CN104435238A - 一种益肾壮骨组合药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种益肾壮骨组合药物，所述组合药物包括肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参和甘草；该药物对于女性更年期综合症以及中年妇女骨质疏松症具有良好的疗效。

Description

一种益肾壮骨组合药物及其应用
技术领域
本发明涉及一种中药组方药物，更具体的说涉及一种针对妇女更年期综合症以及更年期妇骨质疏松的组方药物。
技术背景
更年期综合症是指妇女在自然绝经前后，或切除卵巢后，由于卵巢功能减退和子宫内膜病变出现的一系列的症候群，其症候常见的有潮红潮热、烦躁易怒、失眠多梦、记忆减退等神经、精神状态的失常，生殖泌尿、免疫功能、心血管系统功能异常、头晕、头痛、腰疼、骨质疏松等。
骨质疏松(OSTEOPOROSIS简称OP)是一种以骨量减少，骨显微结构改变而导致骨脆性增加和骨折危险性增大的一种疾病。目前把骨质疏松症具体分为Ⅰ型、Ⅱ型，Ⅰ型又称更年期骨质疏松或绝经后骨质疏松症(PMOP)；Ⅱ型又称老年性骨质疏松症，统称原发性骨质疏松(PRIMARY OSTEOPOROSIS简称POP)。随着社会老龄化，0P的防治工作越来越引起医学界的重视。对于骨质疏松症我国目前还没有统一认定的诊断标准。而骨密度测定是判断骨量水平的最佳方法，但在目前我国骨密度测量、骨活检应用、定量CT不能广泛开展情况下，普通X射线检查和骨代谢生化检测对0P的普查、预防和治疗观察等有着重要意义。PMOP是一种发病率高、危害性大、常见的难治性中老年疾病，一般认为其发生主要原因是由于绝经或卵巢切除后，体内雌性激素水平降低，雌激素缺乏、导致破骨细胞数量加强，活性增强，使骨吸收相对增强，骨量丢失加速，形成OP。PMOP导致骨强度减弱，轻微外力即可招致骨折，对中老年妇女晚年生活的健康状态和生活质量构成严重威胁。
多年来的中医实践及现代中药药理研究在防治PMOP方面具有很好的效果。根据肾主骨生髓及肾主生殖的理论，均证实补肾中药对内分泌系统尤其是性腺功能有较好的调整作用，即能提高机体内分泌腺体功能，改善下丘脑-垂体-腺轴的功能，增加体内的性激素，调整了内环境，从而达到抑制骨的过度吸收，增加骨的形成，恢复骨代谢活动的正态平衡，西医对本病的一般治疗方法是雌激素替代疗法、补钙等，但雌激素并不适合所有的绝经妇女，而且长期使用可能会导致子宫出血，且有增加子宫内膜癌和乳腺癌发生率的危险，补钙的剂量难以控制且效果不理想。况且这两种方法对骨质疏松的影响是单方面的只能起到抑制破骨细胞对骨的过度吸收，减少骨的丢失或单纯补钙。POP见于男性和女性，源于骨形成下降和老年人肾脏形成1,25-(OH)2D3降低。上述生理变化的结果是引起骨皮质以及骨小梁的丢失，增加了髋骨、长骨以及椎骨的骨折发生危险性表现为Ⅰ型骨质疏松症和Ⅱ型骨质疏松症的区别。POP为老年骨疏松症最常见和最严重的并发症，增加病人痛苦、严重限制活动，缩短寿命。我国统计老年人骨折发生率为6.3％-24.4％，尤以高龄(80岁以上)女性老人为显著。骨质疏松症所致骨折在老年前期以桡骨远端骨折多见，老年期以后以腰椎和股骨上端骨折多见。一般骨量丢失20％以上时即易发生骨折。据统计，椎骨或髋骨骨折的老年人约有10％在3个月内死于手术或手术并发症。20％一年内去世，25％丧失活动能力，仅有半数可以自由活动。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种益肾壮骨组合药物，所述组合药物包括肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、甘草。
在上述基本方的基础上还添加了仙灵脾、枸杞子、熟地、车前子、茯苓、补骨脂。
在上述基本方的基础上还添加了淫羊藿、枸杞子、制首乌、车前子、山药。
在上述基本方的基础上还添加了熟地、黄精、当归、肉豆蔻、山药。
