12份、山茱萸5～12份、当归5～10份、赤芍5～10份、丹皮5～9份、泽泻5～9份、茯苓5～9份、川芎3～10份；其中，以熟地和黄芪为君药，以麦冬、山药、山茱萸、当归和赤芍为臣药，以丹皮、泽泻和茯苓为佐药，以川芎为使药。
优选采用下述重量比进行配制：
熟地24份、黄芪15份、麦冬15份、山药12份、山茱萸12份、当归10份、赤芍10份、丹皮9份、泽泻9份、茯苓9份、川芎10份。
此种药物的制备方法，包括以下步骤：
(一)采用水提或水、醇结合进行提取；
(1)水提工艺
按比例称取药材，以5～20倍体积的水，提取1～3次，每次提取0.5～2小时，合并提取液，浓缩得提取液(1)；
(2)水、醇结合提工艺
按比例称取熟地、山药、茯苓、麦冬，以5～20倍体积的水，提取1～3次，每次提取0.5～2小时，合并提取液，浓缩得提取液(2)；将剩余药材，以5～20倍体积，浓度为50％～90％的乙醇，提取1～3次，每次提取0.5～2小时，合并提取液，浓缩并回收乙醇得提取液(3)，合并提取液(2)与(3)得提取液(4)。
(二)采用醇沉法、絮凝澄清法、大孔吸附树脂法中的一种方法进行纯化，或者不纯化直接将提取液制成制剂；
(1)醇沉法
在提取液(1)或(4)中加入适量乙醇，使乙醇浓度达到50％～80％，冷藏静置6～24小时，离心或过滤除去沉淀，回收乙醇，得药液(5)；
(2)絮凝澄清法
在提取液(1)或(4)中加入絮凝澄清剂，静置或冷藏一定时间，离心或过滤除去沉淀，得药液(6)；
(3)大孔吸附树脂法
将提取液(1)或(4)，采用大孔吸附树脂纯化，大孔树脂用量为树脂药材用量比为1:1～1:1.8，清洗液为2～10倍床体积的水或10％～30％乙醇，洗脱液为5～20倍床体积、浓度为20％～90％的乙醇，清洗液冲洗并收集洗脱液，回收乙醇，得药液(7)；
(三)将药液(1)、(4)、(5)、(6)、(7)中的一种采用真空干燥、喷雾干燥或烘箱直接干燥制成粉末(8)，以制备制剂；
(四)制备成口服溶液剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂或丸剂；
(1)口服溶液剂的制备
将纯化制得的澄清药液(5)、(6)、(7)中的一种，分装，灭菌，制成口服溶液剂；
(2)胶囊剂的制备
将粉末(8)与糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉纳、羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合，得粉末(9)，或者将粉末(8)以水、乙醇、淀粉浆或聚维酮溶液中的一种为粘合剂制成颗粒，并加入微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种制成颗粒(10)，将(8)、(9)、(10)中的一种填充胶囊，制成胶囊剂；
(3)片剂的制备
将(8)、(9)、(10)中的一种以压片机压成片剂；
(4)颗粒剂的制备
将粉末(8)与蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、阿斯巴坦、甜菊素中的一种或几种混合，干法或湿法制粒，制成颗粒剂；
(5)丸剂的制备
将粉末(8)以水或乙醇为润湿剂泛制成水丸或者加入适量炼蜜，混合均匀制成蜜丸。
发明人对本发明所述药物进行了深入的研究，研究内容包括如下：
一、处方确定、药物功效的定位
本发明的药物是在长期治疗前列腺癌内分泌治疗所产生的副作用的临床实践基础上，查阅了1992年1月至2012年12月临床治疗前列腺癌有效的中药复方116首，反复的处方遣药，以汤剂在临床进行不同组方的疗效对比，最终筛选并确定由熟地、黄芪、麦冬、山药、山茱萸、当归、赤芍、丹皮、泽泻、茯苓、川芎等药组成的复方，该方具有滋补肝肾，益气养阴补血的作用。用于治疗前列腺癌内分泌治疗过程中所产生的潮热盗汗、贫血、疲乏、四肢无力等症状。
