CN104434868A - 一种稳定且利于在消化道溶出的屈昔多巴口服剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种屈昔多巴口服剂型，处方中包含治疗剂量的药物屈昔多巴及一种氧化剂，还包含稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。该口服剂型可以是胶囊、片剂、颗粒剂等常用的口服剂型，在增强屈昔多巴稳定性的同时，还增加了药物在消化道内的溶出，提高了小肠对药物的吸收。该药品可用于帕金森病患者的步态僵直、直立性低血压所致头昏、头晕和乏力等病症。

Description

一种稳定且利于在消化道溶出的屈昔多巴口服剂型

技术领域

本发明涉及一种屈昔多巴口服剂型，属于药物制剂领域，该口服剂在贮存稳定性和消化道内溶出度方面较为理想。

背景技术

屈昔多巴(DROXIDOPA),化学名：L-(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(3，4-二羟基苯基)-丙酸，由日本住友制药株式会社研发，于1989年成功上市的抗震颤麻痹药。屈昔多巴为一种合成氨基酸，为无药理活性的去甲肾上腺素前体物质，在体内经由L-芳香氨基酸脱羧酶催化，小肠吸收和代谢转变成自然形式的去甲肾上腺素而分布于全身，并可透过血脑屏障进入脑组织。去甲肾上腺素是中枢神经系统和周围交感神经的一种重要神经递质，其缺乏可导致体位性低血压，帕金森病患者还可出现僵直症状。屈昔多巴可使脑内异常降低的去甲肾上腺素浓度恢复至正常水平，因而可改善由去甲肾上腺素缺乏引起的各种症状，如直立性低血压所致头晕和乏力，帕金森病患者的步态僵直等。

屈昔多巴化学结构式如图所示：

为儿茶酚胺即含邻苯二酚基结构的氨基酸类。此类结构具有强还原性，遇光、空气、水中易被氧化为醌类化合物。张彩丽,李云峰.植物儿茶酚胺的研究进展[J].生命的化学,2008,28(4):418-421等指出，儿茶酚胺在生物体内是一类较重要的活性氧清除剂和抗氧化物质，自身较易被氧化，儿茶酚胺类药物在制剂制备和贮存方法建立时，应考虑其较强的还原性。据CN101180046的专利报道，市售屈昔多巴为干粉灌装或以有机溶剂作为粘合剂制备的胶囊剂，原因是屈昔多巴遇水易着色。本发明人在研究中也发现，当使用水作为粘合剂，对屈昔多巴进行湿法制粒时，所制备颗粒在较短时间内，颗粒颜色会逐渐加深，这是源于屈昔多巴具有较强的还原性，遇水可加快其被氧化，使制剂着色的缘故。因此，制备屈昔多巴制剂时必须严格控制水分含量，并必需考虑防止其制剂贮存过程中被氧化。上述原因不仅加大了药物的制造成本、同时对药物的有效性和安全性提出了进一步的挑战。

发明内容

为了增强儿茶酚胺类药物屈昔多巴的稳定性，本发明人通过大量试验，筛选出适用于屈昔多巴的抗氧化剂，并研究了含该抗氧化剂的口服剂型处方及制备方法。试验表明采用本发明所述的抗氧化剂，不仅能有效保护屈昔多巴儿茶酚胺类结构的稳定性，有效防止其在储存期间被氧化，而且还可以利用维生素C(VC、L-抗坏血酸)本身的物理性质增强屈昔多巴的溶出，有利于其被小肠吸收代谢，提高了药物的生物利用度。对试验制备的三批屈昔多巴胶囊，按照中国药典要求在40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，结果表明屈昔多巴胶囊在试验期间溶出度符合要求，且外观和主药含量与0月相比皆无明显变化，制剂质量稳定。

即，本发明涉及如下要点：

1，一种含有屈昔多巴的口服剂型，包含活性成分屈昔多巴，还包含稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种，其特征在于：所述胶囊中加入了一种抗氧化剂。

2，本发明所述的屈昔多巴口服剂型，所选用的抗氧化剂为维生素C，其用量与活性成分屈昔多巴的比值为0.05:1 ~ 1:1，VC的加入方法可为内加法、外加法和内、外加结合法。

3，所述的VC，其作用为抗氧化剂，还包括通过促进活性成分屈昔多巴在消化道内的溶出，提高对药物的吸收。

4，所述屈昔多巴口服剂型，选用稀释剂为淀粉、糊精、可压性淀粉、乳糖、微粉硅胶的一种或几种。

5，所述的屈昔多巴口服剂型，所选用的崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、羟丙基淀粉、微晶纤维素（MCC），交联聚维酮（PVP）的一种或多种。

6，所述的屈昔多巴口服剂型，所选用的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、微粉硅胶的一种或多种。

