CN104434936A - L-糖结肠清洁剂及其应用 - Google Patents

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CN104434936A CN201410444277.3A CN201410444277A CN104434936A CN 104434936 A CN104434936 A CN 104434936A CN 201410444277 A CN201410444277 A CN 201410444277A CN 104434936 A CN104434936 A CN 104434936A
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Abstract

公开了L-葡萄糖一水合物及其组合物。还公开了制备L-葡萄糖一水合物及其组合物的方法。进一步地公开了使用例如L-葡萄糖一水合物的L-糖进行结肠清洁的方法以及可用于结肠清洁的组合物和药盒。

Description

L-糖结肠清洁剂及其应用
本申请是申请日为2010年06月03日，申请号为201080024172.2，发明名称为“L-糖结肠清洁剂及其应用”的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年6月3日提交的美国临时申请第61/183,596号和2009年8月13日提交的美国临时申请第61/233,722号的优先权的权益，这两个美国临时申请在此通过引用被并入。
背景
在2006年，在美国估计有55,170人死于结肠直肠癌且诊断出148,650个新病例。据美国国家癌症研究所所说，结肠癌是美国第二最致命的癌症。对每个病例极其重要的是及早和准确地诊断，在这种情况下结肠镜检查是用于检查的标准手段。已显示结肠镜检查筛选使预期的结肠直肠癌的发病率和死亡率减少76％至90％(American Cancer Society(美国癌症协会).Colon and rectal cancer treatment guidelines for patients(患者的结肠和直肠癌治疗指南).第1版，2000年3月，(00-80M-No.9409-HCP))。美国疾病控制与预防中心估计如果该疾病在晚期被诊断，仅有8.5％的幸存机会。
结肠清洁(结肠镜检查准备)是成功的结肠镜检查所需的先决条件。在识别平坦型病变(非息肉状结肠直肠肿瘤)的要求下，现在对于适当的结肠准备甚至有更大的需求。使用传统的结肠镜检查，平坦型病变或凹陷型病变比隆起的息肉更难发现，因为它们的外观与正常组织相似。最近研究显示这些平坦型病变可能与息肉相比更可能是癌性的(Soetikno等人,“Prevalence of Nonpolypoid(Flat and Depressed)Colorectal Neoplasms inAsymptomatic and Symptomatic Adults(无症状和有症状的成年人中非息肉状(平坦型和凹陷型)结肠直肠肿瘤的患病率),”J.Am.Med.Assoc.299(9):1027-1035,2008)。
结肠镜检查准备通常使用聚乙二醇(PEG)溶液或口服的磷酸钠(NaP)溶液或药片来实现。这两种准备具有其局限性。由于令人不愉快的味道和联合药物摄取必需的大流体用量引起的受试者的不依从性导致不足的PEG溶液摄入和差的结肠镜检查准备。PEG溶液的副作用如腹胀和恶心也是常见的。与PEG溶液相比，一些受试者可能更好地忍受NaP溶液或NaP药片；然而，NaP溶液具有酸咸味道，且除了引起通常的胃肠副作用之外，使用NaP准备还与各种流体紊乱和电解质紊乱相关联(Sharma等人,“Controlled study of pretreatment with magnesium citrate on the quality ofcolonoscopy preparation with polyethylene glycol electrolyte lavage solution(用柠檬酸镁预处理对使用聚乙二醇电解质灌洗溶液的结肠镜检查准备的质量的对照研究),”Gastrointes Endosc 46(6):541-3,1997；Caswell等人,“The time course and effect on serum electrolytes of oral sodium phosphatessolution in healthy male and female volunteers(健康男性和女性自愿者中口服磷酸钠溶液的时间过程和对血清电解质的影响),”Can J Clin Pharmacol14(3):e260-74,2007；Caswell等人,“Bowel preparation with oral sodiumphosphate and renal disease(口服磷酸钠的肠道准备和肾疾病),”Endoscopy.38(8):852,2006；Caswell等人,“Phosphate salt bowel preparation regimensalter perioperative acid-base and electrolyte balance(磷酸盐肠道准备用药法改变手术期间的酸碱平衡和电解质平衡),”Can J Anaesth 53(9):961,2006)。
L-葡萄糖是D-葡萄糖分子的镜像，其不能在通常所说的糖酵解的生物化学过程中被细胞所代谢。L-葡萄糖一直被认为是D-葡萄糖的潜在的替代物，因为与其对映体一样，L-葡萄糖具有类似的感官性质即甜味和D-葡萄糖在用于食品制备时的整体性质。
类似地，已研究L-葡萄糖用于结肠清洁(结肠镜检查制备)，结肠清洁是成功的结肠镜检查所需的先决条件。使用L-葡萄糖作为口服制剂用于结肠清洁受无水L-葡萄糖的溶解性质的限制，无水L-葡萄糖是目前所制备的形式。就这点而论，当将水添加到无水L-葡萄糖中时，遭遇结块和缓慢溶解。此事实对于向消费者提供干的结肠清洁组合物用于家用是个阻碍。当面临L-葡萄糖组合物的结块和差的溶解时，消费者在医疗程序之前可能不能接受完全清洁结肠所必需的足够剂量的L-葡萄糖，因为不溶的残留物保留在用来重新构成含有L-葡萄糖的组合物的容器中。
考虑到目前可获得的结肠清洁剂相伴随的局限性，以及用于结肠镜检查的适当的结肠准备的重要性，需要用于结肠清洁的替代物。例如，需要容易且更快溶于水中的新形式的L-葡萄糖。本文所公开的化合物、组合物、方法及药盒满足这些需要和其他需要。
概述
本发明人已经发现新的快速溶解形式的L-葡萄糖，具体为L-葡萄糖一水合物。L-葡萄糖一水合物特别地非常适合作为“即溶”结肠清洁或缓泻药组合物用于家用和医用。快速溶解导致由固体L-葡萄糖更容易地制备L-葡萄糖口服溶液，溶液中结块更少，且比无水L-葡萄糖更准确地给药，以及进而改善结肠清洁和缓泻性能。
在一个方面，本发明涉及L-葡萄糖一水合物及其组合物(例如，含有L-葡萄糖一水合物的药物组合物)。还公开了一种用于制备和/或分离L-葡萄糖一水合物的方法。还又公开了由消费者或医务人员使用的组合物和药盒，其中含有L-葡萄糖的快速且完全溶解的溶液是期望的。
本发明人意外地发现在足够高的剂量下，特别是在作为分次剂量来施用时(例如，每剂量36g或更高(在基准L-葡萄糖(base L-glucose)的重量基准上))，诸如L-葡萄糖的L-糖提供增强的结肠清洁，且能够用于结肠镜检查准备。与PEG和NaP肠道清洁准备不同，诸如L-葡萄糖的L-糖具有令人愉快的甜味、低摄入量且没有通常与泻药相关联的不良事件(AE)或具有轻微强度的通常与泻药相关联的不良事件(AE)，使其成为目前可获得的在结肠镜检查之前用于结肠清洁的制品的特别有利的替代物。
在另一方面，本发明涉及使用诸如L-葡萄糖一水合物的L-糖作为结肠清洁剂的方法。还公开了含有诸如L-葡萄糖一水合物的L-糖的组合物和药盒，用于在结肠清洁中使用。
一个实施方案是通过(a)在晚上(例如，在结肠镜检查之前的晚上)向受试者施用含有约36g至约72g的L-葡萄糖(基于基准L-葡萄糖的重量)的水溶液，以及(b)在第二天早上(例如，在结肠镜检查的早上但在结肠镜检查之前)向受试者施用含有约36g至约72g的L-葡萄糖的水溶液的用于受试者(例如经受结肠镜检查的受试者)中的结肠清洁的方法。水溶液可以通过将L-葡萄糖一水合物粉末溶于水中来制备。
一个优选的实施方案是通过(a)在晚上(例如，在结肠镜检查之前的晚上)向受试者施用含有约48gL-葡萄糖(基于基准L-葡萄糖的重量)(或52.8gL-葡萄糖一水合物，其含有等量的基准L-葡萄糖)的水溶液，以及(b)在第二天早上(例如，在结肠镜检查的早上但在结肠镜检查之前)向受试者施用含有约48gL-葡萄糖(或52.8gL-葡萄糖一水合物)的水溶液的用于受试者(例如经受结肠镜检查的受试者)中结肠清洁的方法。水溶液可以通过将52.8gL-葡萄糖一水合物(其相当于约48g基准L-葡萄糖)溶于水(例如8液量盎司的水)中来制备。
另外的优势将部分地在下面的说明书中阐述，并部分地将由说明书变得明显或可以通过下面描述的方面的实践来了解。下面描述的优势将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应理解，上述一般性描述和下面的详述都只是示例性和解释性的，并不是限制性的。
附图简述
并入本说明书且构成本说明书的一部分的附图阐明下面描述的一些方面。
图1描述了L-葡萄糖一水合物的X射线粉末衍射图案。
详述
