CN104398507B - 吲哚类化合物在制备治疗慢性胃炎的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3-甲胺-6-氟-1H-吲哚在制备治疗慢性胃炎的药物中的应用。在发明人发现3-甲胺-6-氟-1H-吲哚具有保护和修复胃粘膜的生物活性的基础上，本发明首次将3-甲胺-6-氟-1H-吲哚用于治疗慢性非萎缩性胃炎，获得较好的治疗效果，为医药生产和临床用药提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化合物的生物活性应用技术领域，具体而言，涉及一种吲哚类化合物的制药新用途，尤其涉及3-甲胺-6-氟-1H-吲哚在制备治疗慢性胃炎的药物中的应用。
背景技术
胃炎是多种不同病因引起的胃黏膜急性和慢性炎症，常伴有上皮损伤、黏膜炎症反应和上皮再生。本病十分常见，约占接受胃镜检查病人的80～90%，男性多于女性，随年龄增长发病率逐渐增高。
目前，慢性胃炎被分为非萎缩性（以往称浅表性non-atrophic）、萎缩性（atrophic）和特殊类型（specialforms）三大类。慢性非萎缩性胃炎是指不伴有胃黏膜萎缩性改变、胃黏膜层见以淋巴细胞和浆细胞为主的慢性炎症细胞浸润的慢性胃炎。根据炎症分布的部位，可再分为胃窦胃炎、胃体胃炎和全胃炎。幽门螺杆菌感染首先发生胃窦胃炎，然后逐渐向胃近端扩展为全胃炎。慢性萎缩性胃炎是指胃黏膜已发生了萎缩性改变的慢性胃炎。慢性萎缩性胃炎，简称（CAG），又可再分为多灶萎缩性（multifocalatrophic）胃炎和自身免疫性（autoimmune）胃炎两大类。前者萎缩性改变在胃内呈多灶性分布，以胃窦为主，多由幽门螺杆菌感染引起的慢性非萎缩性胃炎发展而来；后者萎缩改变主要位于胃体部，多由自身免疫引起的胃体胃炎发展而来。特殊类型胃炎种类很多，由不同病因所致，临床上较少见。
吲哚化合物广泛存在于具有生物活性的药物分子中，具有广泛的生物活性。CN104130174A公开了3-甲胺-6-氟-1H-吲哚的制备方法，包括：(1)以化合物SM为起始原料，通过Vilsmeier-Haack反应生成化合物1；(2)化合物1通过盐酸羟胺将吲哚醛形成席夫碱，得到化合物2；(3)将化合物2的席夫碱用硼氢化钠还原生成最终产物3-甲胺-6-氟-1H-吲哚。目前，尚没有3-甲胺-6-氟-1H-吲哚具有治疗慢性胃炎的疗效的文献报道。
发明内容
本发明人在试验中意外地发现3-甲胺-6-氟-1H-吲哚具有抗慢性胃炎的生物活性，进一步深入研究后的动物试验结果表明，慢性浅表性胃炎模型对照组大鼠的胃粘膜充血水肿，色淡呈淡红色，红白相间，有散在点状、斑点或条状出血和糜烂，可见陈旧性出血和新鲜出血，黏膜损伤率高，个别动物胃窦部局部粘膜皱襞增厚，偶见粘液性黄色渗出物。经3-甲胺-6-氟-1H-吲哚给药6周后，给药组胃腔粘膜光滑柔软，呈淡红色，黏膜损伤率低。
另外，胃粘膜层组织病理学变化结果显示，正常对照组胃粘膜腺管排列整齐，大小形状一致，呈单柱状，固有腺体排列紧密整齐，粘膜层内未见炎性细胞浸润；模型对照组胃腺管紊乱或疏密不均，粘膜层呈充血性水肿，可见大量上皮细胞坏死脱落，胃粘膜层出现炎细胞浸润(以淋巴细胞和嗜酸性粒细胞为主，少量中性粒细胞)达l/3，程度以轻度为主；同时粘膜固有层、粘膜肌层变薄且肌层紊乱、下缘缺损；另外模型对照组大鼠胃粘膜下层水肿明显，炎细胞多见且向粘膜层迁移。将3-甲胺-6-氟-1H-吲哚给药6周后，胃粘膜层炎性细胞数目减少，胃腺排列稍整齐平整，黏液增厚且腺管构造逐渐规则。
基于发明人的上述研究发现，本发明的目的在于提供一种制药用途，即：3-甲胺-6-氟-1H-吲哚在制备治疗慢性胃炎的药物中的应用。优选地，3-甲胺-6-氟-1H-吲哚在制备治疗慢性非萎缩性胃炎的药物中的应用。
