CN104363909A - 法哌酯用于治疗注意力缺陷多动症的用途 - Google Patents

法哌酯用于治疗注意力缺陷多动症的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐和酯、具体地是乙酸酯衍生物、更具体地是右法哌酯治疗注意力缺陷多动症(ADHD)。另外，本发明涉及合成α-苯基(哌啶-2-基)甲醇的(S,S)对映异构体的方法以及合成右法哌酯的方法。

Description

法哌酯用于治疗注意力缺陷多动症的用途
技术领域
本发明涉及注意力缺陷多动症的治疗。
背景技术
注意力缺陷多动症(ADHD)是行为活动过度、注意迟钝和冲动的组合。诊断基于精神疾病诊断与统计手册(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders)(DSM-IV TR)中定义的临床标准。ADHD首先是不由教育、教学或社会经济剥夺引起的行为表现的夸张、持久且连续显现。
这种病症在儿童精神病理学中是会诊的常见原因。根据研究，它在普通儿童群体中的流行率为2％到5％。注意迟钝的体征可能持续到儿童期之后，并且造成社交、人际关系和情感表达困难。高达60％的患有ADHD的儿童在成人期继续显现特征性症状，但典型表现对应于完全不同的标准(工作、人际关系、父母身份等)。研究显示，这种病症在成人期是临床显著的，具有职业、家庭和情感表达方面的功能障碍。而且，合并症多，并且可以使诊断和治疗变复杂。
利他林(盐酸哌醋甲酯)是目前最常开处方用于治疗ADHD的药物，但它并不是没有严重的副作用。
当前仍需要优选比利他林具有较低毒性的有效治疗ADHD的药物。
发明内容
本发明涉及α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐或酯，其用于治疗ADHD。
优选地，使用苏式α-苯基(哌啶-2-基)甲醇乙酸酯(法哌酯，phacetoperane)或其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方案中，所述法哌酯呈其右旋形式。
在另一个具体实施方案中，所述法哌酯呈其左旋形式。
另外，本发明提供合成α-苯基(哌啶-2-基)甲醇的(S,S)对映异构体的方法以及合成右法哌酯(dextrophacetoperane)的方法。
附图说明
图1是T形迷宫测试的示意图：c0、c1和c2是闸门的界限。
图2显示幼龄大鼠的行为测试的条形图比较，所述幼龄大鼠经受作为ADHD模型的T形迷宫测试。它示出了“药物治疗前”阶段(左侧柱)、“药物治疗”阶段(中间柱)和“药物治疗后”阶段(右侧柱)的结果。大鼠选择大但推迟30s的奖赏的次数是冲动水平的指示(选择次数越多，认为动物越不冲动)。将法哌酯与哌醋甲酯进行比较。
具体实施方式
定义
根据本发明，术语“治疗”表示ADHD或其一种症状、具体地是注意力缺乏、活动过度或冲动的治疗性或预防性治疗。这个术语包括疾病症状的改善。
患有ADHD的“患者”是人类：儿童、青少年或成人。更具体地，患者是智力正常的个体，通过智商测试评估高于80(通过诸如WISC-IV的智力评估)。因此，个体并不表现任何精神损害或发育延缓，包括与精神发育延缓(智力迟钝)有关的行为或运动障碍，例如神经学来源的智力发育不全或运动机能亢奋。
根据本发明，具有两个不对称碳的化合物的“赤式非对映异构体”包括所述化合物的(R,S)对映异构体和(S,R)对映异构体以及其外消旋混合物。
具有两个不对称碳的化合物的“苏式非对映异构体”包括所述化合物的(R,R)对映异构体和(S,S)对映异构体以及其外消旋混合物。
在本发明中，式(A)化合物：
不加区分地表示为α-苯基-2-哌啶甲醇或苯基(哌啶-2-基)甲醇，或者α-苯基(哌啶-2-基)甲醇。
“法哌酯”意指α-苯基-2-哌啶甲醇乙酸酯的苏式非对映异构体。α-苯基-2-哌啶甲醇乙酸酯在下文中也称为乙酸苯基(哌啶-2-基)甲基酯或乙酸α-苯基(哌啶-2-基)甲基酯，并且由式(B)表示。
在下文中，左法哌酯意指法哌酯的左旋对映异构体，即(R,R)对映异构体。