通过参考下面所公开的主题的具体方面的详述及包括在其中的实施例，本文描述的材料、化合物、组合物、制品、装置及方法可以被更容易地理解。
在公开和描述本化合物、装置和/或方法之前，应理解它们不限于具体合成方法，除非另外说明，或不限于特定的试剂，除非另外说明，因为这些当然可以改变。还应理解本文使用的术语仅仅用于描述具体方面的目的，且不意图进行限制。尽管类似或等同于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料可以在本发明的实践或检验中使用，现在描述示例性方法和材料。
贯穿本说明书，还参考了多种出版物。这些出版物的公开内容据此通过引用以其整体并入本申请，以便更完整地描述本公开内容所属的技术的水平。还将所公开的参考文献在依据参考文献的句子中讨论的包含在它们中的内容单独地和具体地通过引用并入本文。
在本说明书中和在下面的权利要求书中，将参考若干术语，这些术语被定义为具有如下含义：
贯穿本说明书的描述和本说明书的权利要求，词“包括(comprise)”及该词的其它形式，例如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”,意指包括但不限于，且不意图排除，例如其它添加剂、组分、整数或步骤。
如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数对象，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，提及“一种组分”包括两种或更多种组分的混合物。
范围在本文中可以表示为从“约”一个特定值、和/或至“约”另一个特定值。当表示出这样一个范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另外一个特定值。类似地，当数值通过使用先行词“约”表示为近似值时，应理解该特定值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点表明既与另一端点相关，又独立于该另一端点。还应理解，本文公开了若干数值，且每个数值除了该数值本身以外，还在本文公开为“约”该特定值。例如，如果数值“10”被公开，则“约10”也被公开。还应理解，两个特定单位之间的每个单位也被公开。例如，如果10和15被公开，则11、12、13和14也被公开。
如本文所使用的，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事项或情况可以发生或可以不发生，且该描述包括所述事项或情况发生的事例和所述事项或情况不发生的事例。
如本文所使用的，“受试者”意指个体。在一个方面，受试者是诸如灵长类动物的哺乳动物，而在另一个方面，受试者是人。术语“受试者”还包括家养动物(例如，猫、狗等)和家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)。
所谓“溶解的速率”和“溶解速率”或它们的其它形式意指在特定温度下给定量的固体完全溶于给定量的水中的速率或速度。
现在将详细参考所公开的材料、化合物、组合物、制品和方法的具体方面，其实例在所附实施例中阐明。
L-糖
本文所公开的是L-糖的应用。L-糖定义为单糖，其中位于Fischer投影结构中的最下面的手性碳原子处的羟基在左侧。
L-糖的实例包括但不限于L-醛糖、L-酮糖、L-戊醛糖、L-己醛糖、L-戊酮糖和L-己酮糖。L-戊醛糖包括L-核糖、L-木糖和L-来苏糖。L-己醛糖包括L-阿洛糖、L-阿卓糖、L-葡萄糖、L-古洛糖、L-艾杜糖、L-半乳糖和L-塔罗糖。L-戊酮糖包括L-核酮糖和L-木酮糖。L-己酮糖包括L-果糖、L-阿洛酮糖、L-山梨糖和L-塔格糖。L-糖的进一步的实例包括L-己醛糖和L-己酮糖。L-己醛糖的更进一步的实例包括L-葡萄糖和L-古洛糖。L-己酮糖的实例包括L-果糖和L-山梨糖。由于这些L-己糖单糖或者不被身体代谢或者它们被身体和结肠细菌代谢程度非常小的事实，它们将不在结肠中产生有害的气体。优选的L-糖是L-葡萄糖。
L-葡萄糖一水合物
在一个具体实施方案中，L-糖是L-葡萄糖一水合物。
然而不希望受理论的束缚，已发现在配制用于家用或医用的“即溶”结肠清洁或缓泻药组合物时，L-葡萄糖制剂的溶解速率是重要参数。由于L-葡萄糖一水合物相对于其它已报导的L-葡萄糖形式有较大的溶解速率，用作结肠清洁制剂或缓泻药的组合物可以更容易地被消费者或医学专业人员制备。
本文描述的L-葡萄糖一水合物具有实验式：C6H14O7或C6H12O6·H2O。L-葡萄糖一水合物包括大约36.36％碳、7.12％氢和56.61％氧；报导值为C36.36、H7.12、O56.51。L-葡萄糖一水合物具有198.073953g/mol的精确质量。L-葡萄糖一水合物具有约198.17115g/mol的平均分子量。
在一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物表征为具有在约9.24、约18.46、约19.78、约20.24和约28.36±0.2度2θ处的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案。在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物显示出在两个或更多个上述值处的峰。还在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物显示出在三个或更多个上述值处的峰。还在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物显示出在四个或更多个上述值处的峰。
在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物表征为具有在约9.24、约18.46、约19.78、约20.24和约28.36±0.2度2θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物表征为具有在约9.24、约12.78、约14.60、约16.48、约18.46、约19.32、约19.78、约20.24、约20.56、约21.70、约22.84、约23.50、约25.52、约26.56、约27.62、约27.84、约28.36、约29.40、约30.80、约30.98、约31.22、约32.38、约33.44、约33.82、约35.24、约5.72、约36.96和约40.18±0.2度2θ处的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案。在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物显示出在两个或更多个上述值处的峰。还在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物显示出在三个或更多个上述值处的峰。还在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物显示出在四个或更多个上述值处的峰。还在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物显示出在五个或更多个上述值处的峰。还在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物显示出在六个或更多个上述值处的峰。
在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物表征为具有在约9.24、约12.78、约14.60、约16.48、约18.46、约19.32、约19.78、约20.24、约20.56、约21.70、约22.84、约23.50、约25.52、约26.56、约27.62、约27.84、约28.36、约29.40、约30.80、约30.98、约31.22、32.38、约33.44、约33.82、约35.24、约35.72、约36.96和约40.18±0.2度2θ处的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物可以表征为基本上如图1中所示的X射线粉末衍射图案。
关于术语“基本上”，本领域技术人员将理解根据样品制备技术、样品装配程序和所使用的具体仪器，峰的相对强度可以变化。此外，仪表变差以及其它因素可能影响2θ值。因此，XRPD峰的赋值可以通过加或减约0.2度2θ来变化。
L-葡萄糖一水合物可以基本上不含(例如，按重量计基于葡萄糖的总量，含有3％或更少、2％或更少、1％或更少、0.5％或更少或者0.2％或更少)或不含D-葡萄糖和/或D-葡萄糖一水合物。L-葡萄糖一水合物还可以基本上不含或不含例如其它L-糖或D-糖的其它杂质。在一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物是基于存在的糖的总量，至少约99％纯的，例如至少约99.9％、至少约99.99％或至少约99.999％纯的。
在一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物的比旋光度是参照无水L-葡萄糖计算的约-52.5度至约-53.3度。比旋光度可以根据以下程序来计算。将L-葡萄糖一水合物(10g)溶于去离子的三重蒸馏水中(80mL)。将浓氨(41g)用去离子的三重蒸馏水稀释至100mL的体积。向L-葡萄糖一水合物的溶液添加0.2mL稀释的氨溶液。使此L-葡萄糖一水合物和稀释氨的溶液静置30分钟，在此时间后将该溶液用去离子的三重蒸馏水进一步稀释至100mL的体积。
