CN104370898A

CN104370898A - 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN104370898A
Application number: CN201310352169.9A
Authority: CN
Inventors: 黄传满; 解美娜
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-08-14
Filing date: 2013-08-14
Publication date: 2015-02-25

Abstract

本发明提供了一种咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物的制备方法和抗肿瘤用途，为具有通式I的化合物。本发明具有通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物对人肝癌细胞、人乳腺癌细胞、人肺癌细胞、人胃癌细胞和人前列腺癌细胞有抑制作用，可用于制备治疗包含但不限于人肝癌、人乳腺癌、人肺癌、人胃癌和人前列腺癌的药物。

Description

咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物及其制备方法和抗肿瘤用途，属于医药制备技术领域。

背景技术

癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，癌症发病及死亡率一直呈上升趋势，它正在成为人类的第一杀手。肿瘤的侵袭和转移是癌症的基本特征，筛选和开发具有抗肿瘤的药物对于肿瘤的防治有着重要意义。传统的抗癌药物主要是细胞毒类药物，这些药物大多数是非选择性的，在杀伤癌细胞的同时，也会杀伤机体的正常细胞，具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性的缺点，研发新型、高效和低毒的抗肿瘤药物已成当务之急。

咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物广泛应用于生物医药领域，有良好的抗肿瘤活性(WO2001083481；WO2011050245)，如PIK-75是一种PI3K激酶抑制剂(Cell2006，125：733-747；BMC2007，15：5837-5844)，对乳腺癌、宫颈癌和黑色素瘤等多种肿瘤细胞有抑制作用，缺点是毒副作用较大。

发明内容

本发明目的是寻找一类新型、高效、低毒具有抗肿瘤活性的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物。

本发明的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物，能明显抑制肿瘤细胞的生长，具有通式I的化合物：

其中，R1是含有吡啶环的取代基，代表如下基团：

R2代表如下基团：

本发明通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制备治疗包含但不限于人肝癌、人乳腺癌、人肺癌、人胃癌和人前列腺癌的药物。

通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物的制备路线如下：

以6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(1)为起始原料，方法一是同含有哌嗪环的化合物(2)发生缩合反应制得化合物(3)，反应缩合剂包含但不限于HAUT、HOBt、EDCI、BOP和DCC等，反应溶剂包含但不限于DMF、乙腈、正丁醇、二氧六环和四氢呋喃等，用的碱包含但不限于三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠等。方法二是起始原料(1)同氯化亚砜或草酰氯发生反应制得酰氯，再同化合物(2)发生酰胺化反应制得化合物(3)。

化合物(3)同硼酸(化合物4)或硼酸酯(化合物5)发生偶联反应合成目标化合物I，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl₂(dppf)、Pd₂(dba)₃和醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水、乙二醇二甲醚-水和甲苯-水等。

具有通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物可以成为药学上可接受的无机盐或有机盐，包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、阿魏酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。

具有通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。

具有通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可给药于人和动物，可以口服、直肠、肠胃外、局部给药。所述化合物可以单独给药，或者与其它药学上可接受的化合物联合给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂；用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂；用于肠胃外注射的组合物包含生理上可接受的无菌水或无水溶液、分散剂、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末；用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。

本发明具有如下的有益效果：

本发明制备的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物对多种肿瘤细胞有明显的抑制作用，毒副作用小，有望开发成高效、低毒的抗肿瘤药物。

具体实施方式

本具体实施例合成过程如下：

6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(1)参照文献WO2011/50245合成；

2-哌嗪-3-三氟甲基吡啶(2a)参照文献US2004/29887合成；

2-胺基-苯并恶唑-5-硼酸盐酸盐(4a)参照文献WO2010/051042合成；

3，4-亚甲基二氧苯基硼酸(4b)参照文献WO2006/34473合成

实施例1：合成(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物3a)

6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(241mg，1mmol)、化合物2a(231mg，1mmol)、HATU(456mg，1.2mmol)、三乙胺(304mg，3mmol)和DMF(6mL)，室温搅拌过夜，EA(60mL)萃取，分别用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物3a)410mg，产率：90.3％。EI-MS MS(m/z)：454.0(M⁺)

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ9.23(s，1H)，8.50(d，1H)，7.95(d，1H)，7.90(s，1H)，7.65(d，1H)，7.47(d，1H)，7.13～7.10(m，1H)，4.04～4.01(m，4H)，3.40～3.37(m，4H).

