CN104370769A - 一种制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法 - Google Patents

一种制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104370769A
CN104370769A CN201310352898.4A CN201310352898A CN104370769A CN 104370769 A CN104370769 A CN 104370769A CN 201310352898 A CN201310352898 A CN 201310352898A CN 104370769 A CN104370769 A CN 104370769A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
amino
formula iii
phenylethylamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310352898.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104370769B (zh
Inventor
李祥
杨细文
文海波
宿朝亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Feiteng Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.
Original Assignee
CHONGQING PORTON FINE CHEMICALS Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHONGQING PORTON FINE CHEMICALS Co Ltd filed Critical CHONGQING PORTON FINE CHEMICALS Co Ltd
Priority to CN201310352898.4A priority Critical patent/CN104370769B/zh
Publication of CN104370769A publication Critical patent/CN104370769A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104370769B publication Critical patent/CN104370769B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明的目的在于通过开发一个新化合物，提供一条制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物(式I，(aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羟基金刚烷)-乙酸)或其盐的新的并且非常简易的方法，该方法经过一个新化合物2(aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(式III)，通过水解、上羟基等反应，得到化合物式I((aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羟基金刚烷)-乙酸)或其盐。本发明同时提供了一条新化合物式III的合成方法，该方法可以克服类似现有技术中利用酶催化反应成本昂贵、不稳定，化学催化法ee值较低，不易纯化等缺点，更利于工业化的生产。