在一个实施方案中，本文所公开的L-葡萄糖一水合物具有在25℃下在100mL水中至少约18g/min的溶解速率。在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物在25℃下在100mL水中的溶解速率是至少约23g/min。在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物在25℃下在100mL水中的溶解速率是至少约26g/min。还在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物在25℃下在100mL水中的溶解速率是至少约30g/min。还在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物在25℃下在100mL水中的溶解速率是至少约45.5g/min。还在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物在25℃下在100mL水中的溶解速率是至少约60g/min。还在另一个实施方案中，L-葡萄糖一水合物在25℃下在100mL水中的溶解速率是至少约91g/min。然而，所公开的L-葡萄糖一水合物可以具有从至少约18g/min到至少约91g/min的任何溶解速率。速率的非限制性实例包括至少约18g/min、至少约19g/min、至少约20g/min、至少约21g/min、至少约22g/min、至少约23g/min、至少约24g/min、至少约25g/min、至少约26g/min、至少约27g/min、至少约28g/min、至少约29g/min、至少约30g/min、至少约31g/min、至少约32g/min、至少约33g/min、至少约34g/min、至少约35g/min、至少约36g/min、至少约37g/min、至少约38g/min、至少约39g/min、至少约40g/min、至少约41g/min、至少约42g/min、至少约43g/min、至少约44g/min、至少约45g/min、至少约46g/min、至少约47g/min、至少约48g/min、至少约49g/min、至少约50g/min、至少约51g/min、至少约52g/min、至少约53g/min、至少约54g/min、至少约55g/min、至少约56g/min、至少约57g/min、至少约58g/min、至少约59g/min、至少约60g/min、至少约61g/min、至少约62g/min、至少约63g/min、至少约64g/min、至少约65g/min、至少约66g/min、至少约67g/min、至少约68g/min、至少约69g/min、至少约70g/min、至少约71g/min、至少约72g/min、至少约73g/min、至少约74g/min、至少约75g/min、至少约76g/min、至少约77g/min、至少约78g/min、至少约79g/min、至少约80g/min、至少约81g/min、至少约82g/min、至少约83g/min、至少约84g/min、至少约85g/min、至少约86g/min、至少约87g/min、至少约88g/min、至少约89g/min、至少约90g/min、至少约和至少约91g/min。此外，还涵盖在此范围内的任何小数值，例如，至少约25.7g/min、至少约44.56g/min和至少约73.22g/min。
L-糖的合成
许多L-糖是商业上可获得的或可以通过本领域已知的方法来制备。参见，例如，美国专利第1,830,618；3,677,818；4,471,114；4,581,447；4,718,405；4,815,445；4,837,315；4,900,667；4,939,304；4,959,467；4,970,302；和5,000,794号，将它们对L-糖制备的教导通过引用全部并入本文。
以下程序可以用来由L-葡萄糖的来源制备L-葡萄糖一水合物。L-葡萄糖的来源可以是商品化的无水L-葡萄糖或可以由已知的商业方法或实验室规模制备来获得的L-葡萄糖。例如，L-葡萄糖的来源可以通过修改Isbell,H.S.等人,“Synthesis of  D-Glucose-1-C14 and D-Mannose-1-C14(D-葡萄糖-1-C14和D-甘露糖-1-C14的合成)”Journal of Research of the National Bureauof Standards 48:3第163-171页(1952)(通过引用整体包括在本文中)的程序来获得。
在一个实施方案中，该方法包括(a)将L-葡萄糖添加水中，在减压下加热所得混合物以形成溶液，和(b)冷却所得溶液以诱发结晶，以及任选地添加有机溶剂，例如乙醇。
在另一个实施方案中，该方法包括：a)在低于大气压至少约700mmHg的减压下，在约55℃至不高于约65℃的温度下，将约0.9摩尔/升至约1.5摩尔/升的量的L-葡萄糖的来源分散于水中，减少存在的水量使得存在的水量为按溶液重量计约28％至约30％，以及加热该分散体至约80℃到约82℃的温度以形成溶液；和b)将该溶液冷却至约50℃至约55℃的温度以诱发结晶，进一步冷却所得浆液至约25℃到约30℃的温度，以及添加每克分散于步骤(a)中的L-葡萄糖约4.5mL乙醇至约5mL乙醇的量的乙醇以形成L-葡萄糖一水合物。
在另一个实施方案中，步骤(b)中所形成的L-葡萄糖一水合物任选地在另外的步骤(c)中分离。
在一个实施方案中，在步骤(a)中，在减压下、在约55℃至不高于约65℃温度下，将L-葡萄糖溶解、分散或悬浮于水中。减压是低于大气至少约700mmHg，但可以根据配制者可利用的具体条件向上或向下调整。最终的L-葡萄糖浓度是约3.5M至约4M。在一个实施方案中，该浓度是约3.77M至约3.89M。在另一个实施方案中，该浓度是约3.75M至约3.9M。
当加热发生时，可以在减压下搅拌或搅动L-葡萄糖的溶液。一旦固体已溶解，配制者可以将温度提高至低于约65℃以开始调节溶液中存在的水量。已知L-葡萄糖的初始浓度的配制者可以通过收集或另外地确定在减压下除去的水量来确定所加热的溶液的浓度。将溶液中存在的水量减少到按溶液重量计约28％至按溶液重量计约30％的量。随后将所得浆液加热到约80℃至约82℃的温度并保持直至全部的L-葡萄糖溶解。
由于用于此步骤的L-葡萄糖的来源可以具有更大或更小的晶体大小，可被加热到约80℃至约82℃的温度的浆液应在该温度范围搅拌或搅动持续更长或更短的时间量。配制者可以使溶液搅拌持续更长的时间段，只要存在的水量保持在按溶液重量计约28％至按溶液重量计约30％的范围内。
在步骤(b)的一个实施方案中，在连续地搅动下将从步骤(a)得到的溶液逐渐地冷却至约50℃至约55℃的温度，同时继续搅动或搅拌。溶液达到此温度后，将其保持在此温度直至结晶开始。一旦结晶开始，将溶液降低至约25℃至约30℃的温度。在一个实施方案中，配制者可以通过添加L-葡萄糖一水合物的晶体诱发结晶。在另一个实施方案中，配制者可以允许溶液自己形成晶核。
在另外的实施方案中，可以将乙醇添加到溶液以增进结晶。所添加的乙醇的量是例如每克用于步骤(a)中的L-葡萄糖约4.5mL乙醇至约5mL乙醇。对于由一种方法引入作为湿混合物的L-葡萄糖的方法来说，此乙醇的量是基于进入步骤(a)中的L-葡萄糖的实际质量来计算的。例如，在其中无水L-葡萄糖被用作步骤(a)中的原料的情况下，所公开的方法的一个实施方案使用每克最初溶于步骤(a)中的无水L-葡萄糖约4.8mL乙醇。以允许形成几乎均相结晶的任何速率来添加乙醇。然而，配制者可以将乙醇的添加速率修改为与条件、设备或所需的晶体大小相适应的任何速率。
使结晶发生后，形成的固体可以在另外的步骤(c)中分离。配制者可以使用用于获得晶体的任何可利用的手段，例如，真空过滤、离心及类似手段。一旦分离，可以用十分之一的乙醇量洗涤晶体用于进一步形成晶核，例如，每克用于步骤(a)中的L-葡萄糖约0.45mL乙醇至约0.5mL乙醇。
随后，所获得的晶体可以在真空下干燥，例如，在约15℃至约20℃的温度下至少约650mmHg，然而，配制者可以调整真空度和温度以提供大致相同的条件。
在一些实施方式中，其中步骤(a)中所提供的L-葡萄糖的量是每升水约1.33摩尔L-葡萄糖。
在一些实施方式中，其中L-葡萄糖一水合物被加入到步骤(b)中以诱发结晶。
在一些实施方式中，其中添加到步骤(b)中的乙醇的量是每克用于步骤(a)中的L-葡萄糖约4.85mL。
含有L-糖的组合物
在另外一方面，本发明涉及包括L-糖的组合物(例如包括L-葡萄糖一水合物的组合物)。这些组合物优选药物组合物。
在一方面，该组合物包括：a)按重量计至少约10％的L-葡萄糖一水合物；以及b)一种或多种附加成分。根据此方面的组合物可以包括任何值，例如，按重量计至少约10％、约20％、约30％、约40％、高达至少约99.999％或更高的L-葡萄糖一水合物。