本发明所述药物组方有其独特性，选取熟地、黄芪为君药，突出滋阴补肾、填精益髓和大补元气，以资气血生化之源的功效；臣药是麦冬、山药、山茱萸、当归、赤芍。其中麦冬滋阴生津；山药健脾益阴，兼能固精；山茱萸温补肝肾，收敛精气；当归能够补血活血，加强熟地滋补之功，使全方补中有动，行中有补；赤芍养血柔肝合营。佐药是丹皮、泽泻、茯苓。其中泽泻清泻肾火，以防熟地的滋腻；丹皮清泻肝火，以制山茱萸的温涩；茯苓淡渗脾湿，使山药补而不滞。川芎为使药，引药直达肝肾。诸药合用，共奏滋肝补肾，益气养阴补血之功效。用于治疗前列腺癌内分泌治疗过程中所产生的潮热盗汗、贫血、疲乏、四肢无力等男性前列腺癌内分泌治疗的患者。
二、药品稳定性及其评价
根据中药新药有关稳定性研究技术要求，在临床实验用包装条件下，各取口服溶液剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂和丸剂的三批本发明所述药物的样品，放置于室温条件下，记录室内温度和湿度，根据药物临床研究质量标准所列性状、鉴别、检查、含量测定等项目，对稳定性考核项目要求进行考察，当月考察一次，每月考察一次，连续考察六个月。结果：口服溶液剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂和丸剂的三批本发明所述药物的样品的各项考核项目均符合质量标准的要求，且与第一个月考察结果无差异，本发明的药物无论是粉剂、丸剂，还是胶囊均具有良好的稳定性。
三、临床疗效及安全性验证
本发明所述药物是经过多年处方遣药总结而成。按“中药新药临床研究指导原则”，对本发明所述药物的疗效及安全性进行了临床验证，现报告如下：
1、一般资料
本组病人30例，年龄61-78岁，平均70.5岁；KPS评分86.67±6.60分；体重指数(BMI)：偏瘦2例(6.7％)、正常22例(73.3％)、超重6例(20.0％)、肥胖和严重肥胖均为0例。
2、病例纳入标准
(1)穿刺活检明确诊断为前列腺癌，分期为T3/T4,N0/Nx，M0/M1前列腺癌或T2前列腺癌PSA＞40μg/L或T2前列腺癌PSA＞20μg/L及Gleason评分8-10，需要内分泌干预治疗的患者；
(2)患者依从性好，签署知情同意书，能够与研究者良好交流及遵照整个试验要求；
(3)符合前列腺癌内分泌治疗副作用表现者及符合中医肝肾阴虚、气血两虚症候的患者，有以下表现者：排尿困难、尿流变细、排尿疼痛、进行性加重、时有血尿、可有腰骶部及下腹部酸痛、头晕耳鸣、口干心烦、失眠、潮热、异常出汗、乏力大便干燥、舌质红、苔少或黄、脉细数(符合二项以上，潮热、乏力、舌脉必须符合)；
(4)预计生存期≥3个月以上；KPS评分≥60分。
3、病例排除标准
(1)过敏体质或对研究药物过敏者；
(2)依从性差，不能配合完成整个观察过程；
(3)不符合前列腺癌内分泌治疗副作用表现者；
(4)合并前列腺癌以外的原发恶性肿瘤的患者；
(5)合并严重的心、脑、肝、肾等系统疾病及精神病患者或KPS评分＜60分；
(6)合并有未控制的泌尿系感染。
4、观察指标
(1)安全性观察
a.一般体格检查
b.血、尿常规检查
c.肝、肾功能检查
(2)疗效观察
采用积分量表进行观察，症状指标包括：潮热、异常出汗、乳房胀痛、口咽干燥、五心烦热、大便干燥、排尿情况、舌象、脉象等内分泌治疗副作用等症候；
(3)血色素情况
观察血常规中血红蛋白含量。
5、验证方法
(1)以28天为一个随访周期(窗口期前后各一周)，均随访3个周期，共随访5次，即在联合治疗前、治疗2周、4周、8周、12周时随访
(2)治疗方法：根据临床症状，口服每次6克相当于原药的制剂(制剂根据患者情况决定)，每日3次，二十八天为一疗程，每个疗程间隔三天。
6、疗效评价标准
参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》，分为显效、有效、和无效三种:
显效：潮热、乳房胀痛、出汗等各种症状明显改善，减分率≥60％；
有效：潮热、乳房胀痛、出汗等各种症状有所改善，减分率≥30％；
