CN104383548B - 一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法，以表面活性剂CTAB为模板，加入TEOS为硅源，制备得到介孔二氧化硅。将该材料运用后嫁接法修饰上苯硼酸基团，将封堵物AuNPs@Glucose运用苯硼酸‑葡萄糖亲和机理对其进行封堵。该材料可以在碱性条件下将装载物装入介孔二氧化硅的孔道内，在酸性条件下将孔道内的物质释放出来，该过程可以多次进行。制得的材料方法原理简单，原料价廉，且该材料化学稳定性好，有望在药物缓释上的到广泛的应用。
Description
技术领域
本发明属于材料化学和生物医药技术领域，具体涉及一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法。
背景技术
苯硼酸基团可以与含有邻羟基和对羟基的糖类化合物可逆结合生成五元或六元环可逆酯成为近年来的研究热点（Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 8106-8121），典型代表是苯硼酸基团可以和葡萄糖在碱性条件下特异性结合生成脂类化合物，在酸性条件下苯硼酸基团和葡萄糖解离还原。其反应机理主要分为两步：第一步，苯硼酸发生羟基化，即在碱性条件下-OH进攻B的空轨道，生成苯硼酸阴离子的四面体结构；第二步，苯硼酸发生酯化反应将第一步生成的苯硼酸阴离子和葡萄糖中的邻位俩个羟基结合生成五元环状酯；第三步，当环境改变成酸性，酯键水解断裂，回到反应的原始状态，即苯硼酸基团和葡萄糖分子。
在1992年，Mobil课题组提出了MCM-41型介孔二氧化硅（MSNs）纳米材料，由于MSNs具有较好的热稳定性，颗粒小，孔道大小可以调节，孔容大，等特点，被广泛用于吸附，催化，分离等领域（J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 4451-4459）。通过对MSNs表面进行化学改性，运用后嫁接法引入官能团，运用修饰的官能团和封堵物质特异性结合的优势，使该材料在药物运输特别是可控释放系统的研究上屡见不鲜（J. Am. Chem. Soc., 2009, 131(24), 8398–8400; Chem. Mater., 2003, 15, 4247-4256; J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 4451-4459）。但是纵观各研究课题组所制备的介孔二氧化硅可控释放系统，都只能进行一次装载和释放，无法使该材料进行装载→释放→再装载→再释放→再装载→再释放这样循环利用的过程，造成所合成的材料制备成本高，使用次数单一等资源浪费。
因此本发明研究致力于开发一种可循环使用的可控释放纳米材料，通过该方法，可以实现低成本制备材料并使制备出的材料循环使用，达到低碳环保的目的。
发明内容
本发明目的在于提供一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法，能够低成本的制备和实现可控释放材料的装载与释放，并且装载和释放可重复进行。有望在缓释类药物中得到广泛的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
（1）制备介孔二氧化硅纳米材料：以十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）为模板，加入正硅酸乙酯（TEOS）为硅源，采用溶胶凝胶合成法制备介孔二氧化硅纳米材料。
（2）介孔二氧化硅纳米材料模板去除：将步骤（1）中合成的纳米材料，在盐酸和甲醇混合液中回流，运用萃取法脱除模板。
（3）介孔二氧化硅纳米材料孔道口修饰苯硼酸基团：将步骤（2）中制备的纳米材料，运用后嫁接法在其孔道口修饰苯硼酸。先用甲苯和3-氨基丙基三甲氧基硅烷混合液回流，使其孔道口修饰上氨基；在将其分散在二甲亚砜（DMSO）中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、N-羟基丁二酰亚胺（NHS）和对羧基苯硼酸混合反应。
（4）释放物质模型装载：将步骤（3）制备的纳米材料与三联吡啶钌水溶液混合振荡，将三联吡啶钌装载到孔道内。
（5）制备可控释放封堵物质：以葡萄糖为还原剂，将氯金酸和葡萄糖溶液混合，碱性条件下制备包裹有葡萄糖分子的纳米金颗粒。
（6）可控释放纳米材料孔道封堵：在碱性条件下，将步骤（4）制备的材料，加入步骤（5）制备的材料，碱性条件下混合振荡，运用苯硼酸与葡萄糖碱性条件下亲和的机理。
（7）可控释放纳米材料装载物释放：将步骤（6）制备的材料，分散在酸性缓冲溶液中，封堵物与介孔二氧化硅纳米材料分离，孔道开关打开，装载物释放。
（8）可控释放纳米材料循环使用：将步骤（7）中释放完毕后的材料，离心洗涤去除上清液，再分散在三联吡啶钌水溶液中，混合振荡，调剂pH为碱性，完成封堵。封堵后，再调节pH至酸性，使其装载物释放。可循环重复使用多次。
其中，步骤（8）中可循环使用多次。
所述步骤（1）中0.2-0.3g十六烷基三甲基溴化铵与110-130ml水混合，加入2M的NaOH溶液调pH到pH=8-10，搅拌20min，然后80℃环境下稳定2h后，滴加1.2-1.3mL 99%正硅酸乙酯，反应120min。
所述步骤（2）中盐酸和甲醇混合液中盐酸和甲醇体积比为1：50-1：70，回流时间为10h，后过滤，制备出的介孔二氧化硅纳米材料粒径为70nm，比表面积为：768.8340m3/g，孔径大小为：4.48nm。