在一个实施方案中，该组合物包括按重量计至少约50％的L-葡萄糖一水合物。在另一个实施方案中，该组合物包括按重量计至少约70％的L-葡萄糖一水合物。在另一个实施方案中，该组合物包括按重量计至少约75％的L-葡萄糖一水合物。还在另一个实施方案中，该组合物包括按重量计至少约80％的L-葡萄糖一水合物。还在另一个实施方案中，该组合物包括按重量计至少约85％的L-葡萄糖一水合物。在另一个实施方案中，该组合物包括按重量计至少约90％的L-葡萄糖一水合物。在另一个实施方案中，该组合物包括按重量计至少约95％的L-葡萄糖一水合物。在一个实施方案中，该组合物包括按重量计至少约99％的L-葡萄糖一水合物，例如，按重量计至少约99.9％、至少约99.99％或至少约99.999％的L-葡萄糖一水合物。
在另外的非限制性实例中，该组合物包括按重量计约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％、约99.99％或约99.999％的L-葡萄糖一水合物，其中任何所述值可以形成范围的上端点或下端点。此外，还涵盖在此范围内的任何小数值，例如，约0.1％、约4.5％、约25.7％、约44.56％和约99.98％。
本文所描述的组合物具有与无水L-葡萄糖相比增加的溶解速率。所涵盖的组合物具有在25℃下在100mL水中至少约18g/min的溶解速率。在另一个实施方案中，含有L-葡萄糖一水合物的组分的溶解速率具有在25℃下在100mL水中至少约23g/min的溶解速度。在另一个实施方案中，含有L-葡萄糖一水合物的组分的溶解速率具有在25℃下在100mL水中至少约26g/min的溶解速度。还在另一个实施方案中，含有L-葡萄糖一水合物的组分的溶解速率具有在25℃下在100mL水中至少约30g/min的溶解速度。还在另一个实施方案中，含有L-葡萄糖一水合物的组分的溶解速率具有在25℃下在100mL水中至少约45.5g/min的溶解速度。还在另一个实施方案中，含有L-葡萄糖一水合物的组分的溶解速率具有在25℃下在100mL水中至少约60g/min的溶解速度。还在另一个实施方案中，含有L-葡萄糖一水合物的组分的溶解速率具有在25℃下在100mL水中至少约91g/min的溶解速度。
在另一个实施方案中，本文所描述的组合物可以具有至少约18g/min到至少约91g/min的任何溶解速率。速率的非限制性实例包括至少约18g/min、至少约19g/min、至少约20g/min、至少约21g/min、至少约22g/min、至少约23g/min、至少约24g/min、至少约25g/min、至少约26g/min、至少约27g/min、至少约28g/min、至少约29g/min、至少约30g/min、至少约31g/min、至少约332g/min、至少约33g/min、至少约34g/min、至少约35g/min、至少约36g/min、至少约37g/min、至少约38g/min、至少约39g/min、至少约40g/min、至少约41g/min、至少约42g/min、至少约43g/min、至少约44g/min、至少约45g/min、至少约46g/min、至少约47g/min、至少约48g/min、至少约49g/min、至少约50g/min、至少约51g/min、至少约52g/min、至少约53g/min、至少约54g/min、至少约55g/min、至少约56g/min、至少约57g/min、至少约58g/min、至少约59g/min、至少约60g/min、至少约61g/min、至少约62g/min、至少约63g/min、至少约64g/min、至少约65g/min、至少约66g/min、至少约67g/min、至少约68g/min、至少约69g/min、至少约70g/min、至少约71g/min、至少约72g/min、至少约73g/min、至少约74g/min、至少约75g/min、至少约76g/min、至少约77g/min、至少约78g/min、至少约79g/min、至少约80g/min、至少约81g/min、至少约82g/min、至少约83g/min、至少约84g/min、至少约85g/min、至少约86g/min、至少约87g/min、至少约88g/min、至少约89g/min、至少约90g/min、至少约和至少约91g/min，其中任何所述值可以形成范围的上端点或下端点。此外，还涵盖在此范围内的任何小数值，例如，至少约25.7g/min、至少约44.56g/min和至少约73.22g/min。
所公开的组合物可以包括一种或多种附加成分。“附加成分”意指不是L-葡萄糖一水合物的化合物或化学种类。在一个实施方案中，附加成分是无水L-葡萄糖。在另一个实施方案中，附加成分是稳定剂或确保组合物的流动性的物质。在另一个实施方案中，附加成分可以是任何未知杂质。
还在另一个实施方案中，当根据本文描述的方法、且根据在本文描述的方法的步骤(a)中使用的L-葡萄糖的来源来制备L-葡萄糖一水合物时，糖杂质，例如D-阿拉伯糖或L-阿拉伯糖或其任何形式、D-葡萄糖或其任何形式、D-半乳糖或L-半乳糖或其任何形式、D-半乳糖醛酸或L-半乳糖醛酸(L-galactouronic acid)或其任何形式、或者任何其它的D-戊糖或L-戊糖、D-己糖或L-己糖及类似物，可以作为附加成分存在。
还在另一个实施方案中，附加成分可以是乙醇、或任何其它合适的处理溶剂。可作为附加成分的溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二噁烷、戊烷、异戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、苯、硝基苯、甲苯、和二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、丙酮、甲基乙基酮、3-戊酮、硝基甲烷、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺。
还在另一个实施方案中，附加成分可以是着色剂，着色剂的非限制性实例包括FD&C红3、FD&C红40、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、二氧化钛、甜菜红、番茄红素、胡萝卜素醛(Carotenal)、类胡萝卜素(Carotenoic)、辣椒色素(Paprika Extract)、胭脂红(Annatto)、胡萝卜素、焦糖、亮蓝FCF、食用靛蓝(Indigotine)、诱惑红AC、赤藓红、丽春红、淡红(Carmoisine)、日落黄FCF、酒石黄和姜黄。
在另一方面，该组合物包括(a)按重量计至少约10％的L-葡萄糖一水合物；以及b)无水L-葡萄糖。在另一个实施方案中，根据此方面的组合物可以包括任何值，例如，按重量计至少约10％、约20％、约30％、约40％、高达至少约99.999％的L-葡萄糖一水合物和相应的配重的(balance)无水L-葡萄糖。
在一个实施方案中，该组合物可以包括按重量计至少约50％的L-葡萄糖一水合物和配重的无水L-葡萄糖。还在另一个实施方案中，该组合物可以包括按重量计至少约70％的L-葡萄糖一水合物和配重的无水L-葡萄糖。还在另一个实施方案中，该组合物可以包括按重量计至少约75％的L-葡萄糖一水合物和配重的无水L-葡萄糖。还在另一个实施方案中，该组合物可以包括按重量计至少约80％的L-葡萄糖一水合物和配重的无水L-葡萄糖。还在另一个实施方案中，该组合物可以包括按重量计至少约85％的L-葡萄糖一水合物和配重的无水L-葡萄糖。在另一个实施方案中，该组合物可以包括按重量计至少约90％的L-葡萄糖一水合物和配重的无水L-葡萄糖。在另一个实施方案中，该组合物可以包括按重量计至少约95％的L-葡萄糖一水合物和配重的无水L-葡萄糖。在此方面的一个实施方案中，该组合物可以包括按重量计至少约99％、或至少约99.999％的L-葡萄糖一水合物和配重的无水L-葡萄糖。
本文描述的组合物中L-葡萄糖一水合物的量的非限制性实例包括约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％、约99.99％和约99.999％，其中任何所述值可以形成范围的上端点或下端点。此外，还涵盖在此范围内的任何小数值，例如，约0.1％、约4.5％、约25.7％、约44.56％和约99.98％。
在某些实施方案中，本文所描述的组合物可以产生于由配制者改变用于制备L-葡萄糖一水合物的程序并由此形成可包括任何量的无水L-葡萄糖的组合物。在另外的实施方案中，配制者可以制备提供L-葡萄糖一水合物的组合物，但是该组合物以组合物复原成L-葡萄糖一水合物和无水L-葡萄糖的混合物的方式储存或输送。
在一个实施方案中，由于一种或多种因素，组合物中存在的无水L-葡萄糖的量对于性能(即，组合物的溶解速率)不是最主要的。例如，组合物的水溶液的最终浓度使得无水L-葡萄糖的溶解速率不是限制因素。这样的一个实例是其中L-葡萄糖一水合物和无水L-葡萄糖的混合物用具有更高溶解速率的物质来配制的情况。在一些事例中，混合物可以用具有更高的溶解热，即ΔH>19kJ/mol的另一种成分来配制，由此需要加热混合物。
在另一方面，公开了用于在结肠清洁中使用的组合物，包括：a)按重量计约0.01％至约99.99％的活性组分，包括：i)按重量计约0.001％至约99.999％的L-葡萄糖一水合物；和ii)按重量计约0.001％至约99.999％的无水L-葡萄糖；以及b)配重的附加成分。
此方面的另一个实施方案涉及用作缓泻药的组合物，包括：a)按重量计约0.01％至约99.99％的活性组分，该活性组分包括：i)按重量计约0.001％至约99.999％的L-葡萄糖一水合物；和ii)按重量计约0.001％至约99.999％的无水L-葡萄糖；以及b)配重的附加成分。