实施例2：合成(6-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物I-a)

化合物3a(150mg，0.33mmol)、2-胺基-苯并恶唑-5-硼酸盐酸盐(92mg，0.43mmol)、四三苯基磷钯(31mg，0.027mmol)、碳酸钠(175mg，1.65mmol)和二氧六环-水(10mL-3mL)，氩气保护下回流5小时，冷却，加入水(30mL)，振摇、抽滤得灰色固体，快速硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1洗脱)，浓缩得类白色固体(6-(2-氨基苯并恶唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物I-a)110mg，产率：65.8％。EI-MS MS(m/z)：508.2(M⁺)

¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.11(s，1H)，8.56～8.54(m，1H)，8.12～8.09(m，2H)，7.78(s，2H)，7.54～7.45(m，4H)，7.28～7.23(m，2H)，3.92(br，4H)，3.31(br，4H).

实施例3：合成(6-(3，4-亚甲基二氧苯基)咪唑并[1，2-a)吡啶-3-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物I-b)

化合物3a(130mg，0.29mmol)、3，4-亚甲基二氧苯基硼酸(63mg，0.38mmol)、四三苯基磷钯(27mg，0.023mmol)、碳酸钠(154mg，1.45mmol)和二氧六环-水(10mL-3mL)，氩气保护下回流3小时，冷却，加入水(25mL)，振摇、抽滤得灰色固体，快速硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1洗脱)，浓缩得类白色固体(6-(3，4-亚甲基二氧苯基)咪唑并[1，2-a)吡啶-3-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物I-b)65mg，产率：45.3％。EI-MS MS(m/z)：496.1(M⁺)

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ9.13(s，1H)，8.47～8.46(m，1H)，7.92～7.89(m，2H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.09～7.06(m，3H)，6.89(d，1H)，6.01(s，2H)，4.02(br，4H)，3.37(br，4H).

按照实施例1-3的方法制备通式I的化合物I-a至I-p，结构式如表1所示。

表1

实施例4：抑制肿瘤活性评估试验

供试靶标：

人肝癌细胞株HepG2、人乳腺癌细胞株MCF-7、人肺癌细胞株A549、人胃癌细胞株SGC7901、人前列腺癌细胞PC-3。

试验方法(MTT法)：

将冻存细胞复苏后，加入适量RPMI-1640培养液(含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素)接种于培养瓶，放培养箱(37℃，5％CO₂)中培养，每隔2～3天传代1次。将细胞接种于96孔培养板中，细胞密度为5000个/孔，加入不同浓度的化合物溶液(化合物用DMSO溶解，再用培养液稀释)，每种剂量设四个重复。

药物处理48小时后，每孔加入0.25mg/mL MTT(噻唑兰)试剂10uL，放入37℃、5％CO₂培养箱中继续培养4小时，吸除培养液，每孔加入100uL DMSO溶解颗粒，然后用酶标仪测570nm下的吸光度(OD)值，实验重复三次。测出抑制率，计算抑制50％细胞生长所需浓度IC₅₀。

说明：IC₅₀值越小，则化合物抑制肿瘤的效果就越好、越明显。

其中：

IC₅₀＜1uM，以“++++”表示；

IC₅₀＝1-10uM，以“+++”表示；

IC₅₀＝10-50uM，以“++”表示；

IC₅₀＞50uM，以“+”表示。

评估对照如表2：

表2(化合物与抑制肿瘤IC₅₀活性表)

如表2所述，具有通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物对人肝癌细胞、人乳腺癌细胞、人肺癌细胞、人胃癌细胞和人前列腺癌细胞有抑制作用，可用于制备治疗包含但不限于人肝癌、人乳腺癌、人肺癌、人胃癌和人前列腺癌的药物。

Claims

1.咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物，其特征在于，为具有通式I的化合物：

其中，R1是含有吡啶环的取代基，代表如下基团：

R2代表如下基团：

2.如权利要求1所述通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制备治疗包含但不限于人肝癌、人乳腺癌、人肺癌、人胃癌和人前列腺癌的药物。

3.具有通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物的合成路线：

(a)以6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(1)为起始原料，方法一是同含有哌嗪环的化合物(2)发生缩合反应制得化合物(3)，反应缩合剂包含但不限于HAUT、HOBt、EDCI、BOP和DCC等，反应溶剂包含但不限于DMF、乙腈、正丁醇、二氧六环和四氢呋喃等，用的碱包含但不限于三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠等。方法二是起始原料(1)同氯化亚砜或草酰氯发生反应制得酰氯，再同化合物(2)发生酰胺化反应制得化合物(3)。

(b)化合物(3)同硼酸(化合物4)或硼酸酯(化合物5)发生偶联反应合成目标化合物I，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl₂(dppf)、Pd₂(dba)₃和醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水、乙二醇二甲醚-水和甲苯-水等。

4.具有通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物可以成为药学上可接受的无机盐或有机盐，包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、阿魏酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。

5.具有通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。

6.具有通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可给药于人和动物，可以口服、直肠、肠胃外、局部给药。所述化合物可以单独给药，或者与其它药学上可接受的化合物联合给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂；用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂；用于肠胃外注射的组合物包含生理上可接受的无菌水或无水溶液、分散剂、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末；用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。