CN107362150A - 一种盐酸可乐定冻干口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸可乐定冻干口崩片及其制备方法。本发明采取的技术方案是一种盐酸可乐定冻干口崩片，其特征在于，含有以下重量份的组分：盐酸可乐定2‑10份，填充剂80‑98份，粘合剂1‑5份，pH调节剂0‑3份，矫味剂0‑3份，防腐剂0‑2份。本发明制得的盐酸可乐定冻干口崩片服用方便，口感好，有利于提高患者服药的顺应性；口腔内崩解迅速，有利于药物溶出，加快药物吸收和疗效发挥；含量均匀，稳定性好。本发明盐酸可乐定冻干口崩片的生产过程工艺简单，易于控制，适合工业化生产，取得了预料不到的技术效果。

Description

一种盐酸可乐定冻干口崩片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸可乐定冻干口崩片及其制备方法。

背景技术

盐酸可乐定直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜α2受体，使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。盐酸可乐定片，处方类药物，口服。主要用于治疗高血压、高血压急症、偏头痛，绝经期潮热，痛经以及戒绝阿片瘾毒症状。

盐酸可乐定缓释片由美国Addrenex Pharmaceuticals公司研制，2009年9月29日获得美国FDA批准用于治疗高血压，规格：0.1mg、0.2mg。2009年9月30日，Shionogi Pharma公司向FDA提交了追加盐酸可乐定缓释片适应症的新药补充申请，并于2010年9月28日获得美国FDA批准用于治疗6～17岁儿童和青少年的ADHD，可作为单药治疗也可作为中枢兴奋药的辅助用药，0.1mg规格的盐酸可乐定缓释片于2011年1月在美国上市销售。

目前，盐酸可乐定已上市制剂存在普通片剂、缓释片剂、微丸、微球、贴片、脂质体、凝胶等。CN104138362A采用溶剂分散法将盐酸可乐定原料药溶解于适量的润湿剂中，主要改善盐酸可乐定缓释片制备过程中的含量不均匀问题；CN104352473A介绍了一种以羟丙甲纤维素为缓释骨架材料的缓释片制备方法；CN102138906A介绍了一种盐酸可乐定缓释微丸的制备方法。就可乐定贴剂而言，在将其贴合于皮肤之后，能够在长达1个星期的时间内持续发挥药效。CN105311002A公开了一种可乐定控释贴片的制备方法；CN105362255A公开了一种可乐定贴片及其制备方法。其他方面，CN104523683A公开了一种盐酸可乐定干混悬剂及其制备方法；CN101536981A公开了一种盐酸可乐定多囊脂质体及其制备方法；CN101342171A公开了一种盐酸可乐定眼用即型凝胶。但由于黎明时分人体易形成血栓，易发生缺血性脑中风，高血压患者更是如此。所以如何应对该突发情况，提供一种服用方便、快速崩解的盐酸可乐定制剂是科研工作者的关注重点。

冻干片(freeze-dried tablets)是指将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得的高孔隙率固体制剂。冻干片制剂具有崩解速度快、口感好、部分药物可实现胃前吸收、提高患者依从性、产品稳定性好等优势。

另一方面，对于盐酸可乐定这一类小剂量药物而言，相对于其他剂型，冻干片制剂也不存在小剂量药物含量均匀度的问题。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种口感优、含量均匀、稳定性好的盐酸可乐定冻干口崩片。该冻干口崩片服用方便，口腔内崩解迅速，并且生产工艺简单、制备方法易于控制，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种盐酸可乐定冻干口崩片，其特征在于，含有以下重量份的组分：盐酸可乐定2-10份，填充剂80-98份，粘合剂1-5份，pH调节剂0-3份，矫味剂0-3份，防腐剂0-2份。

进一步地，所述填充剂选自木糖醇、山梨醇、甘露醇或其混合物，这些填充剂均能改善冻干制剂的物理性质。优选地，该冻干口崩片中填充剂的重量含量为80％-95％、或85％-92％、或87-90％。更进一步地，所述组合物优选的填充剂是山梨醇。

进一步地，所述粘合剂选自明胶(包括部分水解的明胶)、多糖类(诸如水解葡聚糖、糊精)、藻酸盐类(例如藻酸钠)、天然和合成的胶(阿拉伯胶、黄耆树胶)、或上述载体相互之间与聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷或泊洛沙姆的混合物。特别优选葡聚糖、明胶(包括部分水解的明胶)和/或海藻酸钠。

进一步地，所述pH调节剂是药学上可接受的酸、碱或者缓冲液，如无机酸包括：盐酸、磷酸或氢溴酸；有机酸如：枸橼酸、苹果酸、酒石酸、醋酸等；适用的碱例如：氢氧化钠、碳酸氢钠等；缓冲液如：碳酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、醋酸盐、磷酸盐和酒石酸盐缓冲液等。优选地，所调节的pH值优选的范围为1～6、或为2-5、或为3-4。