无效：潮热、乳房胀痛、出汗等各种症状无明显变化，减分率＜30％；
7、验证结果如下：
减分率≥60％共1例，减分率≥30％共26例，减分率＜30％共3例，总有效率90％。血色素平均升高10g/L。
8、安全性评估
经观察本发明所述的药物对符合纳入标准患者的肝肾功能、血尿常规无影响。
9、结论
本发明是以中草药为主的制剂，临床可制作成口服溶液剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂和丸剂，服用方便。经临床观察，本发明的药物无毒副作用，见效快，可以长期服用；通过临床研究证实：该药物对前列腺癌内分泌治疗所产生副作用有较好的疗效，可以临床应用。
具体实施方式
实施例1：一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物，由下述重量的原料制成：熟地24g、黄芪15g、麦冬15g、山药12g、山茱萸12g、当归10g、赤芍10g、丹皮9g、泽泻9g、茯苓9g、川芎10g。
按量称取药材，以5倍体积的水，提取3次，每次提取2小时，合并提取液，加入絮凝澄清剂，静置或冷藏一定时间，离心或过滤除去沉淀，真空干燥得细粉，加入糊精，制成颗粒剂。
实施例2：一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物，由下述重量的原料制成：熟地5g、黄芪5g、麦冬5g、山药5g、山茱萸5g、当归5g、赤芍5g、丹皮5g、泽泻5g、茯苓5g、川芎3g。
按量称取熟地、山药、茯苓、麦冬，以5倍体积的水，提取1次，每次提取0.5小时，合并提取液；将剩余药材，以5倍其体积、浓度为50％的乙醇，提取1次，每次提取0.5小时，合并提取液，浓缩并回收乙醇，采用大孔吸附树脂纯化，大孔树脂用量为树脂药材比1:1，清洗液为2倍床体积的水，洗脱液为5倍床体积、浓度为20％的乙醇，收集洗脱液，以烘箱直接干燥制成粉末，加入微晶纤维素，制颗粒后，装入胶囊。
实施例3：一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物，由下述重量的原料制成：熟地30g、黄芪20g、麦冬15g、山药20g、山茱萸15g、当归12g、赤芍12g、丹皮12g、泽泻10g、茯苓15g、川芎10g。
按量称取药材，以20倍体积的水，提取1次，每次提取0.5小时，合并提取液，加入絮凝澄清剂，静置或冷藏一定时间，离心或过滤除去沉淀，喷雾干燥得细粉，以水润湿剂泛制成水丸，混合均匀制成丸剂。
实施例4：一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物，由下述重量的原料制成：熟地20g、黄芪10g、麦冬10g、山药10g、山茱萸10g、当归6g、赤芍6g、丹皮6g、泽泻5g、茯苓6g、川芎6g。
按量称取熟地、山药、茯苓、麦冬，以20倍体积的水，提取3次，每次提取2小时，合并提取液；将剩余药材，以20倍其体积、浓度为90％的乙醇，提取3次，每次提取2小时，合并提取液，浓缩并回收乙醇，在提取液中加入适量乙醇，使乙醇浓度达到80％，冷藏静置24小时，离心或过滤除去沉淀，回收乙醇，得药液，进行分装、灭菌，制成口服溶液剂。
实施例5：一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物，由下述重量的原料制成：熟地150g、黄芪100g、麦冬50g、山药40g、山茱萸30g、当归30g、赤芍30g、丹皮30g、泽泻30g、茯苓30g、川芎30g。
按量称取药材，熟地、山药、茯苓、麦冬，以5倍体积的水，提取1次，每次提取0.5小时，合并提取液；将剩余药材，以20倍体积，浓度为90％的乙醇，提取1次，每次提取0.5小时，合并提取液，浓缩并回收乙醇，采用大孔吸附树脂纯化，大孔树脂用量为树脂药材比1:1.8，清洗液为10倍床体积的水，洗脱液为20倍床体积，浓度为90％的乙醇，收集洗脱液，以烘箱直接干燥制成粉末，加入可溶性淀粉，压制成片。