类似地，右法哌酯意指法哌酯的右旋对映异构体，即(S,S)对映异构体。
用于本发明的化合物：
用于本发明的化合物是式(A)的α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐和酯，其单独或混合。
具体地，优选呈乙酸酯形式的酯。
式(B)的α-苯基-2-哌啶甲醇乙酸酯在20世纪50年代由Poulenc公司的研究实验室以代号7890RP合成(参见US2,928,835)。
本发明涉及α-苯基(哌啶-2-基)甲醇的各种苏式和赤式非对映异构体、其药学上可接受的盐和酯，无论呈外消旋形式或呈对映异构体形式。
优选地，本发明涉及这些化合物的苏式非对映异构体。
在一个优选实施方案中，本发明涉及乙酸α-苯基(哌啶-2-基)甲基酯的苏式非对映异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗注意力缺陷多动症(ADHD)。
在一个具体实施方案中，乙酸α-苯基(哌啶-2-基)甲基酯的苏式非对映异构体或其药学上可接受的盐以外消旋形式被使用，即呈其(S,S)和(R,R)对映异构体的混合物的形式。
在另一个实施方案中，使用左旋形式的苏式-乙酸α-苯基(哌啶-2-基)甲基酯或其药学上可接受的盐。左旋形式对应于(R,R)对映异构体。这种形式(最初代号为8228RP)则由左法哌酯(式I)表示。
在另一个实施方案中，使用右旋形式的苏式-乙酸α-苯基(哌啶-2-基)甲基酯，即(S,S)对映异构体，它在这里可以称为式(II)的右法哌酯。
不希望受限于任何理论，申请人认为，当希望治疗ADHD而不在患者中引起镇静效应时，使用法哌酯的右旋对映异构体或富集法哌酯的右旋对映异构体的外消旋混合物是有利的。
“富集右旋对映异构体的法哌酯的外消旋混合物”意指右旋对映异构体(即(S,S))的摩尔百分比大于50％、优选大于70％、甚至更优选大于90％的混合物，右旋对映异构体的摩尔百分比相对于所述混合物中法哌酯的总摩尔数计算。
大于90％的右旋对映异构体的摩尔百分比包括大于92％、大于93％、大于94％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％的右旋对映异构体的百分比。
优选地，在本发明中使用右法哌酯，更优选呈盐形式，例如盐酸盐。
合成本发明化合物的方法：
本发明化合物可以通过本领域的技术人员已知的任何方法制备。具体地，本领域的技术人员能够参考专利US2,928,835，所述专利描述外消旋形式和左旋形式的法哌酯的制备。
通常，外消旋形式或(S,S)或(R,R)对映异构体形式的法哌酯或其盐可以从苏式的α-苯基-(哌啶-2-基)-甲醇获得。
苏式-α-苯基-(哌啶-2-基)-甲醇可以根据以下反应路线获得：
这个反应路线包括以下步骤：
1.N-Boc哌啶衍生物(III)的α-锂化，随后所形成的中间体在苯甲醛存在下亲电取代，以获得N-(Boc)-α-苯基(哌啶-2-基)甲醇衍生物(IV)。不用说，Boc基团可以用本领域的技术人员已知的用于保护胺官能团的任何其它保护基团替代，
2.在碱性介质中处理N-(Boc)-α-苯基(哌啶-2-基)甲醇衍生物(IV)，以获得呈非对映异构体混合物形式的苯基(哌啶-2-基)甲醇，和
3.将α-苯基-(哌啶-2-基)-甲醇的苏式非对映异构体与赤式非对映异构体分离，这可以通过任何适合的分离方法进行。它可以为例如使用适合的洗脱剂对在步骤2中获得的非对映异构体混合物进行硅胶柱色谱步骤。
外消旋形式的法哌酯可以通过乙酰化在步骤3中获得的α-苯基-(哌啶-2-基)-甲醇的非对映异构体获得。
可以通过以下方式获得呈(R,R)或(S,S)对映异构体形式的法哌酯：
-分离呈外消旋形式的法哌酯，或
-分离呈外消旋形式的苏式-苯基-(哌啶-2-基)-甲醇，随后乙酰化所分离的一种或多种对映异构体。
法哌酯或苏式-苯基-(哌啶-2-基)-甲醇的分离可以通过常用的对映异构体拆分方法进行，例如通过手性固定相色谱或通过使用分离剂优先结晶，分离剂通常为手性化合物，例如酒石酸、樟脑磺酸、二苯甲酰基酒石酸或N-乙酰基亮氨酸。