涉及此方面的“活性组分”意指附加成分是不知道或不了解具有结肠清洁或缓泻药活性。就这点而论，附加成分可以是稳定剂、着色剂、食用香料及类似物。
除了具有在水中的快速的溶解速率，所公开的组合物具有在水中的高溶解度，例如，在25℃下约0.85g/mL至约1.5g/mL的在水中的溶解度。在另一个实施方案中，组合物具有在25℃下约0.9g/mL至约1.2g/mL的在水中的溶解度。在另一个实施方案中，组合物具有在25℃下约0.92g/mL至约0.98g/mL的在水中的溶解度。还在另一个实施方案中，组合物具有在25℃下约0.91g/mL至约0.93g/mL的在水中的溶解度。
所公开的组合物的另一个实施方案涉及药物组合物，包括：a)按重量计约0.01％至约99.99％的不可吸收的糖组分，该不可吸收的糖组分包括：i)按重量计约0.001％至约99.999％的L-葡萄糖一水合物；和ii)按重量计约0.001％至约50％的无水L-葡萄糖；以及b)一种或多种药学上的活性成分。
“不可吸收的糖组分”意指不容易被身体吸收的化合物，例如，具有甜的味道，但由于其高的甜度指数，不会大体积或大量添加到组合物并因此不会干预结肠清洁实施方案的L-葡萄糖或化合物。就这点而言，尽管知道L-葡萄糖不被吸收，配制者可以包括具有期望的甜的感官性质、但不被身体吸收或被身体极少吸收或被认为是无热量的增甜剂的其它成分。无热量的增甜剂的非限制性实例包括乙酰舒泛及其盐、天冬甜素、纽甜(neotame)、糖精、三氯蔗糖、甜菊和塔格糖。此外，其它不可吸收的糖包括木糖醇及类似物。
组合物还可以包括一个或多个药学上的活性成分。“药学上的活性成分”意指向消费者提供医疗益处但不会影响组合物的结肠清洁或缓泻性质的物质。例如，药学上的活性成分可以是缓解焦虑的物质。此外该活性成分可以抵消由于禁食产生的任何胃部或食道反应。
在一个实施方案中，组合物包括：i)按重量计约10％至约90％的L-葡萄糖一水合物；和ii)按重量计约10％至约50％的无水L-葡萄糖。
在另一个实施方案中，组合物包括：i)按重量计约20％至约80％的L-葡萄糖一水合物；和ii)按重量计约20％至约50％的无水L-葡萄糖。
在另一个实施方案中，组合物包括：i)按重量计约30％至约70％的L-葡萄糖一水合物；和ii)按重量计约30％至约50％的无水L-葡萄糖。
还在另一个实施方案中，组合物包括：i)按重量计约40％至约60％的L-葡萄糖一水合物；和ii)按重量计约40％至约50％的无水L-葡萄糖。
还在另一个实施方案中，组合物包括：i)按重量计约50％的L-葡萄糖一水合物；和ii)按重量计约50％的无水L-葡萄糖一水合物。
在一个实施方案中，组合物可以包括按重量计约10％至约90％的药学上的活性组分。在另一个实施方案中，此方面的组合物可以包括按重量计约10％至约90％的药学上的活性组分。在另一个实施方案中，此方面的组合物可以包括按重量计约20％至约90％药学上的活性组分。在另一个实施方案中，此方面的组合物可以包括按重量计约30％至约90％的药学上的活性组分。还在另一个实施方案中，此方面的组合物可以包括按重量计约10％至约80％的药学上的活性组分。还在另一个实施方案中，此方面的组合物可以包括按重量计约10％至约70％的药学上的活性组分。
在多个实施方案中，L-葡萄糖一水合物用于药物组合物，例如用于在结肠清洁中使用的组合物。例如，结肠清洁方法可以包括以一种或多种剂量向受试者口服施用包括大于约48g的一种或多种L-糖的量的组合物，其中L-糖中的一种是L-葡萄糖一水合物，或其中L-糖只包括L-葡萄糖一水合物。
用于结肠清洁的组合物可以包括组合物如食品中的L-糖。例如，凝胶形式的结肠清洁组合物可以包括结合水、L-糖和胶凝剂。胶凝剂包括，例如，明胶，例如来自Great Lakes Gelatin,PO Box 917,Grayslake,IL的明胶，A型，25Bloom强度，50目；琼脂，例如Sigma牌Agar A-7002，批号71K0093；以及包括调味剂的商业上可获得的产品，例如JELL-OTM牌的果冻混合物(desert mix)；和类似物。在一方面，可以在约130mL水中煮沸约85g的JELL-OTM并与接近沸腾的含有用约65mL水稀释的45mL的L-糖和调味剂的混合物结合。将缓泻剂并入到凝胶描述于例如美国公开号2004/0071779 A1中，该美国公开通过引用整体并入本文。
如本文所公开的用于结肠清洁的组合物和/或用于结肠清洁的药盒包括L-糖。组合物和/或药盒还可以包括一个或多个其它成分，例如调味剂、着色剂和/或分散剂。L-糖可以是例如溶液、悬浮液、胶体、分散体、浆液或凝胶的形式。用于结肠清洁的组合物可以包括固体形式的L-糖，包括粉末状固体、粒状固体、或一种或多种片剂。当以固体形式存在时，L-糖可以是无水的、或可以作为水合物(例如，一水合物)存在，例如L-葡萄糖一水合物；本文提及的所有的L-糖和L-葡萄糖的量不包括水合作用的水和可以存在于所使用的L-糖的特定形式中的任何其它化合物。L-糖可以在一个或多个容器中，例如瓶、桶、药囊、封套(envelope)、包、管和安瓿。
在某些方面，将L-糖溶于水中(或其它食用液体)。溶解速率与溶质的表面积直接成正比。因此，使用无水形式L-糖的非常细的粉末可能是有利的，因为它们具有大的表面积。因此，当受试者将水添加到无水L-糖并搅拌几分钟时，物质将溶解。然而，如果受试者没有充分搅拌，固体可能结块且溶解速率可能变得非常缓慢。
然而不希望受理论所束缚，认为此现象的原因是允许L-葡萄糖在水中的局部过饱和在晶体附近发生，由此发生溶解。这导致L-葡萄糖一水合物晶体快速生长和沉积到无水物质上，并且溶解速率所依赖的总表面积显著减少。
L-葡萄糖一水合物(或类似的其它L-糖的一水合物)的优势是不再存在影响总表面积的晶形的转变。如果以高表面积的L-葡萄糖一水合物开始，可以添加水并应用甚至极小量的搅拌以实现快速溶解(例如，在大约1分钟内)。就这点而言，在本文的某些实施方案中，在药盒中提供的L-糖是一水合物形式。
含有L-糖的药盒
在另外一方面，本发明涉及包括L-糖的药盒(例如包括L-葡萄糖一水合物的组合物)。在一个实施方案中，药盒包括包装和在该包装中对结肠清洁有效的量的L-糖(例如，L-葡萄糖一水合物)。
在另一个实施方案中，药盒包括至少两个分开的预先测量的剂量的L-糖，例如第一剂量和第二剂量，优选在分开的容器中。在一些实例中，药盒可以包括两个L-糖的容器，每个容器具有适合与水结合以形成可口服施用的第一或第二剂量的量的L-糖。在另一实例中，L-糖可以作为包含在两个包装中的粉末存在，该包装对应于结肠清洁剂的第一和第二剂量。还在另一个实例中，药盒可以包括含有预先测量的量的L-糖的容器，可以将水添加到该容器中以将L-糖溶解至所需体积。药盒可以包含一个、两个或更多个这样的容器。所公开的药盒还可以包括结肠镜检查准备的说明书。
在某些实施方案中，药盒中的L-糖的总量大于48g。在另外的实施方案中，药盒中的L-糖的总量是大于约48g至约200g。
在另一个实施方案中，药盒中的第一剂量包括至少36g的L-糖且第二剂量包括至少30g的L-糖。例如，药盒中的第一剂量包括约36g至约80g的L-糖且第二剂量包括约30g至约80g的L-糖。
在一个实施方案中，L-糖是L-葡萄糖。在另一个实施方案中，L-糖是L-葡萄糖一水合物。
一种或多种肛门直肠擦拭物(anorectal wipes)可以任选地存在于药盒中。肛门直肠擦拭物可以由诸如织物、纸或其组合的任何合适的基质制造且可以被水性混合物弄湿，该水性混合物可以包括一种或多种活性成分。活性成分的实例包括诸如盐酸普莫卡因的局部麻醉剂、以及诸如甘油的保护剂。水性混合物还可以包括一种或多种无活性成分，例如十六烷基氯化吡啶鎓、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠盐、桉叶油素、薄荷醇、辛苯昔醇-9、苯甲酸钠和柠檬酸钠。肛门直肠擦拭物可以是垫及类似物的形式，例如FLEETTM疼痛缓解预湿肛门直肠垫。在一方面，优选四个独立包装的擦拭物。肛门直肠擦拭物可以是矩形形状，具有约4cm×约7cm的尺寸。肛门直肠擦拭物可以在药盒中存在于一个或多个容器中，例如瓶、桶、药囊、封套、包、管及类似容器。例如，药盒可以包括两个包，每个包包含一个或多个肛门直肠擦拭物。在一个实施方案中，药盒包括至少两个肛门直肠擦拭物包，每个包包含两个肛门直肠擦拭物。
治疗方法
在临床前研究中，在所研究的任何哺乳动物物种中没有L-葡萄糖的代谢。在小鼠、大鼠、狗、兔和猴中，L-葡萄糖消除的主要途径是尿排泄。食物限制对L-葡萄糖的代谢没有明显效果。Sprague-Dawley大鼠的饮食研究显示连续施用L-葡萄糖90天没有明显的毒性证据。大鼠的最大耐受剂量确定为L-葡萄糖饮食水平的10％。
临床研究显示L-葡萄糖被人肠适度吸收。人的呼气氢结果与体外研究所获得的结果相当，表明结肠细菌不代谢L-葡萄糖。人的L-葡萄糖的消除的主要途径是粪便和尿排泄。施用L-葡萄糖后没有注意到明显的葡萄糖或胰岛素反应。在少数受试者中出现诸如呕吐、恶心、嗳气/裂缝(rifting)和腹胀的轻微的上胃肠道症状。在大多数受试者中出现诸如痉挛和气体/肠胃气的下胃肠道症状，但症状轻微且不妨碍他们的日常活动。受试者报告L-葡萄糖的味道通常感觉舒适。