Description

一种制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种羟基金刚烷甘氨酸衍生物(式I，(aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羟基金刚烷)-乙酸)或其盐的制备方法。式I化合物是制备抗糖尿病药物Saxagliptin的重要中间体。
背景技术
Saxagliptin(沙格列汀)是由BMS公司和AstraZeneca联合开发的一种是一种高效二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4）抑制剂，2009年上市，用于II型糖尿病的治疗。糖尿病是一种由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，II型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在35~40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。该药通过选择性抑制DPP-4，升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平，从而调节血糖。近年来，该药的销售额快速增长，2011年全球销售额约800百万美元，2012年前三个季度的销售额约为746百万美元。在全球抗糖尿病的药物中，Saxagliptin具有广阔的前景。
目前，查询到的式I化合物((aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羟基金刚烷)-乙酸）或其盐主要有酶催化和化学合成两种制备方法。酶催化方法(见方案一，参考文献WO2004052850)，通过对化合物a-氧代-1-(3-羟基-金刚烷)-乙酸(式A)进行还原性氨基化作用或转氨基作用，得到式I的前体化合物(aS)-a-(3-羟基金刚烷)-甘氨酸(式V)。该方案的实现是基于通过对酮酸有活性的苯丙氨酸脱氢酶或其它氨基酸脱氢酶通过酶促方式实现的。
方案一
酶促反应具有高效、高度特异性等优点，但酶促反应不稳定，反应中温度、酸碱度、酶和底物的浓度必须严格控制，且对设备的要求较高，从而生产成本昂贵。另一种实施方案为化学合成，如下图的方案二(参考文献WO2004052850)和方案三（参考文献US6395867）。
方案二
方案三
方案二中，先生成1-(3-羟基金刚烷)-甘氨酸(式V的消旋混合物)，再进行手性催化，ee值较低且不易分离。方案三中，采用的是D-苯甘氨醇为手性诱导辅剂，但其同分异构体较多(15%)，且产物为油状物，不易纯化。
发明内容
本发明的目的在于通过开发一个新化合物，提供一条制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物(式I，(aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羟基金刚烷)-乙酸)或其盐的新的并且非常简易的方法，该方法经过一个新化合物2 (aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(式III)，通过水解、上羟基等反应，得到化合物式I((aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羟基金刚烷)-乙酸)或其盐。本发明同时提供了一条新化合物式III的合成方法，该方法可以克服类似现有技术中利用酶催化反应成本昂贵、不稳定，化学催化法ee值较低，不易纯化等缺点，更利于工业化的生产。
具体实施例:
原料制备金刚烷-1-甲醛（式II）的合成
向2000ml四口反应瓶中加入0.83mol金刚烷-1-甲酸，然后加入600mlTHF，开启搅拌。待固体基本溶清后，冰浴冷却到5℃左右；再分批加入0.75mol(28.3g)NaBH4，控制温度<20℃。加入后反应液为固液混合物，继续冷却到0℃；然后滴加1.0mol(141.7g)BF3.Et２O，该过程中控制温度<15℃(约30min滴加完成)；后撤去冰浴，自然升温到室温（25-30℃），并在此温度下搅拌反应2小时。待金刚烷-1-甲酸完全消失后，将反应体系冷却到<10℃；再慢慢加入 150ml水，控制温度<30℃。而后将反应液倒入2L单口烧瓶中，40℃下减压浓缩除去大部分THF，得到白色固液混合粘稠物；然后加入900ml水和800mlDCM，搅拌溶解，分层，水相舍去，有机相转移到2000ml的三口烧瓶中。开启机械搅拌，加入0.42mol（42.7g）NaBr和0.04mol(6.5g)TEMPO，冰浴冷却到5-15℃，再缓慢滴加1.6mol(736.7g)NaClO，加入过程中，控制温度<15℃，完成后自然升温到室温(25-30℃)；反应12小时候后静置，水相用500mlDCM萃取，合并有机相。用500ml半饱和碳酸氢钠洗涤两次(500ml*2)，无水硫酸钠干燥15min后抽滤，滤液在45℃下减压浓缩得到红色的半固体化合物金刚烷-1-甲醛(式II)135.9g。收率99.4%，GC纯度95.5%(含4.2% TEMPO副产物)。
实施例 1 (aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(式III)的合成  (S)-1-苯乙胺拆分
步骤1-1 向5000ml四口瓶中加入0.83mol(135.9g)金刚烷-1-甲醛(式II)，再加入150ml水，开启搅拌，得到固液混合物，然后加入700ml甲醇，再加入0.83mol(100.6g)S-苯乙胺，冰浴冷却至5℃；再加入0.83mol(40.8g)NaCN后，滴加0.83mol(86.4g)NaHSO４和400ml水的混合物，控制温度<20℃。滴毕撤去冰浴，自然升至室温，搅拌约1h，后油浴加热至回流(约77℃)，反应约17h，或IPC跟踪反应液至S-苯乙胺<5%，停止加热，降温至<30℃。反应液用DCM萃取，水洗四次，无水硫酸钠干燥15min，抽滤减压浓缩得到淡红色固体(化合物M1粗品)232.5g。固体用MeOH回流打浆30min，过滤、洗涤、烘干得到白色固体(化合物M1)214g，纯度99.9%，收率87.8%(累计收率)。
步骤1-2 向1000ml四口瓶中加入420ml浓硫酸，开启搅拌，再慢慢加入步骤2-1中的产物(化合物Ｍ1)214g，控制温度<45℃。完毕后，油浴加热，保持体系在45-50℃之间反应10-18h，IPC控制化合物M1消失，反应完全后冰浴冷却到20℃备用。在另一3000ml的四口烧瓶中加入1600g冰水，再慢慢倒入先前的反应液，控制温度在35℃以下，加入完毕后，用冰水洗涤1000ml的反应瓶并将洗液并入3000ml 的烧口瓶中，继续搅拌30min。过滤，1000ml水洗涤滤饼，并入滤液。在滤液中加入200ml氨水，控制温度<35℃，然后室温下搅拌2小时。过滤、洗涤、干燥得到222g白色粉末状固体(化合物N1)。纯度96.6%，收率97.7%。
步骤1-3 向1000ml四口反应瓶中加入步骤2-2中的产物(化合物N1)0.582mol(182g)，再加入360ml冰乙酸，开启搅拌，再依次加入900ml甲醇、3.6gPd(OH)2/C，完毕后，用氨气置换三次，常压下氢化18h或IPC监测至原料(化合物N1)少于1%。过滤、洗涤、浓缩得到214.7g (aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(化合物III)粗品。
实施例 2 (aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(式III)的合成  (S)-1-(3-氯苯基)-乙胺拆分
该实施例中，选用(S)-1-(3-氯苯基)-乙胺作为拆分剂，替代实施例1中的(S)-1-苯乙胺。(S)-1-(3-氯苯基)-乙胺的用量为0.85mol(132.3g)，步骤同实施例1，最后得到195.8g (aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(化合物III)粗品。
实施例 3 (aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(式III)的合成  (S)-1-(4-甲基苯基)-乙胺拆分
该实施例中，选用(S)-1-(4-甲基苯基)-乙胺作为拆分剂，替代实施例1中的(S)-1-苯乙胺。(S)-1-(4-甲基苯基)-乙胺的用量为0.81mol(109.5g)，步骤同实施例1，最后得到200.6g (aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(化合物III)粗品。
实施例 4 (aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(式III)的合成  (S)-1-(2-甲氧基苯基)-乙胺拆分
该实施例中，选用(S)-1-(2-甲氧基苯基)-乙胺作为拆分剂，替代实施例1中的(S)-1-苯乙胺。(S)-1-(2-甲氧基苯基)-乙胺的用量为0.87mol(133.1g)，步骤同实施例1，最后得到168.3g (aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(化合物III)粗品。
实施例5 (aS)-a-金刚烷-甘氨酸(式IV)的合成
向1000ml的四口反应瓶中加入实施例1或2或3或4中的产物(aS)-a-氨基-1-金刚烷-乙酰胺(式III)102.5g，再加入450ml的浓硫酸(40%)，完毕后，升温至回流(110-112oC)，在回流条件下反应48-52h，待反应完全后冷却至室温，搅拌1小时。然后过滤、洗涤，滴加氨水调节pH值到9左右，室温下再搅拌1h，最后过滤、洗涤、干燥得到54.0g类白色固体((aS)-a-金刚烷-甘氨酸(式IV)。
实施例6 (aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羟基金刚烷)-乙酸(式I)的合成
在250ml四口反应瓶中加入28ml浓硫酸，冰水冷却到10 oC，再缓慢依次加入实施例5中得到的产品(aS)-a-金刚烷-甘氨酸(式IV)20.1g 和13.3g硝酸(65%)，整个过程中，控制温度在25 oC以下，加入完毕后在室温下反应4.5-5小时。将反应液倒入400ml冰水中，搅拌30min。DCM萃取，分层，合并有机相，在水相中加入350ml(10N)NaOH，控制温度在40oC以下，调节pH到8~9之间，然后加入25.2g Boc2O，然后再缓慢加入50ml (10 N)NaOH，在25-30oC下反应5小时。待反应完全后，用200mlEA萃取，搅拌30min，分层，水相用7.5ml浓硫酸调节pH到1-2。MTBE萃取反应液，合并有机相，有机相用100ml水洗涤，无水硫酸钠干燥后，加入1.0个活性炭搅拌2h。过滤，滤液用DCM洗涤，母液在45oC浓缩得到粗品(aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羟基金刚烷)-乙酸(式I)
在粗品中加入100ml甲苯，25-30oC下搅拌至泡沫状的固体全部溶解，升温至110oC，回流搅拌20-30min，冷却到室温。过滤，固体用15ml 甲苯洗涤，55oC下干燥得到16.8g白色粉末。再将固体用100ml水打浆，过滤烘干后得到15.6g白色粉末状产品(aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羟基金刚烷)-乙酸(式I)。