作为实例，专利US2,928,835描述通过使用(-)二苯甲酰基酒石酸在丙醇中分步结晶来分离苏式-苯基-(哌啶-2-基)-甲醇的(S,S)和(R,R)对映异构体。在US2928835中所述的具体条件下，右旋对映异构体留在溶液中，而左旋对映异构体以二苯甲酰基酒石酸盐的形式沉淀。类似地，预期使用(+)-二苯甲酰基酒石酸会使法哌酯的右旋对映异构体选择性地结晶。
申请人已经指出，用三仲丁基硼氢化锂还原苯基-(哌啶-2-基)-甲酮的Boc衍生物得到用于获得右法哌酯的重要中间体，也就是，呈(S,S)对映异构体形式的α-苯基-(哌啶-2-基)-甲醇，其任选地呈被保护的形式。
因此，本发明的另一个目的是制备呈(S,S)对映异构体形式的式(VI)化合物的方法：
其中，R1表示氢或保护基团，所述方法包括用三仲丁基硼氢化物的碱金属盐还原式(V)化合物
三仲丁基硼氢化物的碱金属盐包括锂盐、钾盐和钠盐。
在一个优选实施方案中，三仲丁基硼氢化物的碱金属盐是三仲丁基硼氢化锂。
保护基团可以为本领域的技术人员已知的胺官能团的任何保护基团。具体地，它可以为生成位阻的基团。具体地，它可以为Boc基团(叔丁氧基羰基)。
在这个方法的一个具体实施方案中，R1是Boc基团，并且三仲丁基硼氢化物的碱金属盐是三仲丁基硼氢化锂。
式(V)化合物对应于呈被保护或未被保护形式的(S)-苯基-(哌啶-2-基)-甲酮。(S)-苯基-(哌啶-2-基)-甲酮可以通过本领域的技术人员已知的任何方法获得。
申请人已经指出，这种化合物可以有利地通过Weinreb酰胺与适合的有机金属化合物的反应获得。
在一个具体实施方案中，本发明方法包括以下步骤：
(i)使式(VII)化合物
其中，R1表示H或保护基团，并且Y表示OH、F、Cl、Br或OCH3，
与式NHR2OR2的N,O-二烷基羟基胺反应，其中，R2表示烷基，优选C1-C6烷基，以获得式(VIII)化合物
(ii)使式(VIII)化合物与有机金属化合物PhM反应，其中，Ph表示苯基，并且M表示Li、MgX或ZnX，其中X是选自I、Br和Cl的卤离子，以获得式(V)化合物
(iii)用三仲丁基硼氢化物的碱金属盐还原式(V)化合物，以获得呈(S,S)对映异构体形式的式(VI)的醇或其盐
在本发明方法的某些实施方案中，方法的步骤(i)的特征在于以下特征中的一者、若干者或全部：
-Y是OH，
-R2是Me，并且
-PhM是苯基锂。
在步骤(i)中，当式(VII)化合物是羧酸(Y＝OH)时，所述羧酸与N,O-二烷基羟基胺之间的反应可以使用一种或多种肽偶合剂例如碳化二亚胺和鏻盐来进行。可以提及苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐作为肽偶合剂的实例。
不用说，本发明方法的各步骤可以在溶剂存在下并且任选地在碱或酸存在下进行。
制备呈(S,S)对映异构体形式的式(VI)化合物的方法可以有利地用于制备呈(S,S)对映异构体形式的α-苯基(哌啶-2-基)甲醇乙酸酯。
因此，本发明的另一个目的是制备α-苯基(哌啶-2-基)甲醇乙酸酯的(S,S)对映异构体(右法哌酯)或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
-如上文所公开制备呈(S,S)对映异构体形式的式(VI)化合物，和
-乙酰化式(VI)化合物，当R1是保护基团时，任选地随后进行哌啶基团的胺官能团的脱保护。
换句话说，本发明的制备乙酸α-苯基(哌啶-2-基)甲基酯的(S,S)对映异构体(右法哌酯)或其药学上可接受的盐的方法包括以下步骤：
-用三仲丁基硼氢化物的碱金属盐还原式(V)化合物
其中，R1表示H或保护基团，以获得式(VI)的呈(S,S)对映异构体形式的醇或其盐：
-乙酰化式(VI)的醇，当R1是保护基团时，任选地随后进行哌啶基团的胺官能团的脱保护。
乙酰化步骤可以通过本领域的技术人员熟知的方法进行，具体地，通过使式(VI)的醇与乙酸酐或乙酰氯反应。
对于胺官能团的保护基团以及其引入和裂解方法，可以参考Greene的参考著作(Greene的有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)，2006年，John Wiley & Sons公司，第4版)。如果R1是Boc基团，那么哌啶基团的脱保护步骤可以通过例如在盐酸或三氟乙酸存在下的酸水解来进行。