所述步骤（3）中将步骤（2）得到的纳米材料在70-90ml甲苯和240-250μL APTMS混合液中回流，过滤后，真空干燥，得到产物，取0.4-0.6g产物分散在15-25mL 99.8%的二甲亚砜中，加入0.1-0.2g对羧基苯硼酸、0.05-0.15g N-羟基丁二酰亚胺和0.1-0.3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合搅拌15h，过滤后，真空干燥，得到纳米材料；氨基修饰回流时间3h，苯硼酸修饰常温反应15h，比表面积为：666.4444m3/g，孔径大小为：4.43nm。
所述步骤（4）中取步骤（3）中得到的0.2-0.4g纳米材料，分散在2mg/mL三联吡啶钌水溶液中，将三联吡啶钌转载在孔道内，装载三联吡啶钌时间为2h。
所述步骤（5）具体步骤为将0.27g的β-D-葡萄糖溶解在50mL的超纯水中，加入1g/100mL 1mL氯金酸母液混合搅拌15min后，滴加0.05M的NaOH溶液，直到溶液颜色稳定后，继续搅拌1h，得到纳米材料。
所述步骤（6）中将步骤（4）制备的材料，加入步骤（5）制备的材料在pH=9的20mM磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中混合反应1h，完成对可控释放系统孔道的封堵。
所述步骤（7）中步骤（6）制得的材料在pH=2的20mM磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中混合反应，完成封堵物的释放，完全释放的时间为3h。
所述的方法制得的可循环使用的可控释放纳米材料。
本发明的显著优点在于：
（1）制备过程简单，无需昂贵的试剂和先进的仪器。
（2）制备出的可控释放材料装载和释放可以多次进行，无需重复制备基底材料。
（3）该材料释放过程重现性好、稳定，可用于批量生产。
附图说明
图1 a 为可循环使用的可控释放纳米材料基底的透射电镜图。
图1b为可循环使用的可控释放纳米材料基底的透射电镜图。
图2为本发明所述可循环使用的可控释放纳米材料物理吸附仪表征图。
图3为本发明所述可循环使用的可控释放纳米材料重复装载释放可行性分析图。
图4为本发明所述可循环使用的可控释放纳米材料在不同pH溶液中释放的时间曲线。
具体实施方式
以下结合附图叙述本发明一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法的具体实施方式：
本发明所述的一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法如下所示，首先将CTAB溶解在水中，加入NaOH调节为碱性，混合搅拌20min后，接着滴加TEOS，剧烈搅拌，将过滤得到产物在酸醇混合液中回流，然后将其过滤，在甲苯和APTMS混合液中回流，过滤后得到产物Ⅰ。然后将产物分散在DMSO中，加入EDC、NHS和对羧基苯硼酸，充分反应后，过滤，真空干燥，得到产物Ⅱ。产物Ⅱ分散在三联吡啶钌水溶液中，便可以得到装载三联吡啶钌的产物Ⅲ。将葡萄糖溶液和氯金酸母液混合搅拌，加入NaOH调节溶液pH，制得AuNPs@Glucose即产物Ⅳ。将产物Ⅲ和产物Ⅳ在碱性条件在混合，完成可控释放体系的封堵，得到产物Ⅴ。将产物Ⅴ分散在酸性缓冲液中，使得装载物释放到缓冲液中，便可以检测到装载物的信号。待产物Ⅴ中释放完毕后，可以对该材料再次进行装载和释放。
以下实施例结合附图来说明应用本发明所述方法制备一种可循环使用的可控释放纳米材料的操作过程：
（1）可控释放纳米材料基底的制备
采用溶胶凝胶合成法制备介孔二氧化硅纳米材料。将0.25g CTAB溶解在120mL的超纯水中，加入2M的NaOH溶液调pH到碱性，混合搅拌20min，80℃环境下稳定2h后，滴加1.25mL 正硅酸四乙酯，剧烈搅拌2h后过滤，将分离出的沉淀物在盐酸和甲醇混合液（体积比为1：60）中回流10h后过滤，分离物质在80ml甲苯和245μL 3-氨基丙基三甲氧基硅烷混合液中回流3h，过滤后，真空干燥，得到产物Ⅰ。取0.5g产物Ⅰ分散在20mL的DMSO中，加入0.15g对羧基苯硼酸、0.1g N-羟基丁二酰亚胺和0.2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合搅拌15h，过滤后，真空干燥，得到产物Ⅱ。取0.3g产物Ⅱ，分散在三联吡啶钌水溶液中，将三联吡啶钌转载在孔道内，得到产物Ⅲ。用TEM对其进行表征，可知其尺寸约为70nm。（2）可控释放纳米材料封堵物的制备
将0.27g的β-D-葡萄糖溶解在50mL的超纯水中，加入1mL氯金酸母液（1g/100mL）混合搅拌15min后，滴加0.05M的NaOH溶液，直到溶液颜色稳定后，继续搅拌1h，得到AuNPs@Glucose即产物Ⅳ。
（3）可控释放纳米材料的封堵与释放
将产物Ⅲ和产物Ⅳ在pH=9的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中混合反应1h，完成对可控释放系统孔道的封堵，即产物Ⅴ；在pH=2的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中混合反应，完成封堵物的释放。释放后的纳米材料再次分散在三联吡啶钌水溶液中，对其进行再次装载，再将其至于pH=9的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中混合反应1h，封堵孔道；在pH=2的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中混合反应，释放封堵物，该过程可重复进行多次。便可以得到如图3所示的释放结果。
