CN104387445A - 小分子多肽药物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种小分子多肽药物的合成方法，该多肽的序列为Tyr-Arg-Lys，其特征在于，包括以下步骤：(1)选用结合了第一个氨基酸Tyr的Fmoc保护的树脂，在有机溶剂中与Fmoc保护的Arg在20-50℃下在偶联剂的作用下发生反应，得到Fmoc保护的中间体；(2)Fmoc保护的中间体在有机溶剂中与Fmoc保护的Lys在20-50℃下在偶联剂的作用下发生反应，得到Fmoc保护的目标产物；(3)使得Fmoc保护的目标产物在酸性条件下发生脱Fmoc保护反应，得到产物Tyr-Arg-Lys。本发明的方法步骤简单，产品纯度高，收率高，适合大生产。
Description
技术领域
本发明涉及小分子药物领域，更特别涉及一种小分子多肽药物的合成方法。
背景技术
多肽已广泛地应用于日常生活中，作为药物、化妆品、保健品等产品而受到人们的亲睐。多肽的合成方法包括固相合成和液相合成两种，固相合成以其更多的优势得到了广泛的应用。但是，在目前的合成方法中依然存在一些产物纯度不高或者收率低等现象，特别是对于某些带有特殊氨基酸的小分子多肽药物合成比较困难，甚至是以失败而告终。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种小分子多肽药物的合成方法，该方法简便，合成效率高，可广泛第应用。
本发明采用的技术方案是：
一种小分子多肽药物的合成方法，该多肽的序列为Tyr-Arg-Lys，包括以下步骤：
(1)选用结合了第一个氨基酸Tyr的Fmoc保护的树脂，在有机溶剂中与Arg在20-50℃下在偶联剂的作用下发生反应，得到Fmoc保护的中间体；
(2)Fmoc保护的中间体在有机溶剂中与Lys在20-50℃下在偶联剂的作用下发生反应发生反应，得到Fmoc保护的目标产物；
(3)使得Fmoc保护的目标产物在酸性条件下发生脱保护反应，得到产物Tyr-Arg-Lys。
优选地，偶联剂为HOBT，HOAT或者DIC。
优选地，有机溶剂选自二氯甲烷，甲醇或N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，在步骤(3)中，所使用的酸为三氟乙酸。
更进一步地，在步骤(3)中，三氟乙酸中还包括苯酚和乙二硫醇。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种小分子多肽药物的合成方法，该方法步骤简单，产物收率高，且产品纯度高，适合于大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
在反应瓶中，加入0.1mmol的结合了第一个氨基酸酪氨酸Tyr的Fmoc保护的wang树脂，用二氯甲烷洗涤三次后，加入4倍摩尔当量的Fmoc保护的Arg，再加入2倍体积的二甲基甲酰胺和4倍摩尔当量的偶联剂HOBT，在20℃，在震荡摇床中反应50分钟。检测反应完全后，用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷分别洗涤树脂三次，然后再加入4倍摩尔当量的Fmoc保护的Lys，再加入2倍体积的二甲基甲酰胺和二氯甲烷和4倍摩尔当量的偶联剂，在20℃，在震荡摇床中反应50分钟。检测反应完全后，按照上述洗涤方法洗涤后，在真空下抽干树脂，然后在包括苯酚和乙二硫醇的三氟乙酸溶液中，在室温下反应1小时，抽滤出溶液后，加入乙醚沉淀出白色产物，收率达到了92％，HPLC纯度为98％。
实施例2
在反应瓶中，加入0.1mmol的结合了第一个氨基酸酪氨酸Tyr的Fmoc保护的wang树脂，用二氯甲烷洗涤三次后，加入5倍摩尔当量的Fmoc保护的Arg，再加入2倍体积的二氯甲烷和5倍摩尔当量的HOAT，在40℃，在震荡摇床中反应30分钟。检测反应完全后，用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷分别洗涤树脂三次，然后再加入5倍摩尔当量的Fmoc保护的Lys，再加入2倍体积的二甲基甲酰胺和二氯甲烷和5倍摩尔当量的偶联剂，在40℃，在震荡摇床中反应35分钟。检测反应完全后，按照上述洗涤方法洗涤后，在真空下抽干树脂，然后在包括苯酚和乙二硫醇的三氟乙酸溶液中，在室温下反应1小时，抽滤出溶液后，加入乙醚沉淀出白色产物，收率达到了93％，HPLC纯度为98％。
实施例3
在反应瓶中，加入0.1mmol的结合了第一个氨基酸酪氨酸Tyr的Fmoc保护的wang树脂，用二氯甲烷洗涤三次后，加入3倍摩尔当量的Fmoc保护的Arg，再加入3倍体积的二氯甲烷和4倍摩尔当量的DIC，在50℃，在震荡摇床中反应30分钟。检测反应完全后，用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷分别洗涤树脂三次，然后再加入5倍摩尔当量的Fmoc保护的Lys，再加入2倍体积的二甲基甲酰胺和二氯甲烷和5倍摩尔当量的偶联剂，在50℃，在震荡摇床中反应35分钟。检测反应完全后，按照上述洗涤方法洗涤后，在真空下抽干树脂，然后在包括苯酚和乙二硫醇的三氟乙酸溶液中，在室温下反应1小时，抽滤出溶液后，加入乙醚沉淀出白色产物，收率达到了95％，HPLC纯度为97％。
以上对本发明的特定实施进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。
Claims (5)
1.一种小分子多肽药物的合成方法，该多肽的序列为Tyr-Arg-Lys，其特征在于，包括以下步骤：
(1)选用结合了第一个氨基酸Tyr的Fmoc保护的树脂，在有机溶剂中与Fmoc保护的Arg在20-50℃下在偶联剂的作用下发生反应，得到Fmoc保护的中间体；
(2)Fmoc保护的中间体在有机溶剂中与Fmoc保护的Lys在20-50℃下在偶联剂的作用下发生反应，得到Fmoc保护的目标产物；
(3)使得Fmoc保护的目标产物在酸性条件下发生脱Fmoc保护反应，得到产物Tyr-Arg-Lys。
2.根据权利要求1所述的小分子多肽药物的合成方法，其特征在于：所述偶联剂为HOBT，HOAT或者DIC。
3.根据权利要求1所述的小分子多肽药物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的小分子多肽药物的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所使用的酸为三氟乙酸。
5.根据权利要求4所述的小分子多肽药物的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，三氟乙酸中还包括苯酚和乙二硫醇。
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