Claims (8)

1.一种式III所示化合物，
   。
2.一种式III所示化合物的制备方法，
所述的拆分剂为(S)-1-苯乙胺或式VI所示的(S)-1-苯乙胺衍生物，
其中，R=H或R=2-Cl，2-Me，2-OMe或R=3-Cl，3-Me，3-OMe或R=4-Me，4-OMe。
3.权利要求2中的方法，拆分剂为(S)-1-苯乙胺。
4.一种式III化合物制备式I所示羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法，其步骤包括：
a、式III化合物水解得到式IV化合物；
b、式IV化合物羟基化得到式V化合物；
c、式V化合物通过Boc保护，最终得到式I化合物。
5. 权利要求4中的方法，步骤b中使用的氧化体系为浓硫酸/浓硝酸。
6. 权利要求4所述的式III化合物制备式I所示的羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法，其中增加原料式III化合物的制备方法，步骤包括：
 
a、式II化合物拆分得到式III化合物；
b、式III化合物水解得到式IV化合物；
c、式IV化合物羟基化得到式V化合物；
d、式V化合物通过Boc保护，最终得到式I化合物；
其中，步骤a中所述的拆分剂为(S)-1-苯乙胺或式VI所示的(S)-1-苯乙胺衍生物
其中，R=H或R=2-Cl，2-Me，2-OMe或R=3-Cl，3-Me，3-OMe或R=4-Me，4-OMe。
7.权利要求6中的方法，拆分剂为(S)-1-苯乙胺。
8.权利要求6中的方法，步骤c中使用的氧化体系为浓硫酸/浓硝酸。
CN201310352898.4A 2013-08-14 2013-08-14 一种制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法 Active CN104370769B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310352898.4A CN104370769B (zh) 2013-08-14 2013-08-14 一种制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310352898.4A CN104370769B (zh) 2013-08-14 2013-08-14 一种制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104370769A true CN104370769A (zh) 2015-02-25
CN104370769B CN104370769B (zh) 2017-05-31