所述组合药物中肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、仙灵脾、枸杞子、熟地、车前子、茯苓、补骨脂、甘草的重量比是1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10。
所述组合药物中肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、淫羊藿、枸杞子、制首乌、车前子、山药、甘草的重量比是1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10。
所述组合药物中肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、熟地、黄精、当归、肉豆蔻、山药、甘草的重量比是1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10。
所述的组合药物在制备治疗女性更年期综合症药物中的应用。
所述的组合药物在制备治疗骨质疏松药物中的应用。
本发明的有益技术效果是：本发明提供了益肾壮骨组合药物，该药物对于女性更年期综合症以及中年妇女骨质疏松症具有良好的疗效。
具体实施方式
实施例1益肾壮骨组合药物的活性考察1
根据权利要求书提供的重量比范围，按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参和甘草重量比8:8:4:3:6:5:5:3:6:2称取药材，得到基本方组药材E。
按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、仙灵脾、枸杞子、熟地、车前子、茯苓、补骨脂和甘草重量比8:8:4:3:6:5:5:3:6:8:5:7:3:8:4:2称取药材，得到Ⅰ组药材。
按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、仙灵脾、枸杞子、熟地、车前子、茯苓、补骨脂和甘草重量比1:2:8:3:6:5:5:3:6:8:2:6:8:4:4:2称取药材，得到Ⅱ组药材。
按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、仙灵脾、枸杞子、熟地、车前子、茯苓、补骨脂和甘草重量比10:10:1:5:10:1:10:8:2:10:1:5:5:10:5:1称取药材，得到Ⅲ组药材。
将上述基本方组药材E、Ⅰ组药材、Ⅱ组药材和Ⅲ组药材分别用5倍重量70％的乙醇回流提取1h，分别回收滤液，回收乙醇浓缩浸膏，分别得到基本药物E组、Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组。
更年安片为药典品种(《中国药典》2010版第一部)，具有滋阴清热、除烦安神的功效。用于更年期出现的潮热汗出，眩晕，耳鸣，失眠，烦躁不安。地黄、泽泻、麦冬、熟地黄、玄参、茯苓、仙茅、磁石、牡丹皮、珍珠母、五味子、首乌藤、制何首乌、浮小麦、钩藤。辅料为硬脂酸镁、薄膜包衣剂。
3个月未交配的雌性SD大鼠64只，饲养于室温25℃，相对湿度80％的清洁环境中，自由摄食和摄水；使用标准饲料。随机分为：假手术组(A组)和去卵巢组。去卵巢组又分为：对照组(B组)；更年安片组(C组)；乙烯雌酚组(D组)、益肾壮骨组合药物的基本药物组(E组)益肾壮骨组合药物Ⅰ组、益肾壮骨组合药物Ⅱ组和益肾壮骨组合药物Ⅲ组，每组8只。将大鼠用乙醚麻醉，无菌操作，经腰椎旁切口进入大鼠腹腔背侧，将其去卵巢。术后1周治疗组开始经口灌服单剂给药，C组：更年安片25片，溶于1000ml温开水中，装在无菌瓶中，-4℃保存，每100g体重每天1ml，每天1次；D组：乙烯雌酚30mg/(kg·d-1)灌胃；E组、Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组：每100g体重每天1ml(含生药0.25g)，每天1次。动物给药时间为8周。在动物处死前lO d和2周分别用盐酸四环素灌胃，每天30mg/kg，进行四环素荧光双标记。