尽管L-糖具有这些通常有利的性质，但在许多试验中还没发现它们作为结肠清洁剂是令人满意的。例如，进行24-g剂量的L-葡萄糖的开放标记、历史对照、单次剂量研究来确定L-葡萄糖作为结肠镜检查之前的结肠清洁剂的安全性和有效性(Raymer等人，“An open-label trial of L-glucose asa colon-cleansing agent before colonoscopy(L-葡萄糖作为结肠镜检查之前的结肠清洁剂的开放标记试验),”Gastrointest Endosc 58(1):30-5,2003)。基于结肠镜检查的结果，大多数受试者(80％)具有“极好”或“良好”的结肠镜检查准备等级。然而，所报导的这80％的成功等级低于用常规的PEG组合物观察的成功等级，其进而比基于磷酸盐的结肠清洁剂的效果差(Hsu等人，“Meta-analysis and cost comparison of polyethylene glycol lavageversus sodium phosphate for colonoscopy preparation(用于结肠镜检查准备的聚乙二醇灌洗对磷酸钠的综合分析和成本比较),”GastrointestinalEndoscopy 48(3):276-282,1998)。还注意到所报导的80％的成功等级相当于20％失败等级，这是不可接受的，特别是当考虑到每个失败的结肠镜检查可能意味着一次漏诊,更不用说在重新安排结肠镜检查时对于医生和患者的很大的费用和不便。
本文公开的方法使用包括产生明显改善的结肠清洁的剂量的L-糖的组合物。
在一个实施方案中，本文公开了用于结肠清洁的方法，该方法包括以一种或多种剂量(例如，在24小时时间内)向受试者口服施用包括大于约48g的L-糖的量的组合物。例如，L-糖可以以下述的量来施用：大于约48g至约200g的L-糖、约50g至约150g的L-糖、约60g至约140g的L-糖、约70g至约130g的L-糖、约80g至约120g的L-糖、或约90g至约110g的L-糖。
在其它实例中，L-糖可以以约49g、约50g、约51g、约52g、约53g、约54g、约55g、约56g、约57g、约58g、约59g、约60g、约61g、约62g、约63g、约64g、约65g、约66g、约67g、约68g、约69g、约70g、约71g、约72g、约73g、约74g、约75g、约76g、约77g、约78g、约79g、约80g、约81g、约82g、约83g、约84g、约85g、约86g、约87g、约88g、约89g、约90g、约91g、约92g、约93g、约94g、约95g、约96g、约97g、约98g、约99g、约100g、约101g、约102g、约103g、约104g、约105g、约106g、约107g、约108g、约109g、约110g、约111g、约112g、约113g、约114g、约115g、约116g、约117g、约118g、约119g、约120g、约121g、约122g、约123g、约124g、约125g、约126g、约127g、约128g、约129g、约130g、约131g、约132g、约133g、约134g、约135g、约136g、约137g、约138g、约139g、约140g、约141g、约142g、约143g、约144g、约145g、约146g、约147g、约148g、约149g、约150g、约151g、约152g、约153g、约154g、约155g、约156g、约157g、约158g、约159g、约160g、约161g、约162g、约163g、约164g、约165g、约166g、约167g、约168g、约169g、约170g、约171g、约172g、约173g、约174g、约175g、约176g、约177g、约178g、约179g、约180g、约181g、约182g、约183g、约184g、约185g、约186g、约187g、约188g、约189g、约190g、约191g、约192g、约193g、约194g、约195g、约196g、约197g、约198g、约199g或约200g的L-糖的量来施用，其中任何所述值可以形成剂量范围的上端点或下端点。
本文还公开了用于结肠清洁的方法，该方法包括施用第一剂量的包括L-糖的组合物并随后施用第二剂量的包括L-糖的组合物。例如，可以施用包括至少约36gL-糖的第一剂量和包括至少约30gL-糖的第二剂量，包括约36g至约80g的L-糖的第一剂量和包括约30g至约80g的L-糖的第二剂量，包括约40g至约60g的L-糖的第一剂量和包括约40g至约60g的L-糖的第二剂量，包括约45g至约55g的L-糖的第一剂量和包括约45g至约55g的L-糖的第二剂量，包括约40g至约50g的L-糖的第一剂量和包括约30g至约40g的L-糖的第二剂量，或包括至少约48g的L-糖的第一剂量和包括至少约48g的L-糖的第二剂量。
在某些实施方案中，第二剂量是在第一剂量施用后至少约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时或约12小时施用的。
在本文所描述的方法的某些实施方案中，L-糖是L-葡萄糖。在本文所描述的方法的其他的实施方案中，L-糖是L-葡萄糖一水合物。
在一个实施方案中，本文所描述的方法包括施用包括约48gL-葡萄糖(其等同于约52.8gL-葡萄糖一水合物)的第一剂量和包括约48gL-葡萄糖(或约52.8gL-葡萄糖一水合物)的第二剂量。优选地，第一剂量和第二剂量是L-葡萄糖的水溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及用于经历结肠镜检查的受试者中的结肠清洁的方法，该方法包括在结肠镜检查之前的晚上向受试者施用含有约52.8gL-葡萄糖一水合物(其等同于约48g活性L-葡萄糖)的水溶液，以及在结肠镜检查的早上但在结肠镜检查之前向受试者施用含有约52.8gL-葡萄糖一水合物的水溶液。
在另外的实施方案中，将每种剂量的L-葡萄糖一水合物在施用至受试者之前溶于8盎司的水中。
在一个实施方案中，第一剂量的L-葡萄糖一水合物是在结肠镜检查之前的晚上在约6pm时施用的。在另一个实施方案中，第二剂量的L-葡萄糖一水合物是在结肠镜检查当天约6am时施用的。在另外的实施方案中，第一剂量的L-葡萄糖一水合物是在结肠镜检查之前的晚上在约6pm时施用的且第二剂量的L-葡萄糖一水合物是在结肠镜检查当天约6am时施用的。
在另外的实施方案中，包括L-糖的组合物的施用可以通过将包括L-糖的组合物溶于水(或其它可食用液体)中并口服施用来实现。可选择地，片剂、胶囊剂、囊剂、粉剂、粒剂、悬浮剂、乳剂、或在水或非水介质中的溶液可以被受试者摄入或施用至受试者。可以使用增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂。所公开的组合物还可以通过灌肠法施用。
以下实施例仅仅是本发明的说明且不应解释为以任何方式限制本发明的范围，因为在阅读本公开内容的基础上，本发明所涵盖的许多变化和等同方案对本领域技术人员将变得明显。
实施例
L-葡萄糖一水合物的制备
在密封的容器中和减少大约700mmHg的压力下，将L-葡萄糖(144kg,800mol)溶于水中(600L)。将溶液加热到低于约65℃且水含量减少到按重量计约28％至约30％。随后将溶液加热到约80℃至约82℃的温度并保持温度直至所观察的固体溶解。随后将溶液逐渐冷却并保持在约50℃至约55℃的温度直至出现结晶。一旦结晶开始，在连续搅动下进一步冷却溶液至约25℃到约30℃的温度。使结晶持续约12小时。在大约30分钟内添加已用异丙醇变性的乙醇(700L)。
约90分钟后，离心分离所得晶体浆液并收集固体，用变性乙醇(70L)洗涤并转移到盘架干燥器。在约15℃至约20℃的温度下，在至少约650mmHg的真空下，干燥晶体以提供110kg(69.4％收率)L-葡萄糖一水合物。终产物的卡尔.费歇尔(Karl Fischer)水分析法发现存在大约9％的水，由此确定为L-葡萄糖一水合物。残留的L-葡萄糖可以再循环以获得另外的L-葡萄糖一水合物。
L-葡萄糖一水合物组合物实施例
以下是非限制性的示例性的含有L-葡萄糖一水合物的组合物。以下是溶于100mL以形成结肠清洁和/或缓泻药组合物的固体组合物。下述量以克计。
组合物实施例1-5
成分 1 2 3 4 5
L-葡萄糖一水合物 48 48 48 48 48
无水L-葡萄糖 -- 0.05 0.075 0.1 0.125
组合物实施例6-10
成分 6 7 8 9 10
L-葡萄糖一水合物 50 50 50 50 50
无水L-葡萄糖 -- 0.05 0.075 0.1 0.125
组合物实施例11-15
成分 11 12 13 14 15
L-葡萄糖一水合物 60 60 60 60 60
无水L-葡萄糖 -- 0.075 0.1 0.125 0.15
组合物实施例16-20
成分 16 17 18 19 20
L-葡萄糖一水合物 70 70 70 70 70
无水L-葡萄糖 -- 0.075 0.1 0.125 0.15
组合物实施例21-25
成分 21 22 23 24 25
L-葡萄糖一水合物 80 80 80 80 80
无水L-葡萄糖 -- 0.1 0.125 0.15 0.175
组合物实施例26-30
成分 26 27 28 29 30
L-葡萄糖一水合物 90 90 90 90 90
无水L-葡萄糖 -- 0.1 0.125 0.15 0.175
L-葡萄糖一水合物可以具有随温度增加而增加的溶解速率。就这点而言，包括L-葡萄糖一水合物的组合物可以通过使用者加温来增加溶解速率。
下面描述了用于确定包括L-葡萄糖一水合物的组合物的增加的溶解速率的方法。