进一步地，所述矫味剂选自阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甜蜜素、木糖醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甜菊糖、三氯蔗糖等。优选地，矫味剂为阿斯巴甜、木糖醇、甜菊糖和三氯蔗糖的一种或几种的混合物。

进一步地，所述防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，苯甲酸钠、苄索氯铵、叔丁对甲氧酚、山梨酸等的一种或多种混合物。

需要说明的是，本发明的冻干口崩片是指通过冻干工艺获得的、能够在口腔唾液中几秒至几十秒内崩解或溶出的片剂。

本发明进一步提供了上述盐酸可乐定冻干口崩片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将处方量的粘合剂溶于50％-75％的处方量的水中，加热至完全溶解；

2)将处方量的盐酸可乐定、填充剂溶于上述溶液中，加入任选的处方量的矫味剂和防腐剂，搅拌均匀；

3)用任选的pH调节剂调节pH值至1-6，用剩余处方量的水定容；

4)根据规格确定装量后，将药液按装量转至模具中，并置于冷冻干燥箱，对药液进行冷冻真空干燥，控制水分含量不超过1.0％；

5)密封，并进行成品包装。

进一步地，所述填充剂为山梨醇，所述粘合剂为葡聚糖。

进一步地，所述水为注射用水、纯净水、蒸馏水或去离子水，用量为0.1L-5L。

进一步地，所述冷冻真空干燥的具体步骤是：-40℃～-20℃下冷冻2～6h，缓慢升温至-5-10℃下干燥4～12h，继续升温至25-35℃下干燥6～12h，降温至20℃下保持2～6h，真空度控制在5～12帕。

本发明制得的盐酸可乐定冻干口崩片服用方便，口感好，有利于提高患者服药的顺应性；口腔内崩解迅速，有利于药物溶出，加快药物吸收和疗效发挥；含量均匀，稳定性好。本发明盐酸可乐定冻干口崩片的生产过程工艺简单，易于控制，适合工业化生产，取得了预料不到的技术效果。

具体实施方式

为对本发明进行详细说明，下面结合具体实施例做进一步说明。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1

一种盐酸可乐定冻干口崩片，组分为：盐酸可乐定5g，木糖醇90g，明胶2g。

将处方量的明胶溶于750mL纯净水中，加热至完全溶解；加入处方量的盐酸可乐定和木糖醇，搅拌溶解，再加入250mL纯净水定容；根据规格确定装量后，将药液按装量转至模具中，并置于冷冻干燥箱，对药液进行冷冻真空干燥，控制水分含量不超过1.0％，密封，并进行成品包装即得。所述冷冻真空干燥的具体步骤是：-20℃下冷冻4h，缓慢升温至5℃下干燥12h，继续升温至25℃下干燥10h，降温至20℃下保持4h，真空度控制在12帕。

实施例2

一种盐酸可乐定冻干口崩片，组分为：盐酸可乐定2g，山梨醇80g，葡聚糖1g，盐酸适量，阿斯巴甜1g，尼泊金甲酯1g。

将处方量的葡聚糖溶于500mL蒸馏水中，加热至完全溶解；将处方量的盐酸可乐定、山梨醇溶于上述溶液中，加入处方量的阿斯巴甜和尼泊金甲酯，搅拌均匀；用盐酸调节pH值至3，用500mL蒸馏水定容；根据规格确定装量后，将药液按装量转至模具中，并置于冷冻干燥箱，对药液进行冷冻真空干燥，控制水分含量不超过1.0％；密封，并进行成品包装即得。所述冷冻真空干燥的具体步骤是：-40℃下冷冻2h，缓慢升温至10℃下干燥4h，继续升温至35℃下干燥6h，降温至20℃下保持2h，真空度控制在5帕。

实施例3

一种盐酸可乐定冻干口崩片，组分为：盐酸可乐定10g，甘露醇98g，海藻酸钠5g，盐酸适量，三氯蔗糖1g，苯甲酸钠0.5g。

将处方量的海藻酸钠溶于600mL去离子水中，加热至完全溶解；将处方量的盐酸可乐定、甘露醇溶于上述溶液中，加入处方量的三氯蔗糖和苯甲酸钠，搅拌均匀；用盐酸调节pH值至2.5，用400mL去离子水定容；根据规格确定装量后，将药液按装量转至模具中，并置于冷冻干燥箱，对药液进行冷冻真空干燥，控制水分含量不超过1.0％；密封，并进行成品包装即得。所述冷冻真空干燥的具体步骤是：-30℃下冷冻4h，缓慢升温至-5℃下干燥12h，继续升温至32℃下干燥10h，降温至20℃下保持6h，真空度控制在10帕。

