CN104398474A - 一种利培酮鼻用凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利培酮鼻用凝胶剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明所述的鼻用凝胶剂含有利培酮、基质材料、药剂学上可接受的水和其它药剂学上有效的辅料，如渗透压调节剂、吸收促进剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂等。所述的利培酮鼻用凝胶剂由利培酮和其它药剂学上有效的辅料依次溶解到水中，分次加入空白凝胶基质中充分研匀制备而成。本发明不仅制备工艺简单，而且具有显著脑靶向特性、吸收起效快、生物利用度高、临床疗效好以及使用方便而安全的特点。

Description

一种利培酮鼻用凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种利培酮鼻用凝胶剂及其制备方法。

背景技术

利培酮(Risperidone)为白色粉末，是新一代非典型抗精神病药物，对精神分裂症的阳性和阴性症状均有显著疗效。化学名为3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-哌啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮，其结构式如下：

分子式：C₂₃H₂₇FN₄O₂；分子量：410.49。因其具有使用剂量小，疗效确切、锥体外系副作用小的优点，现已作为治疗精神分裂症的一线药物在临床中广泛使用。

目前，利培酮已上市剂型有口服片剂、溶液剂。专利申请(CN101584652B)公开了一种利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法。该利培酮缓释凝胶注射剂由利培酮或其类似物、生物可降解聚合物和生物相容性溶剂组成。专利申请(CN101366705A)公开了一种利培酮透皮吸收贴片，由背衬层、保护膜、背衬层和保护膜中间的含药物的基质层组成。专利申请(CN101342153A)公开了一种利培酮渗透泵控释制剂，所述制剂由半透性薄膜包衣和固体片芯两部分构成。专利申请(CN101485636A)公开了一种治疗精神性疾病的利培酮口腔崩解片及其制备方法。上述发明专利申请中，利培酮缓释凝胶注射剂与透皮吸收贴片虽可延长药效时间，但制剂中药物仍需由血循环透过血脑屏障，进入脑组织内药量小，故起效缓慢、疗效较差，且它们制备工艺复杂，生产周期长、成本较高，不利于实现工业化生产。然而该药的渗透泵控释制剂与口腔崩解片均为口服给药，二者均存在明显肝脏首过效应，导致药物体内的生物利用度低，由血循环进入脑内药量少，故疗效同样不够理想。

因此，本领域需要提供一种具有显著脑靶向特性、吸收起效快、生物利用度高、临床疗效好以及使用方便而安全的利培酮制剂。

发明内容

为了解决现有技术的问题，本发明实施例提供了一种利培酮鼻用凝胶剂及其制备方法。所述技术方案如下：

一种利培酮鼻用凝胶剂，所述利培酮鼻用凝胶剂是由利培酮、凝胶基质材料、药剂学上可接受的水和其它药剂学上有效的辅料组成，其中利培酮占凝胶剂总重的0.5％～2.5％，凝胶基质材料、水和其它药剂学上有效的辅料占凝胶剂总重的97.5％～99.5％。

所述的其它药剂学上有效的辅料选自渗透压调节剂、吸收促进剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂中的几种或全部。

优选地，所述凝胶基质材料选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶中的一种或几种，其用量为凝胶剂总重的0.25％～5.0％。

优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇中的一种或几种，其用量为凝胶剂总重的0～5.0％。

优选地，所述吸收促进剂选自环糊精及其衍生物、氮酮、吐温、月桂醇硫酸钠中的一种或几种，其用量为凝胶剂总重的0.5％～15.0％。

优选地，所述防腐剂选自三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯中的一种或几种，其用量为凝胶剂总重的0.001％～0.50％。