7，所述的屈昔多巴口服剂型，若采用湿法制粒，所选用的粘合剂为乙醇。

8，所述的屈昔多巴口服剂型，每单位制剂含治疗剂量的屈昔多巴20mg~200mg，优选50mg~100mg。

9，所述的屈昔多巴口服剂，处方量的屈昔多巴及辅料可采用湿法制粒法、干法制粒法或干粉混合，再采用通常制剂技术制成药学常用的口服剂型，如胶囊剂、片剂或颗粒剂。

具体实施方式

药物制剂中常用的抗氧化剂包括亚硫酸类、抗坏血酸（VC）、硫代衍生物、氨基酸类、有机酸类、酚类、胺类、油溶性抗氧化剂等。其中焦亚硫酸钠可与交感神经类药物发生反应，生成无药理活性的磺酸衍生物，而难以发挥其抗氧化剂的作用。本发明通过大量试验筛选，确定了以VC作为抗氧化剂的优化处方工艺， 需要特别指出的是，VC在本发明中不仅作为抗氧化剂应用于屈昔多巴口服剂的制备，而且因为其本身的物理特性，发现其在一定程度上促进了屈昔多巴的溶出，有利于其在消化道的吸收和代谢为去甲肾上腺素。试验表明对含VC的屈昔多巴胶囊和参比制剂按照中国药典要求进行溶出度试验，释放介质为水，结果表明，VC的加入可将屈昔多巴的溶出度在45min内由参比制剂的70%提高到80%以上。

本发明中所涉及的屈昔多巴口服剂中稀释剂为淀粉、糊精、可压性淀粉、乳糖、微粉硅胶的一种或几种；崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、羟丙基淀粉、微晶纤维素（MCC），交联聚维酮（PVP）的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁（钠）、微粉硅胶的一种或多种；粘合剂为乙醇。但发明中未提及的其他药用辅料，以不改变制剂性质为前提，皆在本发明范围内。

本发明所涉及的屈昔多巴口服剂的内容物可为活性成分屈昔多巴与辅料直接混合或通过湿法、干法制粒所得颗粒，再制成常用口服剂型，如胶囊剂、片剂或颗粒剂。

本发明所述的内容物制备方法包含但不限于上述方法。

具体实施例

实施例1

处方：

成分	每粒含
		屈昔多巴	50 mg
可压性淀粉	80 mg
		羧甲基淀粉钠	20mg
滑石粉	0.3 mg
		硬脂酸镁	0.2 mg

制备方法：将处方量的屈昔多巴、可压性淀粉及羧甲基淀粉钠依次投入混合制粒机中混合均匀，再加入适量乙醇作粘合剂制粒、干燥、整粒，质检合格，加入硬脂酸镁或滑石粉润滑，压片即得。

实施例2-4

处方：

成分	实施例2	实施例3	实施例4
				屈昔多巴	50mg	50mg	50mg
VC	2.5mg	25mg	50mg
				羧甲基淀粉钠	20mg	20mg	20mg
可压性淀粉	77.5mg	55mg	30mg
				滑石粉	0.3mg	0.3mg	0.3mg
硬脂酸镁	0.2mg	0.2mg	0.2mg

制备方法：将处方量的屈昔多巴、可压性淀粉、VC及羧甲基淀粉钠依次投入混合制粒机中混合均匀，再加入适量乙醇作粘合剂制粒、干燥、整粒，质检合格，加入硬脂酸镁或滑石粉润滑，压片即得。

实施例5

成分	每粒含
		屈昔多巴	50mg
焦亚硫酸钠	15mg
		淀粉	65mg
低取代羟丙基纤维素	15mg
		微粉硅胶	5mg

制备方法：按照实施例2的方法制备得到屈昔多巴片剂。

实施例6：

处方：

成分	每粒含
		屈昔多巴	100 mg
VC	10 mg
		乳糖	20mg
糊精	10 mg
		羟丙基淀粉	10 mg

制备方法：将处方量的屈昔多巴、乳糖、糊精、VC及羟丙基淀粉依次投入混合机中混合均匀，填充于明胶胶囊中，质检合格，内包装即得。 

实施例7

处方：

成分	每粒含
		屈昔多巴	200 mg
VC	30 mg
		淀粉	15 mg
糊精	10 mg
		交联聚维酮	5 mg

制备方法：将屈昔多巴、VC、淀粉、糊精、交联聚维酮投入到制粒机中混合均匀，加入适量70%的乙醇作为粘合剂制备软材，然后用筛网法制粒。将制备好的湿颗粒、干燥、整粒、质检，得到屈昔多巴颗粒剂。