喂养8周后，麻醉后用双能x射线吸收测量仪测定大鼠腰椎BMD。股动脉放血处死大鼠，分离血清，用电感偶合等离子体直读光谱仪测定钙、磷含量；分别采用连续检测法、磷钨酸、镁沉淀法、酶比色法测定血清中碱性磷酸酶、高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的含量。留取左侧胫骨近端2/3，去除所有软组织，用水砂纸沿纵向将两侧骨标本磨平，暴露骨髓腔，然后放入0.5％的Villanueva染色剂中染色5d。乙醇梯度脱水，丙酮脱脂，聚甲基丙烯酸甲酯包埋剂包埋骨标本。待组织块变硬后，用低速锯沿胫骨暴露面纵向锯成约300μm厚骨片，用水砂纸将骨片仔细研磨成100μm厚的薄片，脱水、透明后封片。骨组织形态学参数：(1)骨小梁体积占全部骨组织体积的百分比[TBV/TTV(％)]；(2)骨小梁表面和其体积之比[S/V(mm2/mm3)]；(3)骨小梁体积占海绵骨体积的百分比[TBV/SBV(％)]；(4)平均骨小梁板厚度[MTPT(μm)]，MTPT＝TBV/TBS×2000；(5)平均骨小梁板密度[MTPD(/mm2)]，MTPD＝(TBV/SBV)×(10/MTPT)；(6)平均骨小梁板间隙[MTPS(mm2)]，MTPS＝(1000/MTPD)-MTPT；(7)平均骨皮质厚度[MCW(μm)]。动力学参数：(1)四环素单标记线占骨小梁表面的百分比[Sfract(d)(％)]；(2)四环素双标记线占骨小梁表面的百分比[Sfract(d)(％)]；(3)四环素单标记线的1/2和双标记线之和占骨小梁表面的百分比[Sfract(s/2+d)(％)]；(4)四环素双标记线间的平均距离[DDL(μm)]；(5)骨小梁类骨质表面占骨小梁表面的百分比[T0S(％)]；(6)平均类骨质宽度[MOSW(μm)]；(7)矿化沉积率[MiAR(μm/d)]，MiAR＝(DDL×π/4)/11；(8)矿化延迟时间[MLT(d)]，MLT＝MOSW/MiAR；(9)组织水平的骨形成率[Sv[μm3/μm2)]，Svf＝MiAR×Sfract(s/2+d)；(10)类骨质成熟时间[OPM(d)]，OPM＝MOSW/Svf。
计量资料采用表示，采用SPSS 11.0统计软件进行单因素方差分析及q检验。
实验前，各组间大鼠体重差异无统计学意义(P﹥0.05)。处死前，A组与假手术组比较体重显著增加(P﹤0.01)；实验完成后假手术组的BMD明显高于B组(P﹤0.05)。与B组比较，3种治疗组BMD有增加趋势，差异有统计学意义(P﹤O.05)。见表1所示。
表1 各组大鼠体重的变化和BMD比较
与B组比较，△P﹤0.01，▽P﹤0.05。
切除卵巢对骨结构的影响，具体见表2、3。
表2 各组大鼠胫骨干骺端形态计量学参数比较(n＝8)
与B组比较，△P﹤0.01，▽P﹤0.05。
表3 各组大鼠胫骨干骺端动力学参数比较(n＝8)
与B组比较，△P﹤0.01，▽P﹤0.05。
器官湿重除以体重指数。去除卵巢后脑重量指数明显下降，肾脏指数略下降。实验各组和乙烯雌酚能使脑和肾重量指数恢复(P﹤0.01)，见表4。
表4 对各组大鼠内脏指数的影响(n＝8，g/lOOg)
与A组比较，□P﹤0.01，◇P﹤0.05；与B组比较，△P﹤0.01，与D组相比较☆P﹤0.05。
B组血清FSH与A组相比显著升高(P<0.01)；给药后血清中FSH与模型组相比显著降低(P<0.01)；益肾壮骨组合药物中Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ组血清中FSH与模型组相比明显降低(P<0.01)。模型组大鼠血清LH与空白对照组相比显著升高(P<0.O1)；各给药组与模型组血清中LH相比有下降趋势。去卵巢后血清碱性磷酸酶(ALP)含量升高。给药各组的药物均能使碱性磷酸酶含量下降。且高密度蛋白胆固醇和总胆固醇含量明显降低，其中Ⅰ组最为明显。见表5。