向单独的600mL烧杯装入L-葡萄糖一水合物(53g)和无水L-葡萄糖(48g)。每个样品包括在重量基准上大约等量的L-葡萄糖。小心地将二次蒸馏水(240mL)添加到每个烧杯，以避免搅动和混合。在一个实例中，在添加水后立即搅拌溶液。在第二个实例中，在搅拌之前允许溶液静置5分钟。以复制期望的消费者在使用前搅拌样品方式的方式来进行搅拌。下表总结了以一式二份的方式进行的这些实验。
1.从Danisco Inc.获得的样品，批号#Mil-S5-110408A。
2.从Arch Pharmalabs Lmtd.获得的样品，批号#VLLGC-017090001。
3.从Danisco Inc.获得的样品，批号#Del-S5-190208A。
4.无延迟的样品是以与消费者的实践相一致的方式，即：使用匙或搅拌棒，立即搅拌。有时间延迟的样品直至时间延迟结束才搅动。
由于L-葡萄糖一水合物的增加的溶解速率，其可以用作其中组合物成分的快速溶解是期望的的制剂。例如，L-葡萄糖一水合物可以配制成用于结肠清洁的口服摄入的组合物。该组合物可以由消费者或由医务人员使用。用于结肠清洁的组合物可以包括固体形式的L-葡萄糖一水合物，包括粉末状固体、颗粒状固体、或一个或多个片剂。当以固体存在时，L-葡萄糖一水合物可以在诸如瓶、桶、药囊、封套、包、管和安瓿的一个或多个容器中。
肠道准备量表
美国胃肠内窥镜检查协会(American Society for GastrointestinalEndoscopy,ASGE)和美国胃肠病学会内窥镜检查质量小组(AmericanCollege of Gastroenterology Taskforce on Quality in Endoscopy)已出版用于程序文件编制的准则，该准则包括评价所有结肠镜检查报告中的肠道清洁质量的推荐方法(Rex等人.“Quality indicators for colonoscopy(结肠镜检查的质量指标),”Am J Gastroenterol 101:873-85,2006)。遗憾的是，没有用于评价结肠镜检查的肠道准备的充分性的全行业范围的标准。先前出版的量表在其设计(整体的对分段的)、评分系统(分类的对数值的)和应用(在清洗和清洁之前或之后)方面明显不同。每种评分方法的优势和缺陷在表1中显示。
表1 肠道准备评分系统的理论优势和缺陷
从历史上看，肠道准备制造商依赖他们自己的、独特的量表来评价头对头临床试验中的肠道清洁的充分性。这些量表在它们的设计方面有很大差异，使得不可能进行交叉试验比较。另外，缺乏肠道清洁的分类描述的可靠的、有效的定义(即“极好”、“良好”、“中等”和“差”)致使用于肠道准备充分性的文件编制的任何准则对于实施是不实用的。
申请人根据分类的、4点量表(4-point scale)和数值的、分段评分系统的结合来评价肠道清洁质量(Balaban等人.“Low volume bowelpreparation for colonoscopy:randomized,endoscopist-blinded trial of liquidsodium phosphate versus tablet sodium phosphate(结肠镜检查的小体积肠道准备：液体磷酸钠对片状磷酸钠的随机的内窥镜检查医师盲法试验),”AmJ Gastroenterol 98:827-32,2003)。基本的4点量表，其已知为整体准备评价(Global Preparation Assessment)(GPA)，基本上与由Vanner等人1990年发表的PHOSPHO-SODATM作为肠道清洁剂的第一次随机对照试验中使用的初始量表相同。(“A randomized prospective trial comparing oral sodiumphosphate with standard polyethylene glycol-based lavage solution(Golytely)in the preparation of patients for colonoscopy(用于结肠镜检查的患者准备中的口服磷酸钠与标准的基于聚乙二醇的灌洗溶液(Golytely)的比较的随机前瞻性试验),”Am J Gastroenterol 85:422-7,1990)。数值评分系统，其已知为残余大便评分(Residual Stool Score,RSS)，是评价在抽吸之前残余大便的量和稠度(肠道清洁法的导泻活性的量度)以及在清洗和清洁之后看见的肠壁的百分数(肠道准备成功的终极终点的量度)的连续可变的、平均化分段评分工具。两种量表显示如下。
整体的准备评价
极好＝清洁的结肠或小体积的澄清液体
良好＝中等至大体积的澄清至半澄清液体
中等＝抽吸或清洗出一些半固体大便
差＝不能被抽吸或清洗出的半固体或固体大便
残余大便评分
效用变量包括肠道中大便的量和稠度以及目测的肠壁百分数的评价。分段评估根据下面的量表在直肠、降结肠、横结肠、升结肠和盲肠的水平上进行。
在清洗和抽吸之前对大便的量和大便稠度评分，而在清洗和抽吸之后对目测的肠壁百分数评分。三种评级的总和构成对每个分段的评分。通过计算所有观察的分段的评分的平均值来确定最终RSS。如果结肠镜检查不是穿过结肠的五个部分进行，注意结肠镜检查终止处的分段和停止的原因，并且将分段评级为到达该点所观察的。
GPA量表包括作为视觉帮助的每个清洁等级的代表性的结肠镜检查图像。已证明4-点GPA具有与分段RSS的高度的统计相关性(r＝-0.76,p<0.001)(Balaban等人.Am J Gastroenterol 98:827-32,2003)。
下面实施例中所描述的肠道准备评价使用两种量表来描述残余大便的量和稠度以及内窥镜检查医师清除大便用于全面检查的能力。评分方法的某些要素在抽吸和清洗之前完成并反映肠道准备提供干燥和清洁的准备(prep)的能力，这对在检查过程中最小化额外的灌洗和抽吸的时间是有利的。其它要素在抽吸和清洗之后完成并反映完全检查结肠的能力。
其它发表的肠道准备量表或者专门关注结肠的可视化或者关注残余大便的描述，但不允许单独评价这些要素中的每一个。此外，在一些量表中缺少分段部分排除了右结肠和左结肠中清洁的相对功效的重要评估，该重要评估是内窥镜检查医师需要考虑的事。
在过去的7年里，由数十名研究者进行的GPA和RSS量表的语言的逐渐增加的修改得到了不含阻碍其它量表的利用的模棱两可的内容的描述。例如，由Raymer等人使用的量表包括在极好分类中的“小块粘着的粪便流体”的描述；“块”是指固体成分(如可能预期的)还是指液体成分(其由“流体”描述)是不清楚的。值得注意的是，在下面实施例中使用的极好或良好评分中，固体粪便是不允许的，其表明在下面实施例中使用的量表更严格。
包括整体的准备评价和残余大便评分的申请人的用于肠道清洁评价的方法陈述了用于结肠镜检查的肠道清洁的独有且互补的要素。通过使用两种量表，该方法允许粪便清除的完整分析，包括可以容易地获得完整的结肠镜检查。与其它发表的评分系统相比，申请人的方法在其语言方面更严格且在其对肠道准备充分性的描述方面更完整。
比较实施例1
进行了评价L-葡萄糖作为结肠镜检查之前的结肠清洁剂的有效性和安全性的多中心的、双盲的、剂量范围识别研究。在此研究中使用的剂量是12g、16g、20g和24g。对准备的评价是基于在Hsu等人，“Meta-analysisand cost comparison of polyethylene glycol lavage versus sodium phosphatefor colonoscopy preparation(用于结肠镜检查准备的聚乙二醇灌洗对磷酸钠的综合分析和成本比较),”Gastrointestinal Endoscopy 48(3):276-282,1998中使用的量表,其中在“极好”评分中允许结肠中的小块的粪便物质。因此，24g剂量的实验与Raymer等人的最高剂量的实验类似。结果表明在这些范围内的单次剂量的L-葡萄糖作为结肠清洁剂是不可接受的。
比较实施例2
进行了设计为确定L-葡萄糖作为结肠镜检查之前的肠道准备剂(bowel preparation)的临床有效性的随机的、单盲研究。评估了三种剂量方案：只在晚上施用24g，只在晚上施用30g，以及在晚上施用24g随后在早上施用12g(总计36g)。此处，使用本文描述的申请人的GPA量表来评估准备。在此研究中，2种只在晚上施用的剂量(24g和30g)由于缺少有效性暂时不做判定。此研究显示以分次剂量给予L-葡萄糖具有更高的肠道清洁的临床有效性。事实上，分次剂量方案在统计学上优于单次剂量方案：GPA显示出分次剂量当与单次剂量方案相比时它们之间显著的效力差异(p<0.001)。分次剂量方案的临床效力(定义为“极好”和“良好”评价的结合)是19/27(70％)，与单次剂量方案的7/31(23％)相比(p<0.001)。一般没有或有轻微的通常报导的不良事件，且在实验室试验结果中没有临床上显著的变化。几乎所有受试者报告L-葡萄糖清洁溶液使用舒适和方便。味道被有利地评定为非常令人愉快至有些令人愉快。对肠道准备的总的耐受性评定为良好或非常好且大多数受试者报告他们愿意重复该方案。
如上所述在申请人的GPA量表的描述中，将用于确定准备被认为是“极好”或是“良好”的标准分别定义为“清洁的结肠或小体积澄清液体”或“中等体积到大体积的澄清至半澄清液体”。这些标准比上面讨论的由Raymer等人使用的评级系统更严厉，因为Raymer的“极好”和“良好”评级分别被定义为“至多小块的粘着的粪便流体”和“不妨碍检查的少量的粪便或流体”。因此，Raymer的“极好”评级可能不符合申请人的GPA量表中甚至“良好”评级的要求。