优选地，所述保湿剂选自丙二醇、甘油、山梨醇、脱乙酰壳多糖中的一种或几种，其用量为凝胶剂总重的5％～25％。

优选地，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、醋酸中的一种或几种。

优选地，所述药剂学上可接受的水选自纯化水，其用量为凝胶剂总重的75％～95％。

一种利培酮鼻用凝胶剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)空白凝胶基质的制备

取凝胶基质材料在水中溶解或充分溶胀后，用酸或碱调节pH至5.0～6.5，得空白基质，备用；

(2)利培酮及其它辅料的溶解

将利培酮、渗透压调节剂、防腐剂、保湿剂和吸收促进剂等依次溶解在水中，备用；

(3)利培酮鼻用凝胶剂的制备

将步骤(2)所得溶液，分次加入制备的空白凝胶基质中，充分研匀，即得。

一种利培酮鼻用凝胶剂的用途，其特征在于，所述利培酮鼻用凝胶剂可经鼻腔黏膜给药。

有益效果：本发明与现有的溶液型鼻用制剂、片剂以及口服溶液等制剂相比，不仅可延长药物的作用时间，而且可避免肝脏首过效应，增加药物的体内生物利用度，缩短起效时间，大幅改善药物的临床疗效。本发明制备工艺简单，成本低廉，易于实现工业化规模生产，而且本发明使用方便安全。

附图说明

图1是本发明实施例提供的利培酮原药灌胃给药后在大鼠体内的药动学曲线；

图2是本发明实施例1经鼻腔给药后在大鼠体内的药动学曲线；

图3是本发明实施例2经鼻腔给药后在大鼠体内的药动学曲线；

图4是本发明实施例3经鼻腔给药后在大鼠体内的药动学曲线；

图5是本发明实施例4经鼻腔给药后在大鼠体内的药动学曲线；

图6是本发明实施例5经鼻腔给药后在大鼠体内的药动学曲线。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，现结合具体实施例和附图对本发明做以解释说明。

实施例1

处方1：以下均按质量分数计

制备工艺：称取处方量卡波姆、海藻酸钠，撒于适量纯化水中，放置24h使充分溶胀后，用盐酸调节pH至6.0，得空白凝胶基质；另取利培酮、氮酮、羟苯乙酯加入丙二醇研匀后，再加入适量纯化水，于60℃水浴中加热使完全溶解，在不断搅拌下，将其加入到空白凝胶基质中，充分研匀，最后加水至全量，即得药物鼻用凝胶剂。

实施例2

处方2：以下均按质量分数计

制备工艺：称取处方量羧甲基纤维素钠，撒于适量纯化水中，放置使充分溶胀后，加热使溶解，以氢氧化钠调节pH为6.5，得空白凝胶基质；另取二甲基-β-环糊精加入纯化水使溶解后，再依次加入甘油、利培酮、苯扎溴铵、氯化钠，于60℃水浴中加热使完全溶解，在不断搅拌下，将其加入到空白凝胶基质中，充分研匀，最后加水至全量，即得药物的鼻用凝胶剂。

实施例3

处方3：以下均按质量分数计

制备工艺：称取处方量卡波姆，撒于适量纯化水中，放置24h使之充分溶胀，以三乙醇胺调节pH至6.0，得空白凝胶基质；另取利培酮、吐温-80充分研匀后，再加入纯化水，于60℃水浴中加热使溶解后，再依次加入三氯叔丁醇、山梨醇、葡萄糖使溶解，在不断搅拌下，将其加入到空白凝胶基质中，充分研匀，最后加水至全量，即得药物的鼻用凝胶剂。

实施例4

处方4：以下均按质量分数计

制备工艺：称取处方量阿拉伯胶，置于适量纯化水中使溶解，再加入脱乙酰壳多糖，研匀后，以醋酸调节pH为5.5，加热使溶解，得空白凝胶基质；另取利培酮、月桂醇硫酸钠、苯扎氯铵、甘露醇依次加入纯化水中，于60℃水浴中加热至完全溶解后，在不断搅拌下，将其加入到空白凝胶基质中，充分研匀，最后加水至全量，即得药物的鼻用凝胶剂。

实施例5

处方5：以下均按质量分数计

制备工艺：称取处方量羟丙甲基纤维素，溶于适量纯化水中，以氢氧化钾调节pH为6.5，得空白凝胶基质；另取利培酮、羟丙甲基-β-环糊精与丙二醇研匀后，加入纯化水于60℃水浴中加热至完全溶解后，再加入氯化钠、硫柳汞使溶解，在不断搅拌下，将其加入到空白凝胶基质中，充分研匀，最后加水至全量，即得药物的鼻用凝胶剂。