与现有技术相比，在发明人发现3-甲胺-6-氟-1H-吲哚具有保护和修复胃粘膜的生物活性的基础上，本发明首次将3-甲胺-6-氟-1H-吲哚用于治疗慢性非萎缩性胃炎，获得较好的治疗效果，为医药生产和临床用药提供了新的选择。
说明书附图
图1为正常对照组大鼠胃黏膜组织病理切片图。
图2为模型对照组大鼠胃黏膜组织病理切片图
图3为试验A组大鼠胃黏膜组织病理切片图
图4为试验B组大鼠胃黏膜组织病理切片图
具体实施方式
以下是本发明的动物试验例，以进一步说明3-甲胺-6-氟-1H-吲哚具有较为显著的治疗慢性非萎缩性胃炎的生物活性。
SPF级SD大鼠，体质量180-220g，雌雄各半，6周龄。随机取出10只作为正常对照组，其余动物按如下方法建立大鼠慢性浅表性胃炎模型：以0.02％氨水自由饮用，配合饥饱失常法(2d足食，1d禁食)喂食，连续90d。造模结束后，随机取5只大鼠，处死后取其胃黏膜，经病理组织学检查确定大鼠慢性浅表性胃炎模型复制成功。
将造模成功的模型大鼠随机分为模型对照组、试验A组和试验B组，每组10只，且雌雄各半，并与正常对照组一同进入实验进行给药治疗。以大鼠体质量为基准，试验A组和试验B组灌胃3-甲胺-6-氟-1H-吲哚，剂量分别为960、480mg/kg；正常对照组和模型对照组以生理盐水1ml/lO0g灌胃；各组均给药1次/d，连续6周。
末次给药后，禁食不禁水24h，然后脊椎脱臼法处死各组大鼠。剖腹，幽门环下0.3cm处结扎肠管，由食道向胃腔注入1OmlpH7.2-7.6的PBS缓冲盐溶液，随即食道结扎，取出胃并浸泡于冰PBS中。固定15min后沿胃大弯剪开暴露胃腔，计算胃黏膜损伤率；胃黏膜损伤率=胃黏膜损伤面积/胃黏膜总面积×100%。同时，取胃组织，用10％甲醛溶液固定，常规石蜡包埋，4μm切片，经HE染色切片，观察胃粘膜层组织病理学变化。
试验结果发现，正常对照组大鼠胃粘膜表面呈现光滑、柔软而又光泽，胃体部呈橘红色，幽门部为橘黄色；模型对照组胃粘膜充血水肿，色淡呈淡红色，红白相间，有散在点状、斑点或条状出血和糜烂，可见陈旧性出血和新鲜出血，黏膜损伤率高，个别动物胃窦部局部粘膜皱襞增厚，偶见粘液性黄色渗出物。经3-甲胺-6-氟-1H-吲哚给药6周后，给药组胃腔粘膜光滑柔软，呈淡红色，黏膜损伤率低。在黏膜损伤率方面，与模型对照组比较，3-甲胺-6-氟-1H-吲哚高、低剂量组均有极显著性差异（P＜0.01），具体参见表1。
表1各组大鼠胃黏膜损伤率比较
| 组别 | 样本量 | 胃黏膜损伤率（%） |
| 正常对照组 | 10 | 11.58±6.33 |
| 模型对照组 | 10 | 92.70±4.96** |
| 试验A组 | 10 | 28.49±9.13## |
| 试验B组 | 10 | 41.02±6.84*## |
与正常对照组比较，* P＜0.05，** P＜0.01；
与模型对照组比较，# P＜0.05，## P＜0.01。
另外，胃粘膜层组织病理学变化结果显示，正常对照组胃粘膜腺管排列整齐，大小形状一致，呈单柱状，固有腺体排列紧密整齐，粘膜层内未见炎性细胞浸润，具体参见图1；模型对照组胃腺管紊乱或疏密不均，粘膜层呈充血性水肿，可见大量上皮细胞坏死脱落，胃粘膜层出现炎细胞浸润(以淋巴细胞和嗜酸性粒细胞为主，少量中性粒细胞)达l/3，程度以轻度为主；同时粘膜固有层、粘膜肌层变薄且肌层紊乱、下缘缺损；另外模型对照组大鼠胃粘膜下层水肿明显，炎细胞多见且向粘膜层迁移，具体参见图2。3-甲胺-6-氟-1H-吲哚给药6周后，胃粘膜层炎性细胞数目减少，胃腺排列稍整齐平整，黏液增厚且腺管构造逐渐规则，具体参见图3、图4。
Claims (2)
1.3-甲胺-6-氟-1H-吲哚在制备治疗慢性胃炎的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的慢性胃炎为慢性非萎缩性胃炎。
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