在一个具体实施方案中，本发明方法包括以下步骤：
(i)使式(VII)化合物
其中，R1表示H或保护基团，并且Y表示OH、F、Cl、Br或OCH3，
与式NHR2OR2的N,O-二烷基羟基胺反应，其中，R2表示烷基，优选C1-C6烷基，以获得式(VIII)化合物
(ii)使式(VIII)化合物与有机金属化合物PhM反应，其中，Ph表示苯基，并且M表示Li、MgX或ZnX，其中X是选自I、Br和Cl的卤离子，以获得式(V)化合物
(iii)用三仲丁基硼氢化物的碱金属盐还原式(V)化合物，以获得呈(S,S)对映异构体形式的式(VI)的醇或其盐
和
(iv)乙酰化式(VI)的醇，当R1表示保护基团时，任选地随后进行哌啶基团的胺官能团的脱保护，以获得α-苯基(哌啶-2-基)甲醇乙酸酯的(S,S)对映异构体。
可将针对制备呈(S,S)对映异构体形式的式(VI)化合物描述的具体实施方案转换成制备本发明的右法哌酯的方法。
不用说，本发明方法的各步骤可以在溶剂存在下并且任选地在碱或酸存在下进行。
制剂
本发明提供药物组合物，其包含单独或混合的上述化合物，以及药学上可接受的载体。
本发明组合物可以以各种方式以各种形式施用。因此，它们可以全身、经由经口途径、经由吸入或经由注射，例如经由静脉内、肌内、皮下、经皮、动脉内途径等施用，其中优选静脉内、肌内、皮下以及经口途径和经由吸入。对于注射，化合物通常以液体悬浮液的形式包装，可以例如借助注射器或通过输注来注射。在这个方面中，通常将化合物溶解在与药物使用相容并且本领域的技术人员已知的盐水、生理学等渗缓冲溶液等中。因此，组合物可以含有一种或多种选自以下的试剂或载体：分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等。可用于液体和/或可注射制剂中的试剂或载体尤其为甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、聚山梨酯80、甘露醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯胶等。
化合物还可以以凝胶、油、片剂、栓剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、气溶胶等的形式，任选地借助确保延长和/或延迟释放的药物形式或装置来施用。对于这种类型的制剂，有利地使用诸如纤维素、碳酸盐或淀粉的试剂。
在一个优选实施方案中，化合物以适合经由经口途径施用的形式使用。
优选地，它可以呈适合延长释放的形式。
更优选地，此外，它还可以呈适合立即释放的微颗粒与适合延长释放的微颗粒的组合或混合物的形式。
治疗适应症
本发明涉及用α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐和酯、具体地是乙酸酯衍生物、更具体地是右法哌酯治疗注意障碍、更具体地是注意力缺陷多动症(ADHD)。
所述化合物可以以单一疗法或与一种或多种其它活性成分的组合来施用，其它活性成分包括精神兴奋药(例如哌醋甲酯或苯丙胺)。
通常，本发明化合物可以用于治疗任何对象(成人或儿童)的睡眠障碍或保持觉醒障碍(发作性睡病、睡眠过度)、情绪障碍、行为障碍(激动、不稳定)、对立障碍(有或没有挑衅)、焦虑性障碍、人格障碍(全身性发育迟缓、边缘状态、精神分裂症)、阿尔茨海默氏病、老年痴呆(额颞痴呆、皮质基底节痴呆、路易体病)、帕金森氏病、抽动秽语综合征、特发性震颤和不宁腿综合征(RLS)。
最后，描述治疗需要此类治疗的患者的这些病症或疾病、具体地是注意力缺陷多动症(ADHD)的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐和酯、具体地是乙酸酯衍生物、更具体地是右法哌酯。
对于治疗注意障碍、特别是对于ADHD，优选约5mg到1000mg、优选约5mg到500mg、更优选5mg到100mg、更优选约5mg到30mg、5mg到20mg或5mg到10mg的每日剂量。优选向患者施用分次剂量。