试验例

为了验证本发明利培酮鼻用凝胶剂的疗效，完成了利培酮原药与实施例1～5中所述的鼻用凝胶剂在大鼠体内药动学试验。

试验方法：选取体重在250～300g范围内的SD(试验用大鼠的一个品系，毛色白化，广泛用于药理、毒理、药效及GLP实验)雄性大鼠60只，试验前禁食12h，允许自由饮水，然后随机分为6组，每组10只。其中一组动物按30.0mg/kg的剂量灌胃给予利培酮混悬液；另外五组动物，在给药前均腹腔注射质量分数20％的乌拉坦溶液使其麻醉后，打开颈部，暴露气管，作气管插管以维持大鼠正常呼吸，再分离食管并作一小切口，再插入一聚乙烯管直通到大鼠鼻腔后部，然后分别用注射器吸取实施例1、2、3、4、5所述的利培酮鼻用凝胶剂，给药剂量为3.0mg/kg，缓慢推入大鼠鼻腔，给药完毕后拔出聚乙烯管，立即结扎食管。以上动物均按照预先设计的采血间隔时间，通过眼眶采血，每次0.5mL，置于肝素化的聚乙烯(PE)管中，立即离心，分离血浆。最后，采用高效液相色谱法测定利培酮的血药浓度，绘制血药浓度-时间曲线并采用非房室模型法计算主要药动学参数。

结果分析：参照附图1～6以及药动学参数计算结果，可以看出利培酮原药经灌胃给予大鼠后的达峰时间30min，血药峰浓度小于3.0μg/mL，而该药物的鼻用凝胶剂经鼻腔给药后，达峰时间仅为5min，血药峰浓度在10.0～18.0μg/mL之间。上述体内研究结果表明，与口服给药相比，利培酮鼻用凝胶剂可避免肝脏首过效应，吸收速度明显加快，体内吸收程度及生物利用度显著提高，药物作用时间延长，预期药物临床疗效也大幅改善。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种利培酮鼻用凝胶剂，其特征在于，所述利培酮鼻用凝胶剂是由利培酮、凝胶基质材料、药剂学上可接受的水和其它药剂学上有效的辅料组成，其中利培酮占凝胶剂总重的0.5％～2.5％，凝胶基质材料、水和其它药剂学上有效的辅料占凝胶剂总重的97.5％～99.5％。

所述的其它药剂学上有效的辅料选自渗透压调节剂、吸收促进剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂中的几种或全部。

2.根据权利要求1所述的利培酮鼻用凝胶剂，其特征在于，所述凝胶基质材料选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶中的一种或几种，其用量为凝胶剂总重的0.25％～5.0％。

3.根据权利要求1所述的利培酮鼻用凝胶剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇中的一种或几种，其用量为凝胶剂总重的0～5.0％。

4.根据权利要求1所述的利培酮鼻用凝胶剂，其特征在于，所述吸收促进剂选自环糊精及其衍生物、氮酮、吐温、月桂醇硫酸钠中的一种或几种，其用量为凝胶剂总重的0.5％～15.0％。

5.根据权利要求1所述的利培酮鼻用凝胶剂，其特征在于，所述防腐剂选自三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯中的一种或几种，其用量为凝胶剂总重的0.001％～0.50％。

6.根据权利要求1所述的利培酮鼻用凝胶剂，其特征在于，所述保湿剂选自丙二醇、甘油、山梨醇、脱乙酰壳多糖中的一种或几种，其用量为凝胶剂总重的5％～25％。

7.根据权利要求1所述的利培酮鼻用凝胶剂，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、醋酸中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的利培酮鼻用凝胶剂，其特征在于，所述药剂学上可接受的水选自纯化水，其用量为凝胶剂总重的75％～95％。

9.一种如权利要求1所述的利培酮鼻用凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)空白凝胶基质的制备

取凝胶基质材料在水中溶解或充分溶胀后，用酸或碱调节pH在5.0～6.5，得空白基质，备用；

(2)利培酮及其它辅料的溶解

将利培酮、渗透压调节剂、防腐剂、保湿剂和吸收促进剂等依次溶解在水中，备用；

(3)利培酮鼻用凝胶剂的制备

将步骤(2)所得溶液，分次加入制备的空白凝胶基质中，充分研匀，即得。

10.一种如权利要求1所述的利培酮鼻用凝胶剂的用途，其特征在于，所述利培酮鼻用凝胶剂可经鼻腔黏膜给药。