（4）不同pH条件下释放时间曲线绘制
准确称取2mg产物Ⅴ，各加入400μL pH=1,2,3的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，考察不同时间（0、20、40、60、90、120、180、240、330、420、540、660、720min）的释放量，运用荧光吸收光谱仪对其进行表征。如图4所示。
Claims (8)
1.一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制备介孔二氧化硅纳米材料：以十六烷基三甲基溴化铵为模板，加入正硅酸乙酯为硅源，采用溶胶凝胶合成法制备介孔二氧化硅纳米材料；
（2）介孔二氧化硅纳米材料模板去除：将步骤（1）中合成的纳米材料，在盐酸和甲醇混合液中回流，运用萃取法脱除模板；
（3）介孔二氧化硅纳米材料孔道口修饰苯硼酸基团：将步骤（2）中制备的纳米材料，运用后嫁接法在其孔道口修饰苯硼酸；先用甲苯和3-氨基丙基三甲氧基硅烷混合液回流，使其孔道口修饰上氨基；再将其分散在二甲亚砜中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和对羧基苯硼酸混合反应；
（4）释放物质模型装载：将步骤（3）制备的纳米材料与三联吡啶钌水溶液混合振荡，将三联吡啶钌装载到孔道内；
（5）制备可控释放封堵物质：以葡萄糖为还原剂，将氯金酸和葡萄糖溶液混合，碱性条件下制备包裹有葡萄糖分子的纳米金颗粒；
（6）可控释放纳米材料孔道封堵：在碱性条件下，将步骤（4）制备的材料，加入步骤（5）制备的材料，碱性条件下混合振荡，运用苯硼酸与葡萄糖碱性条件下亲和的机理制得纳米材料；
（7）可控释放纳米材料装载物释放：将步骤（6）制备的材料，分散在酸性缓冲溶液中，封堵物与介孔二氧化硅纳米材料分离，孔道开关打开，装载物释放，最终制得可控释放纳米材料；
（8）可控释放纳米材料循环使用：将步骤（7）中释放完毕后的材料，离心洗涤去除上清液，再分散在三联吡啶钌水溶液中，混合振荡，调剂pH为碱性，完成封堵；封堵后，再调节pH至酸性，使其装载物释放，可循环重复使用多次；
所述步骤（3）中将步骤（2）得到的纳米材料在70-90mL甲苯和240-250μL3-氨基丙基三甲氧基硅烷混合液中回流，过滤后，真空干燥，得到产物，取0.4-0.6g产物分散在15-25mL99.8%的二甲亚砜中，加入0.1-0.2g对羧基苯硼酸、0.05-0.15g N-羟基丁二酰亚胺和0.1-0.3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合搅拌15h，过滤后，真空干燥，得到纳米材料；氨基修饰回流时间3h，苯硼酸修饰常温反应15h，比表面积为：666.4444m3/g，孔径大小为：4.43nm。
2.根据权利要求1所述的一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中0.2-0.3g十六烷基三甲基溴化铵与110-130mL水混合，加入2M的NaOH溶液调pH到pH=8-10，搅拌20min，然后80℃环境下稳定2h后，滴加1.2-1.3mL 99%正硅酸乙酯，反应120min。
3.根据权利要求1所述的一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中盐酸和甲醇混合液中盐酸和甲醇体积比为1：50-1：70，回流时间为10h，后过滤，制备出的介孔二氧化硅纳米材料粒径为70nm，比表面积为：768.8340m3/g，孔径大小为：4.48nm。
4.根据权利要求1所述的一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中取步骤（3）中得到的0.2-0.4g纳米材料，分散在2mg/mL三联吡啶钌水溶液中，将三联吡啶钌转载在孔道内，装载三联吡啶钌时间为2h。
5.根据权利要求1所述的一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）具体步骤为将0.27g的β-D-葡萄糖溶解在50mL的超纯水中，加入1g/100mL1mL氯金酸母液混合搅拌15min后，滴加0.05M的NaOH溶液，直到溶液颜色稳定后，继续搅拌1h，得到纳米材料。
6.根据权利要求1所述的一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中将步骤（4）制备的材料，加入步骤（5）制备的材料在pH=9的20mM磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中混合反应1h，完成对可控释放系统孔道的封堵。
7.根据权利要求1所述的一种可循环使用的可控释放纳米材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（7）中步骤（6）制得的材料在pH=2的20mM磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液中混合反应，完成封堵物的释放，完全释放的时间为3h。
8.一种如权利要求1所述的方法制得的可循环使用的可控释放纳米材料。
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