表5 对各组大鼠血清生化指标的影响(n＝8)
与A组比较，□P﹤0.01，◇P﹤0.05；与B组比较，﹟P﹤0.05，△P﹤0.01，与D组相比较☆P﹤0.05。
将取过血的大鼠打开腹腔，取出子宫，将周围脂肪组织剥离干净，立即置于精密电子天平上称出湿重，按下列公式计算子宫指数：子宫指数＝子宫湿重(mg)/大鼠体质量(g)。给药各组均能使子宫指数有一定恢复，尤其以Ⅰ组最为明显。
表6 对去势大鼠职工指数的影响(n＝8，mg·g-1)
注：与空白组比较，﹟P﹤0.01；与模型组比较，*P﹤0.05,**P﹤0.01。
本实验骨形态学和动力学参数比较：3月龄雌性大鼠去卵巢8周后骨量明显减少，伴随骨吸收和骨形成同时增加，骨密度降低，体重增加，呈现高转换骨质疏松状态，显示典型的去卵巢骨质疏松模型的改变。大鼠去卵巢后骨骼的改变是由于体内雌激素迅速降低所致，与绝经后妇女的改变有一定的相似。体重的增加是因为血中雌激素水平降低，肾上腺分泌雌酮在脂肪组织加速转化为雌激素，以弥补血中不足，从而导致体重增加。血中碱性磷酸酶增加是由于去卵巢后雌激素缺乏导致细胞活性增强，因偶联作用成骨细胞活性提高，活跃的成骨细胞分泌大量骨型碱性磷酸酶，一部分参与骨的钙化，一部分释放到血液中，使血中碱性磷酸酶含量增加。
乙烯雌酚能对抗去除卵巢所导致的骨丢失，能使骨量指数恢复，增加去卵巢后的骨量和骨小梁数目，减少破骨细胞生长，抑制去卵巢后所引起的骨形成参数的增加。原因在于抑制了破骨细胞的活性，从而抑制了骨吸收增加所偶联的骨形成增加。雌激素预防去卵巢引起的大鼠骨质疏松的特点正是同时明显抑制骨吸收和骨形成，从而降低了去卵巢后破骨细胞活性增加和降低骨转换率，增加骨量。雌激素替代疗法应用广泛，确有疗效，但不良反应较重。本实验中应用雌激素后，明显抑制了动物增长，过渡刺激肝脏增重和明显刺激子宫增生。当用益肾壮骨组合药物时，对肝脏刺激作用较轻，不过度刺激子宫，而对抗去卵巢所导致的骨丢失的作用与乙烯雌酚相当，且Ⅰ组的作用还略高于乙烯雌酚。
雌激素是一种女性激素，主要由卵巢分泌产生。孕酮是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，在排卵前主要来自肾上腺，排卵绝大部分由卵巢内黄体分泌。雌激素的作用主要是促使女性生殖器和乳房发育，而孕激素则是在雌激素作用的基础上，进一步促进它们的发育，为妊娠准备条件，两者之间有协同作用；另一方面，从子宫的收缩，输卵管的蠕动，子宫颈黏液的变化，阴道上皮细胞角化和脱落等方面来看，雌、孕激素又有拮抗作用。更年期妇女由于卵巢功能衰退，雌、孕激素分泌逐渐减少，体内仅有低水平的雌激素。
FSH、LH均由腺垂体分泌，其中FSH可促进卵泡的各种细胞生长发育以利于生殖细胞的成熟，并可促进新细胞合成FSH受体，从而增强FSH对卵泡生长发育的作用；而LH可使颗粒细胞黄素化并分泌黄体酮。由于雌激素不足，对下丘脑-垂体不能进行有效的负反馈，致使垂体分泌促性腺激素增加。垂体FSH的释放受卵巢激素的反馈抑制较LH敏感。
从对血清FSH、LH的测定结果分析，益肾壮骨组合药物有降低大鼠血清FSH的作用。各给药组与模型组血清中LH相比有下降趋势。由大鼠子宫重量系数结果分析，益肾壮骨组合药物各组有提高子宫系数趋势的作用，表明益肾壮骨组合药物有的营养子宫的作用，其作用由于现有的药典品种更年安片。
胸腺位于胸腔纵隔内，是中枢性免疫器官，是T淋巴细胞分化成熟的场所，骨髓的淋巴干细胞经血液到达胸腺，在胸腺分泌的激素和胸腺微环境的作用下，最后分化成为成熟的T淋巴细胞，然后离开胸腺到达血液和外周淋巴器官，执行细胞免疫功能并参与免疫应答调节，胸腺在免疫功能中占有十分重要的地位。本实验造模后大鼠胸腺指数升高，其原因还有待进一步探讨。各益肾壮骨组合药物与模型组相比均有增加大鼠胸腺指数的趋势，说明益肾壮骨组合药物有提高机体免疫功能的作用。