实施例和图说明本发明，而不限制其范围。
1.右法哌酯盐酸盐的合成的实施例：
根据以下合成方案获得呈白色粉末形式的右法哌酯盐酸盐，总产率为20％到25％，并且纯度大于97％。
在氮气氛围中，将酸(1)(0.5g，2.13×10-3mol)溶解在CH2Cl2中。向这个溶液中添加N-O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.254g，2.55×10-3mol)和三乙胺(7.51×10-3mol)。随后添加苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)(1.06g，2.343×10-3mol)，并将反应混合物搅拌6h。随后，将反应混合物稀释在CH2Cl2中，并转移到含有1MHCl的滴液漏斗中。有机相用NaHCO3、随后用饱和NaCl、最后用水洗涤。经Na2SO4干燥，随后，在过滤并蒸发溶剂后，通过快速色谱(环己烷/乙酸乙酯8:2)纯化获得的油状物，得到异羟肟酸酯(2)(0.479g，83％)。
将异羟肟酸酯(2)(0.470g，1.72×10-3mol)溶解在乙醚中，置于氮气氛围中，并冷却到-23℃。随后添加苯基锂(1.8M，在二丁基醚中，0.955mL，1.72×10-3mol)。搅拌3h后，将反应混合物添加到具有碎冰的1M KH2PO4溶液中。水相用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(环己烷/乙酸乙酯8:2)纯化获得的油状物，得到酮(3)(0.253g，52％)。
将在无水THF中在氮气氛围下的酮(3)(0.365g，1.26×10-3mol)冷却到-78℃。随后添加L-Selectride(1M，在THF中，3.79mL，3.78×10-3mol)。在这个温度下搅拌5h后，向反应混合物中相继添加水和35％过氧化氢，随后搅拌2h。随后，将获得的溶液稀释在水和乙酸乙酯中，并用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相相继用水、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，随后过滤，最后蒸发。通过快速色谱(环己烷/乙酸乙酯8:2)纯化获得的油状物，得到醇(4)(0.277g，76％)。
将醇(4)(0.265g，0.91×10-3mol)、三乙胺(0.378mL，2.73×10-3mol)、4-DMAP(5.55mg，4.55×10-5mol)和乙酸酐(0.516mL，5.46×10-3mol)在室温下搅拌14h。随后，将溶液用10％K2CO3碱化并用乙醚萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，随后过滤并蒸发。通过快速色谱(环己烷/乙酸乙酯8:2)纯化获得的产物，得到乙酸酯(5)(0.291g，95％)。
将乙酸酯(5)(5.7mg，1.71×10-5mol)溶解在乙醚中，随后添加12N盐酸(0.02mL)。搅拌15分钟后，蒸发溶液并使用叶轮泵干燥，得到呈白色粉末形式的右法哌酯(4mg，87％)。
获得的产物具有以下特征：
1H NMR(300MHz,MeOD)，δ(ppm)：7.46(m,5H)、5.73(d,J＝9Hz,1H)、3.69(m,1H)、3.50(d,J＝12Hz,1H)、3.36(在氘化甲醇中的水)、3.11(t,J＝9Hz,1H)、2.18(s,3H)、1.52-1.97(m,6H)
13C NMR(75MHz,MeOD)，δ(ppm)：171.2、136.9、130.5、130.1(2C)、128.6(2C)、77.5、60.5、46.3、26.5、23.2、22.5、20.9。
IR(cm-1)：1741、1223、1023、769、703
旋光度：[α]589 D＝+40(c＝0.05MeOH)
对映异构体过量>90％
TLC：Rf＝0.43，用DCM/MeOH洗脱剂