实施例4

一种盐酸可乐定冻干口崩片，组分为：盐酸可乐定2g，山梨醇80g，阿拉伯胶1g，盐酸适量，阿斯巴甜1g，尼泊金甲酯1g。

将处方量的阿拉伯胶溶于500mL蒸馏水中，加热至完全溶解；将处方量的盐酸可乐定、山梨醇溶于上述溶液中，加入处方量的阿斯巴甜和尼泊金甲酯，搅拌均匀；用盐酸调节pH值至3，用500mL蒸馏水定容；根据规格确定装量后，将药液按装量转至模具中，并置于冷冻干燥箱，对药液进行冷冻真空干燥，控制水分含量不超过1.0％；密封，并进行成品包装即得。所述冷冻真空干燥的具体步骤是：-40℃下冷冻2h，缓慢升温至10℃下干燥4h，继续升温至35℃下干燥6h，降温至20℃下保持2h，真空度控制在5帕。

试验例1实施例1-4制备的盐酸可乐定冻干口崩片的崩解时限测定

按照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录X A)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。

除另有规定外，取供试品，分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均在5秒内全部崩解。结果如下表1：

表1实施例1-4的盐酸可乐定冻干口崩片的崩解时限测定结果(n＝5)

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					崩解时限(s)	4.3±0.6	2.9±0.5*^#	3.7±0.8	4.1±0.4

根据上述结果可知，实施例2制得的盐酸可乐定冻干口崩片的崩解时限最短，其崩解速度最优(*^#表示分别与实施例1、3、4相比，P<0.05)。

试验例2实施例1-4制备的盐酸可乐定冻干口崩片的含量均匀测定

按照含量均匀度检测法(中国药典2010年版二部附录X E)，分别取实施例1-4制得的盐酸可乐定冻干口崩片10片，HPLC法测定每片以标示量为100的相对含量。结果如下表2：

表2实施例1-4的盐酸可乐定冻干口崩片的含量均匀度测定结果(n＝10)

试验例3实施例1-4制备的盐酸可乐定冻干口崩片的加速稳定性研究

按照加速稳定性试验方法(中国药典2010年版二部附录XIX C)，测定实施例1-4制得的盐酸可乐定冻干口崩片的加速稳定性(n＝3)。按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，分别测定样品的含水量、崩解时限和以标示量为100的相对含量。结果如下表3：

表3实施例1-4的盐酸可乐定冻干口崩片的加速稳定性测定结果(n＝3)

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (9)

1.一种盐酸可乐定冻干口崩片，其特征在于，含有以下重量份的组分：盐酸可乐定2-10份，填充剂80-98份，粘合剂1-5份，pH调节剂0-3份，矫味剂0-3份，防腐剂0-2份。

2.根据权利要求1所述的盐酸可乐定冻干口崩片，其特征在于，所述填充剂选自木糖醇、山梨醇、甘露醇或其混合物。

3.根据权利要求1所述的盐酸可乐定冻干口崩片，其特征在于，所述粘合剂选自葡聚糖、明胶和/或海藻酸钠。

4.根据权利要求1所述的盐酸可乐定冻干口崩片，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、磷酸或氢溴酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、醋酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、醋酸盐、磷酸盐和酒石酸盐缓冲液中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的盐酸可乐定冻干口崩片，其特征在于，所述矫味剂选自阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甜蜜素、木糖醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甜菊糖和三氯蔗糖中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的盐酸可乐定冻干口崩片，其特征在于，所述防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，苯甲酸钠、苄索氯铵、叔丁对甲氧酚、山梨酸等的一种或多种混合物。

7.如权利要求1-6任意一项所述的盐酸可乐定冻干口崩片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将处方量的粘合剂溶于50％-75％的处方量的水中，加热至完全溶解；

2)将处方量的盐酸可乐定、填充剂溶于上述溶液中，加入任选的处方量的矫味剂和防腐剂，搅拌均匀；

3)用任选的pH调节剂调节pH值至1-6，用剩余处方量的水定容；

4)根据规格确定装量后，将药液按装量转至模具中，并置于冷冻干燥箱，对药液进行冷冻真空干燥，控制水分含量不超过1.0％；

5)密封，并进行成品包装。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述水为注射用水、纯净水、蒸馏水或去离子水，用量为0.1L-5L。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻真空干燥的具体步骤是：-40℃～-20℃下冷冻2～6h，缓慢升温至-5-10℃下干燥4～12h，继续升温至25-35℃下干燥6～12h，降温至20℃下保持2～6h，真空度控制在5～12帕。