实施例2益肾壮骨组合药物的活性考察2
根据权利要求书提供的重量比范围，按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参和甘草重量比2:8:4:3:6:5:5:3:6:2称取药材，得到基本方组药材F。
按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、淫羊藿、枸杞子、制首乌、车前子、山药和甘草重量比2:8:4:3:6:5:5:3:6:2:5:7:3:8:2称取药材，得到Ⅳ组药材。
按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、淫羊藿、枸杞子、制首乌、车前子、山药和甘草重量比10:5:2:8:10:2:2:1:5:10:1:5:10:6:1称取药材，得到Ⅴ组药材。
按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、熟地、黄精、当归、肉豆蔻、山药和甘草重量比1:10:10:10:2:2:10:1:8:10:1:10:10:5:2称取药材，得到Ⅵ组药材。
将上述基本方组F、药材Ⅳ组药材、Ⅴ组药材和Ⅵ组药材分别用5倍重量70％的乙醇回流提取1h，分别回收滤液，回收乙醇浓缩浸膏，分别得到基本药物F组、Ⅳ组、Ⅴ组和Ⅵ组。
将3个月未交配的雌性SD大鼠64只，饲养于室温25℃，相对湿度80％的清洁环境中，自由摄食和摄水；使用标准饲料。随机分为：假手术组(A组)和去卵巢组。去卵巢组又分为：对照组(B组)；更年安片组(C组)；乙烯雌酚组(D组)、益肾壮骨组合药物的基本药物F组(F组)益肾壮骨组合药物Ⅳ组、益肾壮骨组合药物Ⅴ组和益肾壮骨组合药物Ⅵ组，每组8只。将大鼠用乙醚麻醉，无菌操作，经腰椎旁切口进入大鼠腹腔背侧，将其去卵巢。术后1周治疗组开始经口灌服单剂给药，C组：更年安片25片，溶于lO00ml温开水中，装在无菌瓶中，-4℃保存，每100g体重每天1ml，每天1次；D组：乙烯雌酚30mg/(kg·d-1)灌胃；F组、Ⅳ组、Ⅴ组和Ⅵ组：每100g体重每天1ml(含生药0.25g)，每天1次。动物给药时间为8周。在动物处死前lOd和2周分别用盐酸四环素灌胃，每天30mg/kg，进行四环素荧光双标记。
其他实验操作与实施例1相同。
计量资料采用表示，采用SPSS 11.0统计软件进行单因素方差分析及q检验。
实验前，各组间大鼠体重差异无统计学意义(P﹥0.05)。处死前，A组与假手术组比较体重显著增加(P﹤0.01)；实验完成后假手术组的BMD明显高于B组(P﹤0.05)。与B组比较，3种治疗组BMD有增加趋势，差异有统计学意义(P﹤O.05)。见表7所示。
表7 各组大鼠体重的变化和BMD比较
与B组比较，△P﹤0.01，▽P﹤0.05。
切除卵巢对骨结构的影响，具体见表8、9。
表8 各组大鼠胫骨干骺端形态计量学参数比较(n＝8)
与B组比较，△P﹤0.01，▽P﹤0.05。
表9 各组大鼠胫骨干骺端动力学参数比较(n＝8)
与B组比较，△P﹤0.01，▽P﹤0.05。
器官湿重除以体重指数。去除卵巢后脑重量指数明显下降，肾脏指数略下降。实验各组和乙烯雌酚能使脑和肾重量指数恢复(P﹤0.01)，见表10。
表10 对各组大鼠内脏指数的影响(n＝8，g/lOOg)
与A组比较，□P﹤0.01，◇P﹤0.05；与B组比较，△P﹤0.01，与D组相比较☆P﹤0.05。
B组血清FSH与A组相比显著升高(P<0.01)；给药后血清中FSH与模型组相比显著降低(P<0.01)；F组、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ组血清中FSH与模型组相比明显降低(P<0.01)。模型组大鼠血清LH与空白对照组相比显著升高(P<0.O1)；各给药组与模型组血清中LH相比有下降趋势。去卵巢后血清碱性磷酸酶(ALP)含量升高。给药各组的药物均能使碱性磷酸酶含量下降。且高密度蛋白胆固醇和总胆固醇含量明显降低，其中Ⅳ组最为明显。见表11。