质谱(ESI)：234([M+1]+
2.生物测试的实施例：经受作为ADHD模型的T形迷宫测试的大鼠的行为研究
2.1.模型：
T形迷宫行为测试可测量，当使幼龄动物(这里是大鼠)在快速立即的食物奖赏或大但推迟的奖赏之间作出选择时其所展示的等待能力。这个测试容许评价等待能力，即冲动水平。在年幼的威斯塔大鼠中，哌醋甲酯似乎增加选择大但推迟的奖赏的次数。用其它苯丙胺型兴奋药(苯丙胺)、“非兴奋药”去甲肾上腺素再吸收抑制剂(托莫西汀、马吲哚)以及刺激性药剂(eugregoric agent)(莫达非尼、拉弗米胺(lauflumide))也发现这样的结果。
由于这些药物减轻症状(例如ADHD的冲动)，因此幼龄动物的T形迷宫测试适合测试用于治疗ADHD的药物对冲动控制的改善。
2.2.目标：
显示以与哌醋甲酯等效的剂量腹膜内(IP)施用的法哌酯是否改善经受T形迷宫测试的年幼威斯塔大鼠的等待能力。这种化合物对等待能力的改善将表明这种化合物可以减轻冲动，因此可以用于治疗ADHD。在这个实验中，使用哌醋甲酯作为参考产品。
2.3.方案：
实验在室温(22±1.5℃)下在人工照明中在宁静的条件下进行8h到18h。
使用雄性AF威斯塔大鼠(Centre d'Elevage René Janvier，France)，在实验开始时，为22日龄，在施用分子时为30日龄到42日龄。
测试的分子为：
-哌醋甲酯(MPH)：3mg/kg，腹膜内(IP)施用
-法哌酯(呈外消旋形式的化合物，在这个测试中称为BLK-010)：1mg/kg，腹膜内(IP)施用
-安慰剂：1mg/kg，腹膜内(IP)施用
在两个相同的T形迷宫装置中进行实验，所述T形迷宫装置由不透明的灰色塑料管形材料(内径：7.5cm)制成并且由以下组成：开始区域(长30cm)、透明的塑料盒(宽10cm，深10cm，高10cm)和两个臂(长35cm)，各臂通向由黑色塑料制成的矩形盒(宽18cm，深30cm，高10cm)。参考图1。可以将可折卸的灰色塑料闸门插入位于开始区域的入口处和位于臂的各端处的垂直狭缝中。一个目标盒(取决于大鼠而在左侧或右侧)一直供应大的奖赏，而另一个目标盒一直供应小的奖赏。大的奖赏和小的奖赏分别由5个圆颗粒和1个圆颗粒(20mg，Technical & Scientific Equipment GmbH，Germany)组成。将圆颗粒在各次测试之前置于半透明的器皿中。
训练阶段
第1阶段-适应.首先使动物经受两期到六期为期5min的适应。将大鼠轻轻地置于开始区域中，随后用插入狭缝中的闸门将开始区域关闭。容许动物自由地探索装置和食用置于器皿中的奖赏。
第2阶段-训练前.在将门置于各目标盒附近的狭缝c2中之后，将大鼠置于开始区域中。当它进入两个臂中的一个臂时，将门插入位于它后面的在选择区域附近的狭缝c1中，并移除置于狭缝c2中的门。在动物进入目标盒后，把门放回狭缝c2中。在大鼠食用圆颗粒后，将其从目标盒取回。随后将动物放回其笼子中保持2min到3min。各大鼠每天经受一到三次，直到进行五个测试期。在多于80％的测试中，在4到12期中，大鼠选择能够获取大的奖赏的臂。随后开始训练。
第3阶段：训练.大鼠进行5次测试的每天1到4次的训练期，期间在获取大的奖赏之前引入推迟。在将门置于各目标盒附近的狭缝c2中之后，将大鼠置于开始区域中。当它进入两个臂中的一个臂时，将第二个门插入位于它后面的在选择区域附近的狭缝c1中，由此可以将选择通向大的奖赏的臂的大鼠在这个臂中阻留30s-等待延迟，随后可以使用强化。另外，如果动物选择通向小的奖赏的臂，则立即开放置于狭缝c2中的门，从而容许动物进入目标盒。当动物在两个连续期期间在5次测试(或更少)中的2次测试中并且在紧接下一期中在5次测试(或更少)中的1次测试中选择大而延迟30s的奖赏时，开始药物测试。12期不符合这个标准的动物从实验排除。
测试阶段如下进行：
两期“药物治疗前”对照(“对照-前”)，
两期“药物治疗”，
两期“药物治疗后”对照(“对照-后”)。
两期药物治疗前对照在同一天以2h到4h的间隔进行。药物治疗期1和2分别在药物治疗前对照期后进行一天和两天。两期药物治疗后对照在药物治疗期2后进行一天。在各药物治疗期之前，施用BLK-10、哌醋甲酯或安慰剂。