实施例3
此开放标记的、2-位点(2-site)研究应用了使用3种分次剂量的L-葡萄糖(24g/24g、36g/36g和48g/48g)的剂量升级设计。在预定的结肠镜检查之前的晚上和预定的结肠镜检查的早上施用剂量。研究在I期设施中进行以控制L-葡萄糖的施用并遵循膳食和给水(hydration)方案。
24名受试者的三个剂量群，每个群组男女各半。招入符合研究进入标准的、计划进行可选择的结肠镜检查的、以及同意参与研究的受试者。符合入选标准且不符合排除标准的研究受试者首先选入最低剂量群组。每个受试者遵守严格的饮食和给水方案作为研究药物施用的一部分。
执业药师(site pharmacist)基于所提供的研究药物制备手册准备L-葡萄糖制剂。每个受试者，不考虑剂量群组，接受在8盎司水中的剂量，该剂量将在10分钟的期间内喝完。剂量群组以剂量上升的方式进行，剂量上升方式由最低剂量(24g/24g)开始并根据剂量上升决策树逐步上升。
进行结肠镜检查的医生使用申请人的GPA量表来评估在抽吸和清洗之前的肠道准备的质量。如果结肠镜检查不能穿过结肠前进至盲肠是由于解剖学或医学原因而不是由于保留的大便，那么注意结肠镜检查终止的位置且将该准备评级为到达该点所观察的评分。但结肠镜检查不能穿过结肠前进至盲肠是由于不充足的肠道准备的原因、由于保留的大便的存在，，那么GPA被评级为“差”。
上述残余大便评分(RSS)还用于评价肠道的5个分段(直肠、降结肠、横结肠、升结肠和盲肠)中的每一个中的肠道清洁。如上所述，评价包括存在的大便的量、大便的稠度和估计的在每一段中目测的肠壁的百分数。
由于不充足的肠道准备的原因，在结肠镜检查过程中没有直接检查的肠道部分在前面列出的所有三种测量基础上被评级为“差”。
总的24名受试者被选入三个剂量群组中的每一个。全部72名受试者包括在意向治疗(ITT)和安全性人群中。
每个剂量群组中有23名(95.8％)受试者具有完全的结肠镜检查(内窥镜检查医师能够到达盲肠水平)的受试者。对于24g/24g剂量群组，GPA的平均值(SD)是3.29(0.81)，对于36g/36g剂量群组，GPA的平均值(SD)是3.42(0.83)，以及对于48g/48g剂量群组，GPA的平均值(SD)是3.88(0.45)。在3个剂量群组的每一个中至少一半的受试者的GPA评分被评级为“极好”，包括在24g/24g剂量群组中的12名(50.0％)受试者，在36g/36g剂量群组中的14名(58.3％)受试者，以及在48g/48g剂量群组中的22名(91.7％)受试者。在36g/36g剂量群组中只有1名(4.2％)受试者具有被评级为“差”的GPA评分。表2总结了GPA结果。
表2：剂量群组(意向治疗人群)的整体准备评价的总结
SD＝标准偏差，Min＝最小值，Max＝最大值。
注意：百分数是基于每个剂量群组中受试者的数量。
在01位点有30名(96.8％)受试者且在02位点有39名(95.1％)受试者具有完全的结肠镜检查。对于01位点GPA平均值(SD)是3.68(0.75)而对于02位点GPA平均值(SD)是3.41(0.74)。对于01位点超过一半的受试者(25名受试者，80.7％)和02位点超过一半的受试者(23名受试者，56.1％)，GPA评分被评级为“极好”。只有01位点的1名(3.2％)受试者具有被评级为“差”的GPA评分。
效力分析的结果在下面说明。对于全部3个剂量群组中至少一半的受试者，GPA评分被评级为“极好”，包括在24g/24g剂量群组中的12名(50.0％)受试者，在36g/36g剂量群组中的14名(58.3％)受试者，以及在48g/48g剂量群组中的22名(91.7％)受试者。在每个剂量群组中有23名(95.8％)受试者具有完全的结肠镜检查。获得最大效力的剂量是48g/48g剂量，基于在两个位点观察到的“极好”检查的高的百分数，由达到第一次水样的肠运动的最短时间来支持。此外，48g/48g剂量提供了更强健的肠道清洁，基于“极好”检查的更高的百分数；在较低剂量下GPA评级中存在差异，说明不太强健的肠道清洁。结果表明超过36g/36g的分次剂量相比于较低的分次剂量、特别是较低的单次剂量导致明显更好的结肠清洁。此外，当考虑到用于此研究来评价准备结果的更严厉的标准(即，GPA和RSS量表)，所获得的结果甚至更加引人注目。
可以在本发明中进行各种修改和变化而不背离本发明的范围或精神对本领域技术人员来说将是明显的。通过考虑本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案对本领域技术人员来说将是明显的。期望本说明书和实例仅被认为是示例性的，本发明的真正的范围和精神由下面的权利要求书指示。

Claims (27)

1.L-糖在制备用于结肠清洁的药物中的用途，所述结肠清洁包括以一种或多种剂量向受试者施用包括大于约48g的L-糖的量的药物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述L-糖的量是约48g至约200g。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述L-糖的量是约50g至约150g。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述L-糖的量是约60g至约140g。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述L-糖的量是约70g至约130g。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述L-糖的量是约80g至约120g。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述L-糖的量是约90g至约110g。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述L-糖包括L-葡萄糖。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述施用包括施用第一剂量的包括所述L-糖的药物以及第二剂量的包括所述L-糖的药物。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述第一剂量包括至少约36g的所述L-糖，且所述第二剂量包括至少约30g的所述L-糖。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述第一剂量包括约36g至约80g的所述L-糖，且所述第二剂量包括约30g至约60g的所述L-糖，且所述第二剂量包括40g至60g的所述L-糖。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述第一剂量包括约40g至约50g的所述L-糖，且所述第二剂量包括约30g至约40g的所述L-糖。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述第一剂量包括约45g至约55g的所述L-糖，且所述第二剂量包括约45g至约55g的所述L-糖。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述第一剂量包括至少约48g的所述L-糖，且所述第二剂量包括至少48g的所述L-糖。
15.根据权利要求9所述的用途，其中所述第一剂量是在受试者经受结肠镜检查之前的晚上施用的，且所述第二剂量是在结肠镜检查的早上但在结肠镜检查之前施用的。
16.根据权利要求9所述的用途，其中向受试者施用是在受试者经受结肠镜检查之前。
17.L-葡萄糖在制备用于受试者的结肠清洁的药物中的用途，所述结肠清洁包括：
(a)在晚上向受试者施用含有约36g至约72g的L-葡萄糖(基于基准L-葡萄糖的重量)的水溶液，以及
(b)第二天早上向受试者施用含有约36g至约72g的L-葡萄糖的水溶液。
18.根据权利要求17所述的用途，其中受试者经受结肠镜检查，步骤(a)是在结肠镜检查之前的晚上进行的，且步骤(b)是在结肠镜检查的早上但在结肠镜检查之前进行的。
19.L-葡萄糖在制备用于经受结肠镜检查的受试者的结肠清洁的药物中的用途，所述结肠清洁包括：
(a)在结肠镜检查之前的晚上向受试者施用含有约48g的L-葡萄糖(基于基准L-葡萄糖的重量)的水溶液，以及
(b)在结肠镜检查的早上但在结肠镜检查之前向受试者施用含有约48g的L-葡萄糖的水溶液。
20.一种结肠清洁药盒，包括包装和所述包装中对结肠清洁有效的量的L-糖，其中L-糖的量包括第一预先测量的剂量和第二预先测量的剂量。
21.根据权利要求20所述的药盒，其中所述L-糖的总量大于约48g。
22.根据权利要求20所述的药盒，其中所述L-糖的总量是大于约48g至约200g。
23.根据权利要求20所述的药盒，其中所述第一剂量包括至少约36g的所述L-糖，且所述第二剂量包括至少约30g的所述L-糖。
24.根据权利要求20所述的药盒，其中所述第一剂量包括约36g至约80g的所述L-糖，且所述第二剂量包括30g至80g的所述L-糖。
25.根据权利要求20所述的药盒，其中所述L-糖包括L-葡萄糖。
26.根据权利要求20所述的药盒，还包括无水L-葡萄糖。
27.根据权利要求20所述的药盒，还包括用于结肠镜检查准备的说明书。
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