Family

ID=52550009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310352898.4A Active CN104370769B (zh) 2013-08-14 2013-08-14 一种制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104370769B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749030A (zh) * 2016-12-15 2017-05-31 青岛辰达生物科技有限公司 一种用于icu镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030013892A1 (en) * 2000-12-13 2003-01-16 Lynn Resnick Production of chirally pure alpha-amino acids and N-sulfonyl alpha-amino acids
WO2004052850A2 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds producing dipeptidyl peptidase iv inhibitors and intermediates thereof
CN1263750C (zh) * 2000-12-13 2006-07-12 惠氏 β淀粉样蛋白产生的杂环磺酰胺类抑制剂
WO2012028721A1 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Sandoz Ag PROCESS FOR THE REDUCTIVE AMINATION OF α-KETO CARBOXYLIC ACIDS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030013892A1 (en) * 2000-12-13 2003-01-16 Lynn Resnick Production of chirally pure alpha-amino acids and N-sulfonyl alpha-amino acids
CN1263750C (zh) * 2000-12-13 2006-07-12 惠氏 β淀粉样蛋白产生的杂环磺酰胺类抑制剂
WO2004052850A2 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds producing dipeptidyl peptidase iv inhibitors and intermediates thereof
WO2012028721A1 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Sandoz Ag PROCESS FOR THE REDUCTIVE AMINATION OF α-KETO CARBOXYLIC ACIDS

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID J. AUGERI等: "Discovery and Preclinical Profile of Saxagliptin (BMS-477118): A Highly Potent, Long-Acting, Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes", 《J. MED. CHEM.》 *
JOHANNA C. SPEELMAN等: "Molecular Structure of a Chiral 3,5-Bridged Pyridine and the Effect of Structure on Circular Dichroic Spectra", 《J. ORG. CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749030A (zh) * 2016-12-15 2017-05-31 青岛辰达生物科技有限公司 一种用于icu镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法
CN106749030B (zh) * 2016-12-15 2019-02-12 禚修洁 一种用于icu镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104370769B (zh) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103333942B (zh) 左旋吡喹酮的合成方法
CN102101838B (zh) 一种米格列奈钙的制备方法
CN102153559B (zh) 一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的方法
CN101798270B (zh) 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法
CN109400556A (zh) 一种d-(-)-泛解酸内酯的合成方法
CN105330557A (zh) 一种手性α-氨基酸的制备方法
CN103288801B (zh) 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN103073519A (zh) 一种制备右旋普拉克索盐酸盐的方法
CN104370769A (zh) 一种制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法
CN105367470A (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN102010327B (zh) (±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸的拆分方法
WO2012167413A1 (zh) 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法
CN1279018C (zh) 一种制备右旋α－[2－（萘氧基）乙基]苯甲胺衍生物的方法
CN104987338A (zh) 一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法
CN103804234B (zh) α-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈的合成方法
CN102391142B (zh) 一种3-(s)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法
TW201249784A (en) Compound, method for producing the same, and method for producing oseltamivir phosphate
CN107151246B (zh) 一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮的制备方法
CN103664739A (zh) 一种特拉匹韦中间体的制备方法
Zeng et al. A practical synthesis of trifluorophenyl R-amino acid: The key precursor for the new anti-diabetic drug sitagliptin
CN105585511A (zh) (r)-n-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法
CN102363599A (zh) 一种西他列汀中间体手性拆分方法
CN101910112A (zh) S-3-氨甲基-5-甲基己酸新拆分工艺
CN105085278A (zh) 一种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的制备方法
WO2005121066A1 (fr) Procede de preparation de (1r, 2s)-(x)-ephedrine ou d&#39;un hydrochlorure de cette derniere

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210121

Address after: 200241 4th floor, building 7, 1299 ziyue Road, Minhang District, Shanghai

Patentee after: Shanghai Feiteng Chemical Technology Co., Ltd

Address before: 401221 fine chemical industry zone 1, Changshou chemical industry park, Chongqing

Patentee before: Porton Fine Chemicals Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 200241 4th floor, building 7, 1299 ziyue Road, Minhang District, Shanghai

Patentee after: Shanghai Feiteng Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 200241 4th floor, building 7, 1299 ziyue Road, Minhang District, Shanghai

Patentee before: Shanghai Feiteng Chemical Technology Co., Ltd