将动物随机分成3个组(n＝6只动物/组)，并总共接受两次腹膜内施用(一次在各药物治疗期之前)：
-哌醋甲酯(3mg/kg)组，在测试之前30min施用，
-BLK-010(1mg/kg)组，在测试之前30min施用
2.4结果
分析各动物的数据，并且计算选择“大但推迟的奖赏”的百分比。
结果在表1中给出。
表1
在测试之前施用用作参考产品的哌醋甲酯以及BLK-010。这两种分子相对于对照改善经受T形迷宫测试的年幼威斯塔大鼠的等待能力。
在经受T形迷宫测试的年幼威斯塔大鼠的等待能力方面，化合物BLK-010似乎比哌醋甲酯更加统计学显著地有效。
化合物BLK-010是唯一的显著改善幼龄大鼠在“治疗前”与“治疗后”之间的行为的分子，并且在经受T形迷宫测试的年幼威斯塔大鼠的等待能力方面，似乎比哌醋甲酯更加统计学显著地有效(p＝0.042)。
在所有用化合物BLK-010(法哌酯)(1mg/kg)治疗的动物(n＝6)中都观察到冲动改善。其显著优于用哌醋甲酯(3mg/kg)时观察到的改善(参考图2)。
法哌酯(1mg/kg)既不导致任何成瘾，甚至也不导致支出(在治疗之前和之后)。随着时间的过去(在不同测试期间)，它是稳健的，并且发现其始终比哌醋甲酯(3mg/kg)更有效。

Claims (10)

1.α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐和酯，其用于治疗注意力缺陷多动症(ADHD)。
2.根据权利要求1使用的苏式乙酸α-苯基(哌啶-2-基)甲基酯(法哌酯)或其药学上可接受的盐，其用于治疗ADHD。
3.根据权利要求2使用的苏式乙酸α-苯基(哌啶-2-基)甲基酯(法哌酯)或其药学上可接受的盐，其用于治疗ADHD，所述法哌酯呈其右旋形式。
4.根据权利要求2使用的苏式乙酸α-苯基(哌啶-2-基)甲基酯(法哌酯)或其药学上可接受的盐，其用于治疗ADHD，所述法哌酯呈其左旋形式。
5.根据权利要求1到4中任一项使用的α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐和酯、具体地是乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗成人ADHD。
6.根据权利要求1到5中任一项使用的α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐和酯、具体地是乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其呈适合经由经口途径施用的形式。
7.根据权利要求6使用的α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐和酯、具体地是乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其呈适合延长释放的形式。
8.根据权利要求6使用的α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐和酯、具体地是乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其呈适合立即释放的微颗粒与适合延长释放的微颗粒的组合或混合物的形式。
9.制备呈(S,S)对映异构体形式的式(VI)化合物的方法，
其中，R1表示氢或保护基团，
所述方法包括用三仲丁基硼氢化物的碱金属盐还原式(V)化合物
10.制备乙酸α-苯基(哌啶-2-基)甲基酯的(S,S)对映异构体(右法哌酯)或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
-根据权利要求9所述的方法制备所述呈(S,S)对映异构体形式的式(VI)化合物，和
-乙酰化所述式(VI)化合物，当R1是保护基团时，任选地随后进行哌啶基团的胺官能团的脱保护。
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