表11 对各组大鼠血清生化指标的影响(n＝8)
与A组比较，□P﹤0.01，◇P﹤0.05；与B组比较，﹟P﹤0.05，△P﹤0.01，与D组相比较☆P﹤0.05。
将取过血的大鼠打开腹腔，取出子宫，将周围脂肪组织剥离干净，立即置于精密电子天平上称出湿重，按下列公式计算子宫指数：子宫指数＝子宫湿重(mg)/大鼠体质量(g)。给药各组均能使子宫指数有一定恢复，尤其以Ⅳ组最为明显，具体如表12所示。
表12 对去势大鼠子宫指数的影响(n＝8，mg·g-1)
注：与空白组比较，﹟P﹤0.01；与模型组比较，*P﹤0.05,**P﹤0.01。
实施例3益肾壮骨组合药物的活性考察3
根据权利要求书提供的重量比范围，按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参和甘草重量比10:5:8:4:2:10:5:6:2:2称取药材，得到基本方组药材H。
按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、熟地、黄精、当归、肉豆蔻、山药和甘草重量比10:5:8:4:2:10:5:6:2:2:5:7:3:8:2称取药材，得到Ⅶ组药材。
按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、熟地、黄精、当归、肉豆蔻、山药和甘草重量比1:10:2:5:2:10:5:3:6:8:2:6:2:10:10称取药材，得到Ⅷ组药材。
按照肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、熟地、黄精、当归、肉豆蔻、山药和甘草重量比10:10:1:5:2:2:10:2:6:10:2:10:10:2:1称取药材，得到Ⅸ组药材。
将上述基本方组药材H、Ⅶ组药材、Ⅷ组药材和Ⅸ组药材分别用8倍重量水煎煮提取1h，分别回收滤液，浓缩浸膏，分别得到基本方H组、Ⅶ组、Ⅷ组和Ⅸ组。
3个月未交配的雌性SD大鼠64只，饲养于室温25℃，相对湿度80％的清洁环境中，自由摄食和摄水；使用标准饲料。随机分为：假手术组(A组)和去卵巢组。去卵巢组又分为：对照组(B组)；更年安片组(C组)；乙烯雌酚组(D组)、益肾壮骨组合药物的基本药物H组(H组)、益肾壮骨组合药物Ⅶ组、Ⅷ组和Ⅸ组，每组8只。将大鼠用乙醚麻醉，无菌操作，经腰椎旁切口进入大鼠腹腔背侧，将其去卵巢。术后1周治疗组开始经口灌服单剂给药，C组：更年安片25片，溶于lO00ml温开水中，装在无菌瓶中，-4℃保存，每100g体重每天1ml，每天1次；D组：乙烯雌酚30mg/(kg·d-1)灌胃；H组、Ⅶ组、Ⅷ组和Ⅸ组：每100g体重每天1ml(含生药0.25g)，每天1次。动物给药时间为8周。在动物处死前lO d和2周分别用盐酸四环素灌胃，每天30mg/kg，进行四环素荧光双标记。
其他实验操作与实施例1相同。
计量资料采用表示，采用SPSS 11.0统计软件进行单因素方差分析及q检验。
实验前，各组间大鼠体重差异无统计学意义(P﹥0.05)。处死前，A组与B、C、D、Ⅷ和Ⅸ组比较体重显著增加(P﹤0.01)；A组的BMD明显高于B组(P﹤0.05)。与B组比较，3种治疗组BMD有增加趋势，差异有统计学意义(P﹤O.05)。见表13所示。
表13 各组大鼠体重的变化和BMD比较
与B组比较，△P﹤0.01，▽P﹤0.05。
切除卵巢对骨结构的影响，具体见表14、15。
表14 各组大鼠胫骨干骺端形态计量学参数比较(n＝8)
与B组比较，△P﹤0.01，▽P﹤0.05。
表15 各组大鼠胫骨干骺端动力学参数比较(n＝8)
与B组比较，△P﹤0.01，▽P﹤0.05。
器官湿重除以体重指数。去除卵巢后脑重量指数明显下降，肾脏指数略下降。实验各组和乙烯雌酚能使脑和肾重量指数恢复(P﹤0.01)，见表16。
表16 对各组大鼠内脏指数的影响(n＝8，g/lOOg)