Claims (3)

1.一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物，其特征在于，它是由下述重量比的原料制成：熟地5～24份、黄芪5～15份、麦冬5～15份、山药5～12份、山茱萸5～12份、当归5～10份、赤芍5～10份、丹皮5～9份、泽泻5～9份、茯苓5～9份、川芎3～10份；其中，以熟地和黄芪为君药，以麦冬、山药、山茱萸、当归和赤芍为臣药，以丹皮、泽泻和茯苓为佐药，以川芎为使药。
2.根据权利要求1所述的一种防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物，其特征在于它是由下述重量比的原料制成：
熟地24份、黄芪15份、麦冬15份、山药12份、山茱萸12份、当归10份、川芎10份、丹皮9份、泽泻9份、茯苓9份、赤芍10份。
3.一种制备权利要求1或2所述防治前列腺癌内分泌治疗副作用的药物的方法，其特征在于包括以下步骤：
(一)采用水提或水、醇结合进行提取；
(1)水提工艺
按比例称取药材，以5～20倍体积的水，提取1～3次，每次提取0.5～2小时，合并提取液，浓缩得提取液(1)；
(2)水、醇结合提工艺
按比例称取熟地、山药、茯苓、麦冬，以5～20倍体积的水，提取1～3次，每次提取0.5～2小时，合并提取液，浓缩得提取液(2)；将剩余药材，以5～20倍体积，浓度为50％～90％的乙醇，提取1～3次，每次提取0.5～2小时，合并提取液，浓缩并回收乙醇得提取液(3)，合并提取液(2)与(3)得提取液(4)；
(二)采用醇沉法、絮凝澄清法、大孔吸附树脂法中的一种方法进行纯化，或者不纯化直接将提取液制成制剂；
(1)醇沉法
在提取液(1)或(4)中加入适量乙醇，使乙醇浓度达到50％～80％，冷藏静置6～24小时，离心或过滤除去沉淀，回收乙醇，得药液(5)；
(2)絮凝澄清法
在提取液(1)或(4)中加入絮凝澄清剂，静置或冷藏一定时间，离心或过滤除去沉淀，得药液(6)；
(3)大孔吸附树脂法
将提取液(1)或(4)，采用大孔吸附树脂纯化，大孔树脂用量为树脂药材用量比为1:1～1:1.8，清洗液为2～10倍床体积的水或10％～30％乙醇，洗脱液为5～20倍床体积、浓度为20％～90％的乙醇，清洗液冲洗并收集洗脱液，回收乙醇，得药液(7)；
(三)将药液(1)、(4)、(5)、(6)、(7)中的一种采用真空干燥、喷雾干燥或烘箱直接干燥制成粉末(8)，以制备制剂；
(四)制备成口服溶液剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂或丸剂；
(1)口服溶液剂的制备
将纯化制得的澄清药液(5)、(6)、(7)中的一种，分装，灭菌，制成口服溶液剂；
(2)胶囊剂的制备
将粉末(8)与糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉纳、羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合，得粉末(9)，或者将粉末(8)以水、乙醇、淀粉浆或聚维酮溶液中的一种为粘合剂制成颗粒，并加入微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种制成颗粒(10)，将(8)、(9)、(10)中的一种填充胶囊，制成胶囊剂；
(3)片剂的制备
将(8)、(9)、(10)中的一种以压片机压成片剂；
(4)颗粒剂的制备
将粉末(8)与蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、阿斯巴坦、甜菊素中的一种或几种混合，干法或湿法制粒，制成颗粒剂；
(5)丸剂的制备
将粉末(8)以水或乙醇为润湿剂泛制成水丸或者加入适量炼蜜，混合均匀制成蜜丸。
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