实施例8

处方：

成分	每粒含
		屈昔多巴	20 mg
VC	20 mg
		可压性淀粉	100 mg
低取代羟丙基纤维素	3 mg
		微晶纤维素	2 mg

制备方法：按照实施例6的方法制备得到屈昔多巴胶囊剂。

实施例9

处方：

成分	每粒含
		屈昔多巴	100 mg
VC	5mg
		可压性淀粉	20 mg
羧甲基淀粉钠	15 mg
		微粉硅胶	10 mg

制备方法：将处方量的屈昔多巴、淀粉、羧甲基淀粉钠及半量VC依次投入混合机中混合均匀，再加入适量乙醇作粘合剂制粒、干燥，再将处方量剩余VC和微粉硅胶加入至颗粒剂中，混匀，填充于明胶胶囊中，质检合格，内包装即得。同法制得130201、130202、130203三批屈昔多巴胶囊。

以下试验例为稳定性考察情况

试验例1

按照中国药典2010版对实施例1-5制备的屈昔多巴制剂在40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于0月、6月末取样，观察其外观、按照中国药典二部附录XC溶出度测定法中的第二法（桨法），以水为溶出介质测定其45min时的累积溶出度、参照JP16屈昔多巴胶囊剂含量测定方法测定其含量，结果如下表1所示：

	外观	溶出度（%）	含量（%）
				实施例1（0月）	白色	68%	98.3%
实施例2（0月）	白色	75%	98.1%
				实施例3（0月）	白色	80%	98.2%
实施例4（0月）	白色	85%	98.5%
				实施例5（0月）	白色	65%	98.4%
实施例1（6月）	浅棕色	65%	94.7%
				实施例2（6月）	白色	80%	96.3%
实施例3（6月）	白色	83%	97.1%
				实施例4（6月）	白色	85%	97.9%
实施例5（6月）	浅棕色	63%	93.2%

如表1所示，抗氧化剂CV的加入有效加强了屈昔多巴制剂的稳定性，为期6个月的试验中可以看出，加入抗氧化剂VC的屈昔多巴制剂，6月后外观仍为白色，溶出度和屈昔多巴含量与0月基本一致。而加入抗氧化剂焦亚硫酸钠和未加抗氧化剂的屈昔多巴制剂却在放置6月后产生了明显的变色和含量的降低。

试验例2

按照中国药典2010版对实施例9方法制备的3批屈昔多巴胶囊在40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于0月、6月末取样，观察其外观、按照中国药典二部附录XC溶出度测定法中的第二法，以水为溶出介质测定其30min时的累积溶出度、参照JP16屈昔多巴胶囊剂含量测定方法测定其含量，结果如下表2所示：

	胶囊内容物	溶出度（%）	含量（%）
				130201批（0月）	白色颗粒	85%	98.3%
130202批（0月）	白色颗粒	86%	98.4%
				130203批（0月）	白色颗粒	84%	98.3%
130201批（6月）	白色颗粒	84%	98.2%
				130202批（6月）	白色颗粒	85%	98.5%
130203批（6月）	白色颗粒	84%	97.9%

按本发明制备的130201、130202、130203三批胶囊剂与未加入抗氧化剂VC的胶囊剂相比，其稳定性有效提高，外观、溶出度及含量与0月相比均无明显变化。

Claims (9)

1.一种含有屈昔多巴的口服剂型，包含活性成分屈昔多巴，还包含稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种，其特征在于：所述口服剂型中加入了一种抗氧化剂。

2.根据权利要求1所述的屈昔多巴口服剂，其特征在于：所选用的抗氧化剂为维生素VC(L-抗坏血酸)，其用量与活性成分屈昔多巴的比值为0.05:1 ~ 1:1。

3.根据权利要求2所述的VC，其作用为抗氧化剂，还包括通过促进活性成分屈昔多巴在消化道内的溶出，提高小肠对药物的吸收。

4.根据权利要求1~3所述的屈昔多巴口服剂，所选用稀释剂为淀粉、糊精、可压性淀粉、乳糖、微粉硅胶的一种或几种。

5.根据权利要求1~3所述的屈昔多巴口服剂，所选用的崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、羟丙基淀粉、微晶纤维素（MCC），交联聚维酮（PVP）的一种或多种。

6.根据权利要求1~3所述的屈昔多巴口服剂，所选用的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、微粉硅胶的一种或多种。

7.根据权利要求1~3所述的屈昔多巴口服剂，所选用的粘合剂为乙醇。

8.根据权利要求1~7所述的屈昔多巴口服剂，其特征在于：每单位制剂含治疗剂量的屈昔多巴20mg~200mg，优选50mg~100mg。

9.根据权利要求1~8所述的屈昔多巴口服剂，其特征在于：可采用湿法制粒、干法制粒或干粉混合等方式，再采用通常制剂技术制成药学常用的口服剂型，如胶囊剂、片剂或颗粒剂。