与A组比较，□P﹤0.01，◇P﹤0.05；与B组比较，△P﹤0.01，与D组相比较☆P﹤0.05。
B组血清FSH与A组相比显著升高(P<0.01)；给药后血清中FSH与模型组相比显著降低(P<0.01)；益肾壮骨组合药物中Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ组血清中FSH与模型组相比明显降低(P<0.01)。模型组大鼠血清LH与空白对照组相比显著升高(P<0.O1)；各给药组与模型组血清中LH相比有下降趋势。去卵巢后血清碱性磷酸酶(ALP)含量升高。给药各组的药物均能使碱性磷酸酶含量下降。且高密度蛋白胆固醇和总胆固醇含量明显降低，其中Ⅶ组最为明显。见表5。
表17 对各组大鼠血清生化指标的影响(n＝8)
与A组比较，□P﹤0.01，◇P﹤0.05；与B组比较，﹟P﹤0.05，△P﹤0.01，与D组相比较☆P﹤0.05。
将取过血的大鼠打开腹腔，取出子宫，将周围脂肪组织剥离干净，立即置于精密电子天平上称出湿重，按下列公式计算子宫指数：子宫指数＝子宫湿重(mg)/大鼠体质量(g)。给药各组均能使子宫指数有一定恢复，尤其以Ⅶ组最为明显。
表18 对去势大鼠职工指数的影响(n＝8，mg·g-1)
注：与空白组比较，﹟P﹤0.01；与模型组比较，*P﹤0.05,**P﹤0.01。
上述实验数据表明，F组、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ组对于女性更年期综合症以及更年期骨质疏松，是具有良好作用的，其对于骨质疏松方面的活性优于乙烯雌酚。在对更年期综合症方面的活性优于更年安片。

Claims (9)

1.一种益肾壮骨组合药物，其特征在于：所述组合药物包括肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、甘草。
2.根据权利要求1所述的益肾壮骨组合药物，其特征在于：所述组合药物中还添加了仙灵脾、枸杞子、熟地、车前子、茯苓、补骨脂。
3.根据权利要求1所述的益肾壮骨组合药物，其特征在于：所述组合药物中还添加了淫羊藿、枸杞子、制首乌、车前子、山药。
4.根据权利要求1所述的益肾壮骨组合药物，其特征在于：所述组合药物中还添加了熟地、黄精、当归、肉豆蔻、山药。
5.根据权利要求2所述的益肾壮骨组合药物，其特征在于：所述组合药物中肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、仙灵脾、枸杞子、熟地、车前子、茯苓、补骨脂和甘草的重量比是1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10: 1-10: 1-10:1-10:1-10:1-10:1-10。
6.根据权利要求3所述的益肾壮骨组合药物，其特征在于：所述组合药物中肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、淫羊藿、枸杞子、制首乌、车前子、山药和甘草的重量比是1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10: 1-10: 1-10: 1-10:1-10。
7.根据权利要求4所述的益肾壮骨组合药物，其特征在于：所述组合药物中肉苁蓉、菟丝子、五味子、覆盆子、锁阳、山萸肉、黄芪、巴戟天、党参、熟地、黄精、当归、肉豆蔻、山药和甘草的重量比是1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10:1-10: 1-10: 1-10: 1-10:1-10。
8.权利要求1-7任一所述的组合药物在制备治疗女性更年期综合症药物中的应用。
9.权利要求1-7任一所述的组合药物在制备治疗骨质疏松药物中的应用。
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